刺激性甲狀腺球蛋白預(yù)測(cè)分化型甲狀腺癌術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的臨床價(jià)值

王全良，趙北永

1項(xiàng)城市第二人民醫(yī)院普外科，河南 項(xiàng)城 466232 2周口市中心醫(yī)院甲乳外科，河南 周口 466000

分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）屬惡性內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤，隨著醫(yī)學(xué)診療技術(shù)發(fā)展，其綜合治療預(yù)后較好，10年生存率可超過(guò)90%，但仍有約10%的患者發(fā)生轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，10年生存率不到20%。臨床上DTC術(shù)后常使用I內(nèi)照射清除術(shù)后殘余甲狀腺組織，預(yù)防潛在病灶轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，故理想狀態(tài)下DTC患者綜合治療后體內(nèi)甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）將失去唯一來(lái)源，無(wú)法被檢測(cè)。反之，可通過(guò)檢測(cè)術(shù)后血清Tg水平判斷是否存在殘余甲狀腺組織或出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶，對(duì)DTC術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)情況進(jìn)行監(jiān)測(cè)。預(yù)防大于治療，通過(guò)預(yù)測(cè)術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)情況來(lái)選擇更好的治療方案，對(duì)提高患者生存率意義重大。刺激性甲狀腺球蛋白（stimulating thyroglobulin，ps-Tg）是術(shù)后無(wú)甲狀腺激素治療狀態(tài)下促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）≥30 mU/L時(shí)檢測(cè)的Tg水平。近年研究發(fā)現(xiàn)，ps-Tg升高與DTC轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)密切相關(guān)，但其預(yù)測(cè)術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的臨床價(jià)值尚無(wú)定論?；诖?，本研究旨在分析I治療前ps-Tg水平與DTC術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的關(guān)系，并探究其預(yù)測(cè)價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2015年1月至2019年12月項(xiàng)城市第二人民醫(yī)院收治的DTC患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)后經(jīng)病理學(xué)檢查或組織學(xué)檢查證實(shí)為DTC；②接受甲狀腺全切術(shù)或近全切術(shù)、淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后行I治療；③年齡18～65歲；④隨訪時(shí)間≥6個(gè)月；⑤臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴其他部位腫瘤；②有放化療、手術(shù)、免疫抑制劑、中藥等治療史。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入80例DTC患者，按術(shù)后6個(gè)月內(nèi)是否發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移將患者分為有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組48例和無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組32例。

1.2 資料收集

①臨床資料：收集兩組患者性別、年齡、腫瘤直徑、TNM分期、病理類型、術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、病灶數(shù)量等臨床資料。②血清ps-Tg水平檢測(cè)：術(shù)后首次I治療前檢測(cè)兩組患者血清ps-Tg水平，采用電化學(xué)發(fā)光免疫法檢測(cè)，空腹12 h后于次日晨間采集外周靜脈血3 ml，離心分離出血清待測(cè)，ps-Tg檢測(cè)范圍為0～462.00 ng/ml，當(dāng)ps-Tg＞462.00 ng/ml時(shí)以462.00 ng/ml表示。

1.3 DTC轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)判斷標(biāo)準(zhǔn)

于I治療第7天及第6個(gè)月復(fù)診時(shí)行進(jìn)行單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描術(shù)（single-photon emission computed tomography，SPECT）或碘全身掃描（I-whole body scan，I-WBS）檢查均未發(fā)現(xiàn)甲狀腺內(nèi)或外異常放射性濃聚者，判定為無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，否則判定為有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床特征的比較

80例患者在隨訪6個(gè)月內(nèi)，共48例（60.00%）出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，其中復(fù)發(fā)15例（18.75%）、轉(zhuǎn)移30例（37.50%）、復(fù)發(fā)+轉(zhuǎn)移3例（3.75%）。有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組與無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組患者TNM分期、病灶數(shù)量及ps-Tg水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.01）；有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組與無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組患者性別、年齡、腫瘤直徑、病理類型及術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）。（表1）

表1 有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組與無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組患者臨床特征的比較

2.2 DTC患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移影響因素的Logistic回歸分析

以DTC患者術(shù)后6個(gè)月是否出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移為因變量，以單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素為自變量行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，TNM分期（OR=1.165）、病灶數(shù)量（OR=1.458）、ps-Tg（OR=1.868）均為DTC患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立影響因素（

P

＜0.05）。（表2）

表2 DTC患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移影響因素的Logistic回歸分析

2.3 ps-Tg預(yù)測(cè)DTC患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的ROC曲線分析

ROC曲線分析顯示，ps-Tg預(yù)測(cè)DTC患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的ROC曲線的曲線下面積為0.913，95%CI：0.829～0.965，標(biāo)準(zhǔn)誤為 0.031，約登指數(shù)最大為0.781，最佳截?cái)嘀禐?48.31 ng/ml，對(duì)應(yīng)的靈敏度為81.25%，特異度為96.87%。（圖1）

圖1 ps-Tg預(yù)測(cè)DTC患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的ROC曲線

3 討論

甲狀腺癌近20年發(fā)病率增長(zhǎng)速度為實(shí)體惡性腫瘤之首，其中DTC較未分化癌更為常見，且預(yù)后較好，其腫瘤細(xì)胞依賴TSH生長(zhǎng)，一定程度上保留了碘攝取、Tg分泌功能，因此甲狀腺全切除術(shù)后，患者機(jī)體Tg缺少來(lái)源，殘余Tg在6～8周后逐漸清除，含量趨于穩(wěn)定，故Tg水平可作為DTC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的指標(biāo)。DTC術(shù)后需清除甲狀腺，因殘余甲狀腺組織仍可攝取I，故臨床常采用I進(jìn)行內(nèi)照射清除，但根據(jù)患者低、中、高危病情不同，劑量在 1.1～7.4 GBq（30～200 mCi）內(nèi)選擇差異較大，而劑量選擇又影響患者預(yù)后。Tg受TSH調(diào)節(jié)，因此TSH刺激下Tg較抑制狀態(tài)下靈敏度更高，檢測(cè)ps-Tg對(duì)病情診斷、預(yù)測(cè)預(yù)后更具準(zhǔn)確性。因此，在I治療前檢測(cè)ps-Tg預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)對(duì)I劑量選擇和改善預(yù)后具有臨床意義。

Tg僅由甲狀腺濾泡上皮合成分泌，為特異性蛋白，在甲狀腺全切術(shù)及頸淋巴結(jié)清掃術(shù)后，理想狀態(tài)下體內(nèi)應(yīng)無(wú)Tg來(lái)源，但I(xiàn)清除甲狀腺治療前ps-Tg水平易受殘余甲狀腺、轉(zhuǎn)移灶等影響，其對(duì)DTC轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)價(jià)值尚存在爭(zhēng)議。本研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤分期較高、多病灶、高ps-Tg水平會(huì)提高轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，且多因素Logistic回歸分析顯示，TNM分期、病灶數(shù)量、ps-Tg均為DTC患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立影響因素，與Joseph等和Zhao等研究結(jié)果具一致性，故ps-Tg可作為DTC患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)因子。

本研究顯示，ps-Tg與DTC轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)密切相關(guān)。Prabhu等發(fā)現(xiàn)，當(dāng)ps-Tg＜1 ng/ml時(shí)無(wú)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)ps-Tg＞5 ng/ml時(shí)則有26%患者出現(xiàn)頸外轉(zhuǎn)移。國(guó)內(nèi)學(xué)者陳鵬等和李田軍等對(duì)ps-Tg預(yù)測(cè)DTC轉(zhuǎn)移的截?cái)嘀挡罹噍^大，分別為40.60 ng/ml和52.75 ng/ml，其差異可能與納入對(duì)象不同有關(guān)。丁獻(xiàn)敏等研究顯示，ps-Tg對(duì)DTC轉(zhuǎn)移部位也具預(yù)測(cè)價(jià)值，不同轉(zhuǎn)移部位的最佳截?cái)嘀挡煌?，骨轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的最佳截?cái)嘀捣謩e為197.65 ng/ml、23.21 ng/ml、10.96 ng/ml。本研究發(fā)現(xiàn)，ps-Tg預(yù)測(cè)DTC患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移ROC曲線的曲線下面積為0.913，最佳截?cái)嘀禐?48.31 ng/ml，對(duì)應(yīng)的靈敏度為81.25%，特異度為96.87%。表明ps-Tg對(duì)DTC患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有重要預(yù)測(cè)價(jià)值，若患者I初次治療前ps-Tg水平超過(guò)148.31 ng/ml，患者清除甲狀腺后出現(xiàn)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)很大，行I治療時(shí)可適當(dāng)增加劑量。但本研究最佳截?cái)嘀蹬c其他研究差異較大，可能與研究對(duì)象選擇有關(guān)。陳鵬等和李田軍等的研究對(duì)象選擇甲狀腺全切術(shù)或近全切術(shù)并行頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)患者，且排除甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TgAb）陽(yáng)性患者，納入對(duì)象甲狀腺組織殘余較少，且避免TgAb對(duì)檢測(cè)結(jié)果的干擾，截?cái)嘀递^低，而本研究納入對(duì)象條件較廣，患者甲狀腺組織可能殘余較多，且未排除TgAb因素，故截?cái)嘀递^二者高，而臨床中，即使是頗具經(jīng)驗(yàn)的外科醫(yī)師行DTC全切術(shù)也可能會(huì)殘留少量甲狀腺組織，無(wú)法達(dá)到理想全切狀態(tài)，故納入對(duì)象條件適當(dāng)放寬，可為后續(xù)診斷和研究提供更多參考，具臨床價(jià)值。

綜上所述，ps-Tg是DTC患者術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，以148.31 ng/ml作為界值對(duì)DTC患者術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)具預(yù)測(cè)價(jià)值。本研究存在不足，首先屬于單中心回顧性研究，僅檢測(cè)了患者I初次治療前ps-Tg水平，未進(jìn)行動(dòng)態(tài)變化的監(jiān)測(cè)；其次，未能明確DTC患者ps-Tg水平變化的具體機(jī)制，仍有待深入研究；再次，樣本量較小，所得研究仍需大規(guī)模多中心研究加以驗(yàn)證。