阿加曲班與低相對(duì)分子質(zhì)量肝素鈣分別聯(lián)合氯吡格雷治療急性腦梗死合并LEDVT患者的療效比較

彭 旭，張士杰，周軍利

(平輿縣人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科一病區(qū)，河南 駐馬店 463400)

急性腦梗死(ACI)屬于臨床常見(jiàn)疾病，其發(fā)病后長(zhǎng)期臥床、肢體制動(dòng)極易引發(fā)下肢深靜脈血栓(LEDVT)[1-2]。深靜脈血栓(DVT)多形成于下肢，是由于血液于深靜脈內(nèi)異常凝結(jié)所致的靜脈回流性障礙疾病[3-4]。相關(guān)文獻(xiàn)指出，在并發(fā)偏癱的ACI患者有50%發(fā)生LEDVT[5]。目前，治療基本方式為抗凝，常用藥物為低相對(duì)分子質(zhì)量肝素等，可起到一定治療效果，其在治療過(guò)程中依賴(lài)大劑量抗凝血酶，提高出血風(fēng)險(xiǎn)，且還可誘發(fā)血小板減少癥，在臨床使用中存在較大不足和局限性，故需尋找更為安全有效的抗凝藥物[6]。阿加曲班屬于直接凝血酶抑制劑，可對(duì)凝血酶直接滅活，無(wú)需經(jīng)抗凝血酶Ⅲ來(lái)發(fā)揮效果，但能否應(yīng)用至靜脈血栓類(lèi)疾病，達(dá)到更好的療效，有待進(jìn)一步臨床研究[7]。本研究選取本院ACI合并LEDVT患者83例，旨在對(duì)比阿加曲班與低分子量肝素鈣分別聯(lián)合氯吡格雷治療效果?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1一般資料 選取本院2018年5月至2019年11月ACI合并LEDVT患者83例作為研究對(duì)象，其中接受低相對(duì)分子質(zhì)量肝素鈣聯(lián)合氯吡格雷治療的40例患者作為A組，接受阿加曲班聯(lián)合氯吡格雷治療的43例患者作為B組。其中A組男18例，女22例；年齡51～79歲，平均(65.08±6.94)歲；LEDVT部位：股靜脈8例，腘靜脈10例，小腿肌間靜脈22例；B組男20例，女23例；年齡52～81歲，平均(66.53±7.22)歲；LEDVT部位：股靜脈10例，腘靜脈12例，小腿肌間靜脈21例。兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)、磁共振成像等檢查確診為ACI；(2)經(jīng)臨床表現(xiàn)、靜脈血流圖、多普勒超聲等檢查綜合診斷為L(zhǎng)EDVT；(3)家屬自愿參加本研究，并簽署知情同意書(shū)；(4)結(jié)合相關(guān)檢查診斷為重癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并血液疾病嚴(yán)重者；(2)合并消化道或者泌尿系統(tǒng)出血者；(3)合并腎肝功能?chē)?yán)重不全者；(4)對(duì)本研究藥物成分過(guò)敏者。

1.2方法 兩組均予以基礎(chǔ)治療，即控制血壓、調(diào)節(jié)血脂、穩(wěn)定血糖、改善腦代謝等。

1.2.1治療方法

1.2.1.1A組 接受低相對(duì)分子質(zhì)量肝素鈣(天津紅日藥業(yè)股份有限公司)聯(lián)合氯吡格雷(常州制藥廠有限公司)治療。口服氯吡格雷，每次75 mg，每天1次；于腹壁皮下將低相對(duì)分子質(zhì)量肝素鈣注入，每次4 000 U，每天2次。

1.1.1.2B組 接受阿加曲班(天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司)聯(lián)合氯吡格雷治療。氯吡格雷用法同A組。于治療前2 d靜脈滴注60 mg(適量稀釋)阿加曲班，后10 d靜脈滴注 20 mg(適量稀釋)阿加曲班，每天2次，每次3 h。兩組持續(xù)治療12 d，對(duì)療效進(jìn)行觀察、統(tǒng)計(jì)。

1.2.2療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) (1)LEDVT療效標(biāo)準(zhǔn)[8]：臨床癥狀消失，且積分下降至0分為臨床治愈；臨床癥狀顯著改善，且積分下降2個(gè)等級(jí)為顯效；臨床癥狀有所緩解，積分下降1個(gè)等級(jí)為有效；臨床癥狀未改善或者加重，且積分未減少或者有所升高?？傆行蕿榕R床治愈率、顯效率和有效率的總和。(2)ACI療效標(biāo)準(zhǔn)：參照美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)估，具體標(biāo)準(zhǔn)如下：NIHSS評(píng)分比治療前下降>90%～100%為基本治愈；NIHSS評(píng)分比治療前下降>45%～90%為顯效；NIHSS評(píng)分比治療前下降18%～45%為有效；與上述標(biāo)準(zhǔn)不符記為無(wú)效?？傆行?(基本治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.2.3觀察指標(biāo) (1)對(duì)比兩組LEDVT、 ACI療效及治療前后凝血功能變化[D-二聚體(D-D)、纖維蛋白原(FIB)水平]。取晨起空腹5 mL靜脈血，經(jīng)全自動(dòng)凝血分析儀對(duì)D-D、FIB水平進(jìn)行檢測(cè)。(2)比較治療前后兩組生活質(zhì)量，利用腦卒中影響量表(SIS)予以評(píng)估，其分為8個(gè)維度，即移動(dòng)能力、力氣、記憶與思維、手功能、情緒、交流、參與及日常生活活動(dòng)(ADL)/工具性日常生活互動(dòng)(IADL)等，總分為0～100分，分值越高，則生活質(zhì)量越高。(3)采用NIHSS評(píng)估兩組治療前后神經(jīng)缺損狀況，其包括11個(gè)條目，即意識(shí)、面癱、凝視、共濟(jì)運(yùn)動(dòng)、運(yùn)動(dòng)狀況、語(yǔ)言表達(dá)能力、感覺(jué)、構(gòu)音障礙、視野、遠(yuǎn)端肢體功能及忽視癥等，總分值為0～42分，其中小于或等于1分為接近正常或者正常，2～<5分為輕度神經(jīng)缺損，5～<16分為中度神經(jīng)缺損，16～<20分為中重度神經(jīng)缺損，≥20分為重度神經(jīng)缺損。

2 結(jié) 果

2.1兩組 LEDVT療效 比較 B組LEDVT總有效率為93.02%，大于A組的72.50%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組LEDVT療效比較[n(%)]

2.2ACI療效 B組ACI總有效率為90.70%，A組為85.00%，組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 對(duì)比兩組ACI療效[n(%)]

2.3兩組治療前后NIHSS評(píng)分比較 兩組治療前、治療后NIHSS評(píng)分相比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但治療后兩組NIHSS評(píng)分低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后NIHSS評(píng)分比較分)

2.4兩組治療前后凝血功能比較 治療前、治療后兩組D-D、FIB比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組D-D、FIB均小于治療前，且B組低于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

2.5兩組治療前后SIS評(píng)分比較 治療前兩組SIS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組SIS評(píng)分高于治療前，B組高于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表4 兩組治療前后凝血功能比較

表5 兩組治療前后SIS評(píng)分比較分)

3 討 論

ACI占全部腦梗死的80%，是因腦部血液供應(yīng)產(chǎn)生異常，導(dǎo)致缺血氧引發(fā)局限性腦組織缺血性壞死或者腦軟化神經(jīng)綜合征，其治療關(guān)鍵在于盡快疏通阻塞血管及挽救缺血半暗帶[9]。目前，被公認(rèn)治療最為有效的治療方式為靜脈溶栓，但其臨床治療中由于受時(shí)間窗限制，致使多數(shù)患者無(wú)法接受有效、及時(shí)的治療，導(dǎo)致預(yù)后效果欠佳，進(jìn)而對(duì)患者日常生活產(chǎn)生不良影響。此外，抗血小板聚集及抗凝治療和腦保護(hù)治療屬于臨床常用治療方式，其中抗血小板聚集藥物包括阿司匹林、氯吡格雷等，而阿司匹林是臨床既往標(biāo)準(zhǔn)用藥，但相關(guān)研究結(jié)果顯示，其受藥物耐受等多種因素影響，臨床治療效果無(wú)法達(dá)到理想效果，所以需尋找安全、有效、不受時(shí)間窗限制的治療方案，以提高臨床治療效果。本研究中對(duì)比2種治療方案結(jié)果顯示，B組ACI總有效率為90.70%，與A組(85.00%)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且兩組治療前、治療后NIHSS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但治療后兩組NIHSS評(píng)分低于治療前，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說(shuō)明阿加曲班與低相對(duì)分子質(zhì)量肝素鈣對(duì)于腦神經(jīng)具有明顯改善作用，但二者間無(wú)顯著差異，分析其原因可能與樣本量較少及均有抗血小板藥物輔助治療有關(guān)。

LEDVT屬于ACI常見(jiàn)并發(fā)癥，其形成高危因素為血流瘀滯和血液呈高凝狀態(tài)，由于靜脈血的流速較慢，加之ACI后的肢體制動(dòng)，致使凝血酶、其他凝血因子異常聚集，LEDVT發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)提高。本研究中，對(duì)阿加曲班及低相對(duì)分子質(zhì)量肝素鈣治療LEDVT的效果進(jìn)行對(duì)比結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)，B組LEDVT總有效率為93.02%，大于A組的72.50%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說(shuō)明與低相對(duì)分子質(zhì)量肝素鈣聯(lián)合氯吡格雷對(duì)比，阿加曲班聯(lián)合氯吡格雷對(duì)于LEDVT治療效果更為確切，其主要與藥物作用機(jī)制有關(guān)。氯吡格雷屬于抗血小板聚集類(lèi)藥物，可選擇性對(duì)腺苷二磷酸(ADP)和血小板受體結(jié)合產(chǎn)生抑制效果，并對(duì)ADP所介導(dǎo)的糖蛋白復(fù)合物活化產(chǎn)生抑制效果，從而起到抗血小板聚集作用，緩解血液高凝狀態(tài)，減少血栓形成[10]。低相對(duì)分子質(zhì)量肝素鈣屬于抗凝血酶肝素類(lèi)藥物，對(duì)血小板聚集產(chǎn)生抑制效果，改善血液高凝狀態(tài)，但易引發(fā)血小板減少癥，進(jìn)而增加出血風(fēng)險(xiǎn)[11]。阿加曲班屬于新型的凝血酶抑制劑，可逆性和凝血酶的活性位點(diǎn)相結(jié)合，且對(duì)于抗凝血酶無(wú)依賴(lài)性，直接和凝血酶結(jié)合，進(jìn)而滅活其活性，進(jìn)而降解FIB，減少D-D水平，從而達(dá)到改善血栓癥狀，提高治療效果的目的。且其抗凝作用在靜脈滴注后即可起效，半衰期相對(duì)較短，約39～51 min左右，不受性別、年齡及腎功能影響。在停止用藥后，可迅速停止抗凝效果，減少顱內(nèi)出血等相關(guān)出血性經(jīng)并發(fā)癥發(fā)生率，安全性相對(duì)較高，此外，因阿加曲班的相對(duì)分子質(zhì)量相對(duì)較小，極易進(jìn)至血栓內(nèi)部，進(jìn)而直接滅活已和纖維蛋白結(jié)合凝血酶，對(duì)于陳舊性血栓具有治療效果[12-13]。阿加曲班具備良好劑量耐屬性，于相當(dāng)寬劑量范圍或者抗栓濃度范圍內(nèi)均無(wú)出血等相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生，且無(wú)顯著輔助作用，其通過(guò)肝臟代謝，經(jīng)膽汁糞便排出，當(dāng)腎功能不全時(shí)，無(wú)需縮減用藥量，但肝功能異常是需加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，并予以適當(dāng)縮減用藥量[14]。阿加曲班與氯吡格雷經(jīng)不同途徑，協(xié)同配合，提高抗血栓效果。此外，F(xiàn)IB通過(guò)FIB受體和鄰近血小板相結(jié)合，進(jìn)而促使血液黏度提高及加快血小板聚集，促進(jìn)血栓形成，血栓形成后激活纖溶系統(tǒng)，繼而促進(jìn)交聯(lián)纖維蛋白的形成，而D-D屬于交聯(lián)纖維蛋白降解物，其水平的高低反映血液黏度狀況，從側(cè)面反映出血栓嚴(yán)重程度[15]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組D-D、FIB均小于治療前，且B組低于A組(P<0.05)，再次證實(shí)阿加曲班聯(lián)合氯吡格雷治療LEDVT的效果更為顯著。此外，本研究針對(duì)入院患者的生活質(zhì)量予以評(píng)估，結(jié)果顯示，治療后兩組SIS評(píng)分高于治療前，B組高于A組(P<0.05)，說(shuō)明低相對(duì)分子質(zhì)量肝素與氯吡格雷聯(lián)合治療方案、阿加曲班與氯吡格雷聯(lián)合治療方案均可改善患者的生活質(zhì)量，但阿加曲班與氯吡格雷聯(lián)合治療方案改善程度更為顯著，患者更易接受和推廣。

綜上所述，與低相對(duì)分子質(zhì)量肝素鈣聯(lián)合氯吡格雷對(duì)比，阿加曲班聯(lián)合氯吡格雷對(duì)于ACI治療效果更佳，可改善凝血功能，提高患者的生活質(zhì)量，且對(duì)于LEDVT治療效果更為確切，具有較高臨床應(yīng)用價(jià)值，值得推廣應(yīng)用。本研究不足之處在于選例相對(duì)較少，且研究時(shí)間較短，對(duì)于本研究中結(jié)果仍需予以進(jìn)一步研究。