百令膠囊聯(lián)合MMF、甲潑尼松及拉米夫定治療乙肝病毒相關(guān)性腎炎的療效觀察

劉 軍， 辛克明， 王曉彤， 王 艷

(1.青島市第八人民醫(yī)院腎內(nèi)科，山東青島266100;2.青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，山東青島266003)

自1971年Combes等首先描述了第一例具有持續(xù)HBsAg抗原血癥的患者發(fā)生了膜性腎病至今，10余年來已逐漸對(duì)乙型肝炎病毒(HBV)感染與腎小球腎炎發(fā)病之間的關(guān)系以及致病方式，形成共識(shí)。腎小球腎炎已公認(rèn)為是HBV感染引起的最常見肝外病變，又稱乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎，簡(jiǎn)稱HBVGN((hepatitis B virus associated－glomerulonephritis，HBV－GN)。我國(guó)屬HBV高流行區(qū)，乙型肝炎病毒相關(guān)性腎小球腎炎的發(fā)病率為16.6%～32%。其病情進(jìn)行性發(fā)展，預(yù)后差，目前尚缺乏有效的防治方法。我們對(duì)25例HBV－GN患者在抗病毒、激素和MMF的基礎(chǔ)上應(yīng)用百令膠囊治療，取得較滿意的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

1.1.1 病例選擇 收集我院2007年6月－2009年6月在我院住院治療并且具有完整臨床和病理資料的乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎患者25例，男17例，女8例;年齡2l～65歲，平均(39.6±11.2)歲。腎活檢結(jié)果為膜性腎病(MN)15例，系膜增生性腎炎(MsPGN)7例，微小病變(MCD)2例，局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)1例。排除標(biāo)準(zhǔn):經(jīng)抗病毒、保肝治療4周后乙型肝炎病毒DNA(HBV－DNA)定量大于或等于105copies/mL、肝功能嚴(yán)重異常(ALT＞80 U/L)及腎功能異常者。全部病例均知情同意。

1.1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照HBV－GN的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］:(1)血清HBV抗原陽性;(2)患腎小球腎炎，并可除外狼瘡性腎炎等繼發(fā)性腎小球疾病;(3)腎切片中找到HBV抗原。其中(3)為診斷必備條件。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方案 全部病例均應(yīng)用拉米夫定0.1 g 1次/d，療程12月。潑尼松龍:(0.5～1)mg/(kg·d)治療8～12周后，逐漸遞減劑量至0.2 mg/(kg·d)維持。嗎替麥考酚酸酯(MMF):1.5 g/d×3～6個(gè)月，當(dāng)?shù)鞍啄驕p至0.5 g/d時(shí)，劑量減至1.0 g/d維持。纈沙坦(代文):80 mg，1次/d×12月。百令膠囊(杭州中美華東制藥有限公司生產(chǎn))每日6.0 g，分3次服。平均隨訪期限為(24±10.3)周。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 常規(guī)檢測(cè)包括24小時(shí)尿蛋白定量，血清白蛋白(Alb)，膽固醇(CHO)及谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子－β1(TGF－β1)測(cè)定采用雙抗體夾心的酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線回歸方程得出TGF－β1濃度水平(試劑購(gòu)自德國(guó)DRG公司)，嚴(yán)格按照說明書操作。如血樣不能即刻分析則于－70℃冰箱保存。

1.2.3 腎臟組織病理學(xué)檢查 全部患者均進(jìn)行腎穿刺活檢術(shù)，常規(guī)光鏡(包括 HE、PAS、Masson、PASM染色)和免疫熒光檢查。并對(duì)石蠟切片進(jìn)行乙肝免疫組化染色(ABC法)檢測(cè)腎組織中HBsAg、HBcAg。

1.2.4 療效觀察:(1)完全緩解:尿蛋白量＜0.3 g/d，腎功能穩(wěn)定，Alb、ALT正常。(2)部分緩解:尿蛋白量較治療前下降大于50%，腎功能穩(wěn)定，Alb較治療前升高(＞30 g/L)，ALT較治療前下降大于50%。(3)無效:癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查均無明顯改善。

2 結(jié)果

2.1 治療前后各臨床指標(biāo)的變化 患者血漿白蛋白治療后較治療前逐漸升高，在24周達(dá)正常水平。24 h尿蛋白定量較治療前明顯下降，在4周與治療前比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療后膽固醇和ALT亦明顯下降。TGF－β1在24周時(shí)與治療前比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。見表1。

2.2 病理類型的差異對(duì)療效的影響 9例MN治療12周時(shí)部分緩解，2例完全緩解，4例治療24周仍無效。7例MsPGN中3例4周時(shí)起效，12周完全緩解;3例12周時(shí)獲得部分緩解，1例24周時(shí)無效。1例MCD 4周時(shí)蛋白尿已轉(zhuǎn)陰，另1例8周時(shí)完全緩解。1例FSPGN于24周時(shí)獲得部分緩解。

2.3 有效性評(píng)價(jià) 25例患者中，完全緩解和部分緩解占5例，無效5例，總有效率為80%。

表1 25例患者治療前后各臨床指標(biāo)參數(shù)的比較

3 討論

HBV－GN以男性多見，腎臟受累可表現(xiàn)為蛋白尿、鏡下血尿伴輕中度腎功能不全，其中約20%的患者表現(xiàn)為腎病綜合征，半數(shù)患者出現(xiàn)中度腎功能不全。腎臟病理最常見的是膜性病變，其次為MsPGN、系膜增生性腎炎、微小病變、局灶性腎小球硬化及IgA腎病。本組25例患者中膜性腎病(MN)15例，系膜增生性腎炎(MsPGN)7例，微小病變(MCD)2例，局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)1例，符合相關(guān)報(bào)道。

對(duì)于HBV－GN的治療，目前國(guó)內(nèi)外均缺乏標(biāo)準(zhǔn)化治療方案，但普遍強(qiáng)調(diào)抗病毒治療，對(duì)激素和免疫抑制劑的使用還存在爭(zhēng)議。本組在應(yīng)用抗病毒藥物、激素及MMF基礎(chǔ)上使用百令膠囊治療，發(fā)現(xiàn)對(duì)治療效果起主要影響的是病理類型的差異。本組2例MCD患者8周內(nèi)獲得完全緩解，7例MsPGN患者中有6例在隨訪的24周內(nèi)獲得完全或部分緩解。FSGS需要治療較長(zhǎng)時(shí)間才可以獲得療效，而MN則效果較差，與有關(guān)文獻(xiàn)一致［2－3］。

HBV－GN可以導(dǎo)致腎間質(zhì)纖維化，進(jìn)而進(jìn)展至慢性腎功能衰竭，故早期予以積極治療防止疾病的進(jìn)展就顯得尤為重要。Lebensztejn等［4］發(fā)現(xiàn)在因肝炎所致肝纖維化兒童患者中，血清TGF－β1明顯升高。TGF－β1調(diào)控細(xì)胞增殖和分化，促進(jìn)系膜細(xì)胞合成和分泌細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)，抑制細(xì)胞外基質(zhì)的降解，加速其在腎小球系膜區(qū)的積聚而導(dǎo)致纖維化。百令膠囊是人工培養(yǎng)的冬蟲夏草菌絲，經(jīng)生物工程方法制成的中藥制劑。主要成分是D－甘露醇、蟲草酸、載體生物堿、19種氨基酸、多種維生素及微量元素，具有補(bǔ)肺腎、益精氣及止咳化痰作用。臨床研究證明，百令膠囊可保護(hù)腎小管Na+－K+－ATP酶，促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞產(chǎn)生并分泌表皮因子，增加免疫活性，從而促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞再生所致，有效改善損傷的腎小管功能，抑制腎小管萎縮和腎間質(zhì)纖維化［5］。本組25例患者在隨訪24周后雖然沒有再次行腎穿刺病理活檢，但反映腎間質(zhì)纖維化的主要指標(biāo)TGF－β1在治療24周后與治療前比較顯著下降，與治療前比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。推測(cè)百令膠囊可通過抑制TGF－β1表達(dá)，阻止腎小球細(xì)胞及腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞合成ECM，進(jìn)而使腎小球系膜細(xì)胞及腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化成肌纖維細(xì)胞，合成及分泌間質(zhì)膠原減少，最終延緩了疾病的進(jìn)展。

由于樣本量小，隨訪時(shí)間短，百令膠囊聯(lián)合MMF、甲潑尼松及拉米夫定可作為臨床治療乙肝病毒相關(guān)性腎炎的一種選擇，但其有效性和安全性尚需要隨機(jī)、長(zhǎng)程、大樣本對(duì)照研究來證實(shí)。

［1］中華內(nèi)科雜志編委會(huì).乙型肝炎相關(guān)性腎炎座談會(huì)紀(jì)要［J］.中華內(nèi)科雜志，1990，29(9):519－521.

［2］陸福明，丁小強(qiáng)，陳 楠.嗎替麥考酚角治療原發(fā)性腎病綜合征的前瞻性多中心臨床研究［J］.中華腎臟病雜志，2004，20:238－241.

［3］Day CJ，Cockwell P，Lipkin GW，et al.Mycophenolate mofetil in the treatment of resistant idiopathic nephritic syndrome［J］.Nephrol Dial Transplant，2002，17:2011－2013.

［4］Lebensztejn DM，Sobaniec LM，Kaczmarski M，et al.Serum concentration of transforming growth factor(TGF)－beta 1 does not predict advanced liver fibrosis in children with chronic hepatitis B［J］.Hepato Gastroenterol，2004，51(55):229－233.

［5］Pantsulaia T.Role of TGF－beta in pathogenesis of diabetic nephropathy［J］.Georgian Med News，2006，(131):13－18.