心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)在心力衰竭患者中的應(yīng)用及進(jìn)展

羅新林，徐 驗(yàn)

（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院深圳醫(yī)院心內(nèi)科，廣東深圳 518000）

提要：心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)是目前廣泛應(yīng)用的一種無創(chuàng)檢查方法，可通過對(duì)運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下外呼吸與內(nèi)呼吸的異常，來評(píng)估肺、心血管、骨骼肌的一種無創(chuàng)方法，是目前評(píng)估運(yùn)動(dòng)耐量的“金標(biāo)準(zhǔn)”，在心力衰竭領(lǐng)域得到了可靠的科學(xué)證據(jù)支持，現(xiàn)綜述心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)在心力衰竭患者中的應(yīng)用及進(jìn)展。

心力衰竭（心衰）是各種心臟疾病的終末期階段，患病率和病死率均高。心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)（cardiopulmonary exer?cise testing，CPET）是指通過對(duì)運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下外呼吸（肺與血液氧氣、二氧化碳交換）與內(nèi)呼吸（毛細(xì)血管與周圍肌肉組織進(jìn)行氧氣與二氧化碳交換）的異常，來評(píng)估肺、心血管、骨骼肌的一種無創(chuàng)方法，從而量化心肺儲(chǔ)備功能和運(yùn)動(dòng)耐量，是目前評(píng)估運(yùn)動(dòng)耐量的“金標(biāo)準(zhǔn)”。心衰患者存在運(yùn)動(dòng)能力下降和通氣受損，隨著對(duì)CPET 的認(rèn)知和實(shí)踐的逐漸深入，目前CPET 在心衰的診斷及鑒別診斷、危險(xiǎn)分層、治療效果及預(yù)后并指導(dǎo)優(yōu)化治療方案以及心衰相關(guān)研究領(lǐng)域中的價(jià)值越來越大，本文就CPET 在心衰的應(yīng)用及研究進(jìn)展做一綜述。

1 心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)應(yīng)用于心力衰竭的發(fā)展史

在20世紀(jì)70 年代，CPET開始用于評(píng)估慢性心衰患者［1］；80 年代初，Weber 等［2］提出在慢性心衰患者中使用峰值攝氧量（Peak VO2）進(jìn)行危險(xiǎn)分層；1991 年Mancini 等［3］指出在晚期心衰患者應(yīng)用峰值攝氧量可將1 年心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)分層。在2000 年前CPET 應(yīng)用于心衰患者中僅關(guān)注單一參數(shù)，但近20 年隨著CPET 衍生變量在病理生理學(xué)、臨床預(yù)后的進(jìn)展，目前其與運(yùn)動(dòng)有創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)和負(fù)荷超聲心動(dòng)圖相結(jié)合，促進(jìn)精準(zhǔn)治療。

2 心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)對(duì)心力衰竭嚴(yán)重程度及預(yù)后的評(píng)估

通過CPET 的氣體交換分析，可獲得對(duì)參與運(yùn)動(dòng)的各個(gè)器官的異常生理反應(yīng)，使臨床醫(yī)生能夠仔細(xì)鑒別呼吸困難和疲勞的原因，確定治療的目標(biāo)［4-5］。CPET 提供了3 個(gè)呼吸氣體交換指標(biāo)：攝氧量（VO2）、二氧化碳排出量（VCO2）和通氣量（VE）。峰值攝氧量降低和CPET 其他的主要變量包括氧脈搏（VO2/HR）降低、無氧閾（anaerobic threshold，AT）降低和二氧化碳通氣當(dāng)量（ventilatory equiva?lent for CO2，VE/VCO2）斜率升高、運(yùn)動(dòng)振蕩通氣（exercise oscillatory ventilation，EOV）等是射血分?jǐn)?shù)降低心衰（HFrEF）患者發(fā)生不良事件的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子，結(jié)合運(yùn)動(dòng)時(shí)的血流動(dòng)力學(xué)和心電圖數(shù)據(jù)，以及運(yùn)動(dòng)后心率恢復(fù)和運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)終止的主觀原因，可為心衰患者提供預(yù)后判斷，以及需要晚期心衰治療（如左心室輔助裝置或心衰移植等）的有力預(yù)測(cè)因子。其中射血分?jǐn)?shù)降低心衰患者的CPET 數(shù)據(jù)判讀意義等同于射血分?jǐn)?shù)保留心衰（HFpEF）患者。

2.1 攝氧量

2.1.1 峰值攝氧量 CPET 受試者在測(cè)量期間竭盡全力，循環(huán)和呼吸系統(tǒng)發(fā)揮最大作用時(shí)所能攝取的氧量即峰值攝氧量，峰值攝氧量=最大心率×最大每搏輸出量×外周組織攝氧量，是反映心肺運(yùn)動(dòng)功能最客觀的指標(biāo)。Weber 等使用峰值攝氧量對(duì)射血分?jǐn)?shù)降低心衰患者進(jìn)行里程碑式的心功能分級(jí)（見表1）。Weber 心功能由A 級(jí)到D 級(jí)，無心臟移植和左心室輔助裝置植入的3 年生存率分別為97%、93%、83%和64%［6］。Mancini 等［7］指出慢性心衰患者中1年生存率：峰值攝氧量＜10 mL·kg-1min-1僅30%；峰值攝氧量＜14 mL·kg-1min-1為47%，顯著低于心臟移植后的70%；而峰值攝氧量＞14 mL·kg-1min-1可高達(dá)94%，提示這組患者可以安全地推遲心臟移植。因此，2016 年國際心肺移植協(xié)會(huì)指南中，峰值攝氧量成為心臟移植患者唯一量化的標(biāo)準(zhǔn)［8］。hf-ACTION 研究提示峰值攝氧量、預(yù)測(cè)峰值攝氧量百分比和運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間對(duì)于射血分?jǐn)?shù)降低心衰患者病死率的預(yù)測(cè)能力最強(qiáng)［9］。值得注意的是，當(dāng)?shù)头逯禂z氧量（≤10 mL·kg-1min-1）時(shí)，只有達(dá)到峰值呼吸交換率（RER）≥1.15 的慢性心衰患者才有真正不良后果［10］。峰值攝氧量也是射血分?jǐn)?shù)保留心衰患者病死率的重要預(yù)測(cè)因素［11-12］。

峰值攝氧量還受其他非心臟因素的影響，常見有：（1）超重或肥胖，峰值攝氧量＜19 mL·kg-1min-1在預(yù)測(cè)肥胖［體質(zhì)量指數(shù)（BMI）＞30 kg/m2］射血分?jǐn)?shù)降低心衰患者的無移植存活率優(yōu)于峰值攝氧量＜14 mL·kg-1min-1［13］。但肥胖悖論只在晚期收縮期心衰患者中觀察到［14］；（2）性別，男性的血紅蛋白濃度更高，肌肉質(zhì)量和每搏排血量更大，因此男性的峰值攝氧量比同齡女性高10%到20%［15］；（3）β受體阻斷藥，β受體阻斷藥可提高心衰患者峰值攝氧量，對(duì)耐受β受體阻斷藥治療的射血分?jǐn)?shù)降低心衰患者，指南推薦使用較低的峰值攝氧量（＜12 mL·kg-1min-1）來指導(dǎo)是否需要心臟移植［16］；（4）年齡，隨著年齡的增加，最大心率、每搏排血量、骨骼肌血流量和骨骼肌攝氧能力降低，峰值攝氧量在30歲后平均每10年下降10%。峰值攝氧量的降低和VE/VCO2斜率的增加均與年齡有關(guān)［17］。

表1 慢性心衰患者心功能Weber 分級(jí)（mL·kg-1min-1）

2.1.2 無氧閾 AT 又稱為通氣閾值，定義為在運(yùn)動(dòng)過程中可獲得的不會(huì)發(fā)生乳酸酸中毒即人體還未發(fā)生無氧代謝的最高攝氧量。AT 值越高，有氧工作能力越強(qiáng)。AT 通常是間接從攝氧量、二氧化碳排出量和通氣量數(shù)據(jù)中獲得，也可以直接測(cè)量血乳酸濃度得出。在健康受試者中，VT 通常出現(xiàn)在峰值攝氧量的40%到60%之間，可在慢性心衰患者次極量運(yùn)動(dòng)時(shí)提供有價(jià)值的信息（見表1）。

2.2 二氧化碳通氣當(dāng)量

VE/VCO2是心衰患者不良事件的有力預(yù)測(cè)因子［18］。VE/VCO2=863/（［1-VD/VT］×PaCO2）［19］，其中VD 為生理死腔，VT 為潮氣量，PaCO2為動(dòng)脈二氧化碳分壓。肺水腫時(shí)通氣增加導(dǎo)致動(dòng)脈二氧化碳分壓降低，而右心功能不全引起肺低灌注導(dǎo)致通氣與血流失調(diào)加重、死腔升高，導(dǎo)致VE/VCO2斜率升高。VE/VCO2斜率可識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)心衰患者（見表2）。在射血分?jǐn)?shù)保留心衰患者中，VD/VT 升高是導(dǎo)致VE/VCO2斜率升高的主要原因［20］，VE/VCO2斜率能夠預(yù)測(cè)射血分?jǐn)?shù)保留心衰患者預(yù)后［21］。VE/VCO2斜率預(yù)測(cè)值的百分比增強(qiáng)了VE/VCO2對(duì)嚴(yán)重心衰患者的預(yù)測(cè)能力，可以提高對(duì)高危心衰患者的識(shí)別能力［22］。

表2 VE/VCO2斜率分級(jí)

2.3 運(yùn)動(dòng)振蕩通氣

運(yùn)動(dòng)中呼吸呈緩慢、顯著、一致（而非隨機(jī)）的周期性波動(dòng)，當(dāng)超過60%的運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間，且與休息時(shí)的通氣值相比變化大于15%，稱為EOV。EOV 反映了通氣不穩(wěn)定，與循環(huán)延遲、外周化學(xué)感受器敏感性增強(qiáng)、肺淤血等有關(guān)。動(dòng)脈二氧化碳分壓和動(dòng)脈氧氣分壓的周期性變化是EOV 的標(biāo)志，還可見于氧脈搏、攝氧量、二氧化碳排出量、VE/VCO2斜率、呼吸交換率等變量。EOV 是心衰的嚴(yán)重程度和不良預(yù)后的標(biāo)志［23-24］，而EOV 的周長與患者心臟儲(chǔ)備相關(guān)［25］。

2.4 攝氧效率斜率

攝氧效率斜率（oxygenuptake efficiency slope，OUES）即整個(gè)遞增負(fù)荷運(yùn)動(dòng)期間攝氧量和通氣量之間的對(duì)數(shù)擬合曲線，其縱坐標(biāo)是攝氧量，橫坐標(biāo)是lg VE，是一種評(píng)價(jià)心肺功能儲(chǔ)備功能的指標(biāo)［26］。OUES 是CPET 次極量參數(shù)，具有高重復(fù)性和顯著性預(yù)后，OUES 值越高，心肺功能越好，是心衰生存率的預(yù)測(cè)指標(biāo)。有研究顯示OUES 可評(píng)估不能進(jìn)行最大運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)的終末期心衰患者的預(yù)后［27］。OUES 是區(qū)分慢性阻塞性肺疾?。–OPD）和射血分?jǐn)?shù)降低心衰的最強(qiáng)變量［28］。

3 心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)聯(lián)合其他檢查

侵入性CPET 和CPET 成像的引入擴(kuò)展了病理生理學(xué)和臨床信息，提供了全身和肺血流動(dòng)力學(xué)的新見解，以及心臟、瓣膜形態(tài)和功能數(shù)據(jù)的直接知識(shí)。

3.1 侵入性心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)（iCPET）

CPET 結(jié)合使用橈動(dòng)脈和肺動(dòng)脈導(dǎo)管的血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)，能夠更好地描述運(yùn)動(dòng)受限的血流動(dòng)力學(xué)原因，自20 世紀(jì)80 年代初在實(shí)驗(yàn)室開始使用。由于心排血量和外周氧彌散功能受損是心臟異常功能反映的主要決定因素，測(cè)量運(yùn)動(dòng)時(shí)的肺血流動(dòng)力學(xué)，尤其是肺動(dòng)脈壓（PAP）和肺動(dòng)脈楔壓（PAWP），相較于靜息時(shí)具有更多的預(yù)后價(jià)值［29］，可獨(dú)立預(yù)測(cè)射血分?jǐn)?shù)保留心衰［30］和射血分?jǐn)?shù)降低心衰［31］的預(yù)后。在射血分?jǐn)?shù)降低心衰患者中，峰值每搏做功指數(shù)（平均動(dòng)脈壓與每搏做功量的乘積）是1 年生存率的最有力預(yù)測(cè)因子［32］。

3.2 心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)成像

除了侵入性CPET，CPET 還可以與無創(chuàng)心臟成像相結(jié)合，測(cè)量心腔容積和幾何形狀、瓣膜狀態(tài)以及收縮和舒張功能，包括左心房功能的評(píng)估，將運(yùn)動(dòng)生理學(xué)與非侵入性心功能記錄相結(jié)合［33］。在晚期射血分?jǐn)?shù)降低心衰中，可通過CPET 成像評(píng)估運(yùn)動(dòng)誘發(fā)右心室收縮儲(chǔ)備［34］。CPET成像在射血分?jǐn)?shù)降低心衰、射血分?jǐn)?shù)保留心衰、二尖瓣關(guān)閉不全、肥厚型心肌病等心臟疾病中得到應(yīng)用。

3.3 其 他

CPET 與受運(yùn)動(dòng)快速調(diào)節(jié)的循環(huán)代謝物和microRNA的評(píng)估結(jié)合，可能提供對(duì)運(yùn)動(dòng)時(shí)急性應(yīng)激的分子特征，補(bǔ)充CPET 并提供對(duì)心衰和其他心血管疾病早期形式的見解［35-36］。

4 心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)對(duì)心力衰竭治療的評(píng)估

目前CPET 可用于評(píng)估各種藥物干預(yù)對(duì)心衰心肺功能的改善［37］。改善心衰的藥物中，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗可顯著改善峰值攝氧量［38］。近期上市的心衰藥物沙庫巴曲纈沙坦能有效降低心血管病死率和心衰住院率，有研究顯示其能顯著降低心衰患者癥狀，但對(duì)1 年后峰值攝氧量無明顯影響［39］，還有新近個(gè)案報(bào)道顯示其升高峰值攝氧量、降低VE/VCO2斜率，從而改善慢性心衰患者的運(yùn)動(dòng)耐力［40］。亦有報(bào)道伊伐布雷定可改善峰值攝氧量［41］。β受體阻斷藥顯著提高心衰的生存率，有研究顯示，選擇性β1 受體拮抗劑奈必洛爾對(duì)峰值攝氧量沒有顯示出積極的影響［42］。

CPET 可很好地預(yù)測(cè)心臟移植患者的預(yù)后。有關(guān)左心室輔助裝置的研究顯示其可以改善心衰患者的心排血量和血流動(dòng)力學(xué)。使用CPET 評(píng)估運(yùn)動(dòng)能力，顯示左心室輔助裝置植入后VE/VCO2斜率和峰值攝氧量明顯改善［43］。

CPET 是目前廣泛應(yīng)用的一種方法學(xué)，在心衰領(lǐng)域得到了可靠的科學(xué)證據(jù)支持，然而在臨床和研究領(lǐng)域的全部潛力仍然沒有得到充分利用。目前使用CPET 變量來指導(dǎo)心衰繼發(fā)性病理生理結(jié)果的診斷，以及預(yù)測(cè)未來心衰發(fā)生的可能，甚至可以擴(kuò)展用于評(píng)估心衰風(fēng)險(xiǎn)的醫(yī)療設(shè)備。因此，為了進(jìn)一步促進(jìn)CPET 在臨床和研究中的應(yīng)用，我們需要做出更大的努力。