替莫唑胺化療聯(lián)合放療治療高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的療效及其對(duì)血清標(biāo)志物的作用

黃陳銘，宋施委，黃瑞宏，周希漢，肖連福

1三明市第二醫(yī)院（福建中醫(yī)藥大學(xué)第五臨床醫(yī)學(xué)院）神經(jīng)外科，福建 永安 366000 2福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科，福州 350001

腦膠質(zhì)瘤是目前臨床上常見(jiàn)的顱內(nèi)神經(jīng)上皮惡性腫瘤，隨著年齡的增長(zhǎng)，腦膠質(zhì)瘤的發(fā)病率也逐漸升高。近年來(lái)，腦膠質(zhì)瘤隨著中國(guó)老齡化的加重發(fā)病率明顯上升，腦膠質(zhì)瘤出現(xiàn)的癥狀多為視力障礙、惡心嘔吐及頭痛等，星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、混合性膠質(zhì)瘤及室管膜瘤為腦膠質(zhì)瘤病理分型，其中最常見(jiàn)的是星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤。目前治療腦膠質(zhì)瘤最好的方法就是手術(shù)切除，但是很多高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤惡性程度高、病灶與正常組織界限不清以及腫瘤細(xì)胞呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，往往難以完整切除，且切除后復(fù)發(fā)率較高。放療是目前常用的術(shù)后輔助手段，主要用于殺傷術(shù)后殘留的腫瘤細(xì)胞及預(yù)防腫瘤的復(fù)發(fā)，其可以做到精準(zhǔn)定位，且能根據(jù)腫瘤形態(tài)和部位調(diào)整靶區(qū)的照射劑量，從而降低周?chē)＝M織的輻射損傷，可以有效地控制腫瘤的增長(zhǎng)、擴(kuò)散以及轉(zhuǎn)移。放療對(duì)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的預(yù)防較差，且對(duì)其術(shù)后復(fù)發(fā)只能做到有限的預(yù)防。替莫唑胺是一種抗腫瘤藥物，屬于烷化劑-咪唑四嗪類衍生物，其特點(diǎn)是起效快、生物利用度高及抗腫瘤活性強(qiáng)等。本文旨在探討替莫唑胺化療聯(lián)合放療治療高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的療效及其對(duì)血清標(biāo)志物的作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年3月至2021年8月三明市第二醫(yī)院收治的高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中國(guó)腦膠質(zhì)瘤協(xié)作組對(duì)腦膠質(zhì)瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)；單發(fā)腫瘤；經(jīng)組織病理學(xué)檢查確診為高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤，病理分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：資料不齊全；不能按規(guī)定用藥，且對(duì)本研究藥物過(guò)敏；合并肺轉(zhuǎn)移；合并心腦血管、肝、腎、造血系統(tǒng)嚴(yán)重疾病。根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入82例高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者，根據(jù)治療方式的不同分為單一放療組與聯(lián)合化療組，每組41例。單一放療組采用常規(guī)術(shù)后放療，聯(lián)合化療組在單一放療組的基礎(chǔ)上給予替莫唑胺化療。單一放療組中，男23例，女18例；年齡60～72歲，平均（62.2±12.6）歲；病理類型：腺癌32例，鱗狀細(xì)胞癌9例。聯(lián)合化療組中，男22例，女19例；年齡60～70歲，平均（64.5±12.4）歲；病理類型：腺癌31例，鱗狀細(xì)胞癌10例。兩組患者性別、年齡、病理類型比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法

①單一放療組采用常規(guī)術(shù)后放療，使用熱塑面罩固定患者的頭部，頭頂至上頸部層距、層厚各3 mm行MRI進(jìn)行掃描，并將影像學(xué)資料傳輸至Plato治療計(jì)劃系統(tǒng)，將患者重要的靶區(qū)及危險(xiǎn)器官進(jìn)行勾畫(huà)，其中腫瘤靶體積（gross tumor volume，GTV）為術(shù)后MRI顯示的殘留病灶及術(shù)后殘腔，臨床靶體積（clinical target volume，CTV）為GTV外放2～3 cm以及周邊水腫帶，計(jì)劃靶體積（planning target volume，PTV）為CTV+一定范圍的邊緣。分割劑量為CTV每次2.0～2.2 Gy，每周5次，腫瘤吸收量為56 Gy/30 f，共治療6周。②聯(lián)合化療組在單一放療組基礎(chǔ)上給予替莫唑胺化療，放療前后均進(jìn)行替莫唑胺干預(yù)，于放療前1～2 h口服替莫唑胺75 mg（/m·d），服用42天，在放療結(jié)束3～4周時(shí)進(jìn)行替莫唑胺輔助化療，共治療6個(gè)周期，每個(gè)周期為28天，第1個(gè)周期使用劑量為150 mg（/m·d）；第2個(gè)周期，劑量增加到200 mg（/m·d）。治療過(guò)程中若患者中性粒細(xì)胞降低（＜1.5×10/L）、血小板計(jì)數(shù)下降（＜100×10/L），則將下一個(gè)周期替莫唑胺劑量減少50 mg（/m·d），但不得低于100 mg（/m·d），共連續(xù)進(jìn)行3個(gè)周期的干預(yù)。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①治療前后，取兩組患者清晨空腹時(shí)的肘靜脈血3 ml，應(yīng)用TC6090L型全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行3000 r/min離心10 min后，取上清液待檢，采用酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）檢測(cè)其血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor receptor，VEGF）、表皮生長(zhǎng)因子（epidermal growth factor，EGF）水平。②使用BDFACSAria流式細(xì)胞儀對(duì)血清T淋巴細(xì)胞亞群水平進(jìn)行分析，儀器購(gòu)自北京中科盟科技有限公司。③比較兩組患者治療前后的卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評(píng)分和生活質(zhì)量（quality of life，QOL）評(píng)分，其中KPS評(píng)分0～100分，分?jǐn)?shù)越高表明健康狀態(tài)越好；QOL評(píng)分包括精神、疲乏、食欲、睡眠、疼痛、同事的理解與配合、日常生活、面部表情、家庭的理解與配合、對(duì)治療的態(tài)度、自身對(duì)癌癥的認(rèn)識(shí)以及治療的不良反應(yīng)12個(gè)維度，采用4級(jí)評(píng)分法，滿分60分，分?jǐn)?shù)越高說(shuō)明患者的生活質(zhì)量越好。④采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）快速篩查患者的認(rèn)知功能障礙，包括抽象功能（0～2分）、語(yǔ)言功能（0～3分）、延遲回憶（0～5分）、定向功能（0～6分）、命名功能（0～3分）、視空間與執(zhí)行功能（0～5分）以及注意力（0～6分）。⑤采用文獻(xiàn)[12]中的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估患者的近期臨床療效，其中完全緩解（CR）為病灶全部消失，至少維持4周；部分緩解（PR）為腫瘤長(zhǎng)徑總和減少≥30%，且能夠維持4周；疾病穩(wěn)定（SD）為腫瘤長(zhǎng)徑總和減少未達(dá)PR，或增加未達(dá)疾病進(jìn)展（PD）；PD為腫瘤長(zhǎng)徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。總有效率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 血清VEGF、EGF水平的比較

治療前，兩組患者VEGF、EGF水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）；治療后，聯(lián)合化療組患者VEGF、EGF水平均明顯低于單一放療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.01）。（表1）

表1 治療前后兩組患者血清VEGF、EGF水平的比較

2.2 T淋巴細(xì)胞亞群水平的比較

治療前，兩組患者T淋巴細(xì)胞亞群水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）；治療后，聯(lián)合化療組患者的CD8明顯低于單一放療組，CD3、CD4、CD4/CD8均明顯高于單一放療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.01）。（表2）

表2 治療前后兩組患者T淋巴細(xì)胞亞群水平的比較

2.3 KPS、QOL評(píng)分的比較

治療前，兩組患者KPS、QOL評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）；治療后，聯(lián)合化療組KPS、QOL評(píng)分均明顯高于單一放療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.01）。（表3）

表3 治療前后兩組患者KPS、QOL評(píng)分的比較

2.4 MoCA評(píng)分的比較

治療前，兩組患者M(jìn)oCA評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）；治療后，聯(lián)合化療組MoCA評(píng)分明顯高于單一放療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.01）。（表 4）

表4 治療前后兩組患者M(jìn)oCA評(píng)分的比較（±s）

2.5 近期臨床療效的比較

聯(lián)合化療組患者總有效率為90.24%（37/41），高于單一放療組的75.61%（31/41），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.05）。（表5）

表5 兩組患者的近期臨床療效情況

2.6 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

聯(lián)合化療組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率為7.32%（3/41），明顯低于單一放療組的24.39%（10/41），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.01）。（表6）

表6 兩組患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

腦膠質(zhì)瘤是一種原發(fā)性腫瘤，特征是以神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞彌漫性生長(zhǎng)，多在3個(gè)或3個(gè)以上腦葉中出現(xiàn)，常發(fā)生于兩側(cè)腦半球，其在白質(zhì)通道和視神經(jīng)位置較為常見(jiàn)。腦膠質(zhì)瘤主要表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞彌漫性浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，無(wú)明顯邊界，無(wú)限增殖且具有較強(qiáng)的侵襲性?；熓且环N輔助治療方法，主要應(yīng)用于腦膠質(zhì)瘤患者治療中，可以對(duì)患者預(yù)后及患者生存期延長(zhǎng)起到良好的作用，其中替莫唑胺具有良好的效果。替莫唑胺作為目前新型的口服化療藥物，其具有于脂溶性較高、分子量較小的優(yōu)勢(shì)，臨床不良反應(yīng)具有一定的可逆性，對(duì)患者造成的不良作用較小，安全性較高，便于服用。

腦膠質(zhì)瘤患者機(jī)體的免疫功能，特別是細(xì)胞免疫功能異常與膠質(zhì)瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，其中T淋巴細(xì)胞免疫在抗腫瘤免疫反應(yīng)中起主要作用?？贵w腫瘤免疫主要包括兩方面，即腫瘤抗原的識(shí)別和殺傷。通過(guò)CD4輔助T淋巴細(xì)胞完成腫瘤抗原的識(shí)別，CD8抑制T淋巴細(xì)胞起負(fù)調(diào)節(jié)效應(yīng)。腦膠質(zhì)瘤等惡性腫瘤能夠產(chǎn)生多種T淋巴細(xì)胞抑制因子，影響機(jī)體的細(xì)胞免疫功能。研究表明，在鼻咽癌、肝癌、結(jié)腸癌、胃癌、肺癌、乳腺癌等惡性腫瘤中，存在T淋巴細(xì)胞亞群的失調(diào)，且T淋巴細(xì)胞亞群在膠質(zhì)瘤患者中存在著較大的異常。本研究結(jié)果顯示，替莫唑胺化療聯(lián)合放療對(duì)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行干預(yù)，患者CD3、CD4、CD4/CD8均較高，且CD8較低，說(shuō)明替莫唑胺化療聯(lián)合放療可有效改善高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者的T淋巴血細(xì)胞水平。

腦膠質(zhì)瘤的病變部位在腦，腦膠質(zhì)瘤病灶侵入腦實(shí)質(zhì)或周?chē)M織引起腦功能異常，常導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的出現(xiàn)。研究顯示，腦膠質(zhì)瘤患者易并發(fā)認(rèn)知功能障礙，認(rèn)知功能可早期提示腫瘤的復(fù)發(fā)。人類腦的認(rèn)知功能包括記憶、執(zhí)行能力、計(jì)算、空間定向、時(shí)間、表達(dá)及應(yīng)用、語(yǔ)言理解、結(jié)構(gòu)能力和判斷等。本研究結(jié)果顯示，治療后，聯(lián)合化療組MoCA評(píng)分明顯高于單一放療組，說(shuō)明替莫唑胺化療聯(lián)合放療可降低對(duì)患者認(rèn)知功能造成的影響。

腦膠質(zhì)瘤血管新生過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，VEGF介導(dǎo)并參與膠質(zhì)瘤的發(fā)展和后期變化。VEGF介導(dǎo)的血管新生過(guò)程是造成腦膠質(zhì)瘤病情發(fā)展的重要環(huán)節(jié)，若患者體內(nèi)VEGF水平明顯升高，其與受體結(jié)合后所介導(dǎo)的病灶內(nèi)血管生成的能力增強(qiáng)，進(jìn)而驅(qū)動(dòng)腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)性生長(zhǎng)。EGF能直接作用于腫瘤細(xì)胞并促進(jìn)其增殖，進(jìn)而使腫瘤病灶生長(zhǎng)。臨床上常將VEGF和EGF作為腦膠質(zhì)瘤的血清學(xué)標(biāo)志物。本研究結(jié)果顯示，治療后，聯(lián)合化療組患者VEGF、EGF水平均明顯低于單一放療組，說(shuō)明替莫唑胺化療聯(lián)合放療可以使患者的血清標(biāo)志物有所改善。

綜上所述，替莫唑胺化療聯(lián)合放療治療高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤，可降低對(duì)患者認(rèn)知功能造成的影響，改善患者的T淋巴細(xì)胞亞群水平及血清標(biāo)志物水平。