脾臟硬度對(duì)肝硬化食管靜脈曲張的預(yù)測(cè)價(jià)值

左輝蘭，劉婷，李田，楊舒婷，高峰

中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院超聲科，湖南長(zhǎng)沙 410013；

食管靜脈曲張（esophageal varices，EV）破裂出血是肝硬化門(mén)靜脈高壓患者的嚴(yán)重并發(fā)癥，也是臨床常見(jiàn)急癥。上消化道內(nèi)鏡檢查是診斷EV的“金標(biāo)準(zhǔn)”；但具有侵入性，并不適用于所有肝硬化患者EV的預(yù)測(cè)和隨訪。應(yīng)用瞬時(shí)彈性診斷儀（Fibro Scan）測(cè)量脾臟硬度值（spleen stiffness measurement，SSM）可對(duì)EV進(jìn)行判斷和預(yù)測(cè)，且優(yōu)于肝臟硬度值（liver stiffness measurement，LSM）[1-2]。血清學(xué)指標(biāo)纖維化4項(xiàng)指標(biāo)（fibrosis index based on factor 4，F(xiàn)IB-4）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶與血小板比率指數(shù)（aspartate aminotransferase and platelet ratio index，APRI）對(duì)預(yù)測(cè)EV也具有一定的價(jià)值[3-4]。瞬時(shí)彈性成像檢查易受肥胖、腹水、肋間隙狹窄等因素影響；血清學(xué)診斷模型也可能受肝外疾病的影響。因此，本研究擬采用Fibro Touch測(cè)定SSM及 LSM，并聯(lián)合血清學(xué)指標(biāo)APRI及FIB-4，探討SSM與LSM對(duì)慢性乙肝肝硬化患者EV的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2018年1月—2019年3月就診于中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院的慢性乙肝肝硬化患者。納入研究的80例患者均行電子胃鏡、Fibro Touch檢查和血清學(xué)檢測(cè)，其中男 48例，女 32例，年齡30～79歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①慢性丙肝、血吸蟲(chóng)肝、自身免疫性肝炎等其他病因引起的肝硬化；②有抗肝纖維化治療史或內(nèi)鏡下EV治療史；③脾臟切除術(shù)后；④存在大量腹水；⑤合并原發(fā)性肝癌或肝轉(zhuǎn)移瘤。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均獲得知情同意。

1.2 儀器與方法

1.2.1 Fibro Touch檢查 采用瞬時(shí)彈性成像 Fibro Touch檢測(cè)儀（清華大學(xué)聯(lián)合海斯凱爾公司研發(fā)），配備 3.5 MHz凸陣探頭、纖維掃描探頭（檢測(cè)范圍0～85 kPa）。檢查前患者禁食8 h以上。測(cè)量肝臟硬度時(shí)，患者仰臥于檢查床上，右上臂上伸，最大范圍伸展肋間隙，充分暴露肝臟右葉，檢測(cè)過(guò)程中保持探頭與肋間隙皮膚垂直，掃查區(qū)域從腋前線至腋中線7～9肋間隙。進(jìn)行10次有效測(cè)量，取中位數(shù)作為最終檢測(cè)結(jié)果，即FS值。以FS值作為肝臟組織的纖維化程度[5]。測(cè)量脾臟硬度時(shí)，患者仰臥于檢查床上，高舉左側(cè)上臂，探頭放置于左腋后線9～11肋間隙，其他與肝臟硬度測(cè)量一致。以上操作均由一名接受過(guò)專(zhuān)業(yè)培訓(xùn)的住院醫(yī)師完成。

1.2.2 電子胃腸鏡檢查與分組 在Fibro Touch檢查前后1周內(nèi)，應(yīng)用Olympus GIF-1T240行電子胃鏡檢查；并根據(jù)是否存在EV將患者分為EV組和非EV組。

1.2.3 血清學(xué)指標(biāo)檢測(cè) 在 Fibro Touch檢查前后1周內(nèi)抽取空腹靜脈血。采用全自動(dòng)血液細(xì)胞分析儀、全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、血小板計(jì)數(shù)（platelet count，PLT）。根據(jù)公式（1）、（2）分別計(jì)算FIB-4和APRI[6]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用 SPSS 20.0、MedCalc 18.2.1軟件，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用成組資料t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。應(yīng)用Pearson相關(guān)對(duì)SSM與LSM、FIB-4、APRI的相關(guān)性進(jìn)行分析。采用二分類(lèi)Logistic回歸分析探討肝硬化患者 EV的影響因素，并計(jì)算聯(lián)合預(yù)測(cè)概率。通過(guò)繪制ROC曲線，計(jì)算曲線下面積（AUC），比較單獨(dú)指標(biāo)及聯(lián)合指標(biāo)預(yù)測(cè)EV的價(jià)值，診斷界值取約登指數(shù)最大值。P<0.05表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料分析 EV組66例，非EV組14例。兩組患者性別、年齡、BMI差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。EV組LSM、SSM、FIB-4、APRI均高于非EV組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05，表1）。

表1 EV組與非EV組乙肝肝硬化患者基本資料比較（ ±s）

表1 EV組與非EV組乙肝肝硬化患者基本資料比較（ ±s）

注：BMI：體重指數(shù)；LSM：肝臟硬度值；SSM：脾臟硬度值；FIB-4：纖維化4項(xiàng)指標(biāo)；APRI：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶與血小板比率指數(shù)

images/BZ_58_1260_1893_1524_2025.pngimages/BZ_58_1524_1893_1740_2025.pngimages/BZ_58_1740_1893_1969_2025.pngimages/BZ_58_1969_1893_2117_2025.pngimages/BZ_58_2117_1893_2250_2025.png男/女（例） 8/6 41/25 0.121 0.728年齡（歲）53±9 54±9-0.234 0.816 BMI（kg/m2） 22.2±2.5 23.2±3.1 -1.123 0.265 LSM（kPa）15±5 22±8-4.903 0.000 SSM（kPa） 19±6 33±11 -4.535 0.000 FIB-4 1.69±0.50 2.47±1.04-4.180 0.000 APRI 0.63±0.18 0.82±0.22 -2.969 0.004

2.2 SSM與LSM、FIB-4、APRI的相關(guān)性 SSM與LSM呈顯著正相關(guān)（r=0.680，P=0.000），與APRI呈中等正相關(guān)（r=0.415，P=0.000），與FIB-4呈弱正相關(guān)（r=0.227，P=0.043）。

2.3 預(yù)測(cè)EV的影響因素分析 多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，SSM是預(yù)測(cè)EV存在的獨(dú)立影響因素（P＝0.036，表2）。

表2 EV影響因素的Logistic回歸分析

2.4 診斷效能評(píng)價(jià)

2.4.1 單項(xiàng)指標(biāo)診斷效能評(píng)價(jià) SSM 診斷效能顯著優(yōu)于FIB-4和APRI（P<0.05），但與LSM相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05；表3，圖1）。

表3 LSM、SSM、FIB-4、APRI對(duì)EV的診斷效能評(píng)價(jià)

圖1 不同指標(biāo)預(yù)測(cè)EV的ROC曲線。A為單項(xiàng)指標(biāo)，B為聯(lián)合指標(biāo)

2.4.2 聯(lián)合指標(biāo)診斷效能評(píng)價(jià) 將LSM、SSM分別與不同血清學(xué)診斷模型組合，納入Logistic回歸模型，獲得4組聯(lián)合指標(biāo)分別對(duì)應(yīng)的預(yù)測(cè)概率（LSM+FIB-4、LSM+APRI、SSM+APRI、SSM+FIB-4），并繪制ROC曲線，其 AUC分別為 0.832、0.832、0.878、0.887（表4，圖1）。其中SSM+FIB-4聯(lián)合診斷模型的AUC最大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=26.363，P<0.001）。經(jīng)Hosmer和 Lemeshow檢驗(yàn)提示預(yù)測(cè)值與實(shí)際值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，擬合效果良好（P=0.604），并可正確分類(lèi)87.5%的研究對(duì)象（圖2）。SSM+FIB-4的AUC明顯大于單項(xiàng)指標(biāo)FIB-4和APRI（P<0.05），但與LSM、SSM比較或與其他3組聯(lián)合指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

表4 聯(lián)合指標(biāo)對(duì)EV的診斷效能評(píng)價(jià)

圖2 SSM+FIB-4聯(lián)合診斷模型預(yù)測(cè)EV的校準(zhǔn)曲線

3 討論

門(mén)靜脈高壓和EV是肝纖維化晚期的結(jié)果。肝硬化門(mén)靜脈高壓是EV形成的基礎(chǔ)。瞬時(shí)彈性診斷儀是無(wú)創(chuàng)診斷肝纖維化的重要工具。根據(jù)2015年發(fā)表的有關(guān)門(mén)靜脈高壓治療的Baveno VI共識(shí)，應(yīng)用瞬時(shí)彈性診斷儀測(cè)量LSM<20 kPa時(shí)，患者存在需要治療EV的風(fēng)險(xiǎn)較低，可避免行胃鏡檢查[7]。Xu等[8]報(bào)道，F(xiàn)ibro Touch對(duì)LSM的檢測(cè)與瞬時(shí)彈性診斷儀無(wú)明顯差異。但由于既往研究使用的儀器、研究對(duì)象的病因及病程差異較大，目前SSM的參考值尚無(wú)定論。

唐文博等[9]應(yīng)用 Fibro Touch比較內(nèi)鏡治療前后SSM的變化，發(fā)現(xiàn)SSM可以反映門(mén)靜脈壓力的改變。Sharma等[10]報(bào)道SSM可用于靜脈曲張的無(wú)創(chuàng)評(píng)估，并可區(qū)分大、小靜脈曲張。魏玉統(tǒng)等[11]研究表明，SSM與LSM及不同程度EV之間具有相關(guān)性。Manatsathit等[12]開(kāi)展的一項(xiàng)4337例患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，SSM預(yù)測(cè)EV優(yōu)于LSM，其綜合AUC分別為0.90、0.82。陳志敏等[13]聯(lián)合LSM與APRI、FIB-4，結(jié)果顯示聯(lián)合指標(biāo)可提高LSM對(duì)輕度EV的診斷性能，但其AUC比較未經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)。

與既往研究結(jié)果類(lèi)似，本研究中LSM、SSM、FIB-4、APRI對(duì)預(yù)測(cè)EV均有一定的應(yīng)用價(jià)值，且瞬時(shí)彈性成像指標(biāo)明顯優(yōu)于血清學(xué)指標(biāo)。經(jīng)MedCalc軟件檢驗(yàn)，無(wú)論是單項(xiàng)指標(biāo)還是與APRI、FIB-4聯(lián)合診斷，SSM對(duì)預(yù)測(cè)EV的價(jià)值與LSM比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，在實(shí)際臨床應(yīng)用中，SSM尚無(wú)法取代LSM。

SSM與LSM呈顯著正相關(guān)。SSM是預(yù)測(cè)EV存在的獨(dú)立影響因素，而LSM不是預(yù)測(cè)因素，其原因?yàn)楦斡不颊咂⑴K硬度增加主要與門(mén)靜脈高壓所致被動(dòng)充血、脾內(nèi)淋巴組織過(guò)度活化增生、血管和纖維生成增加的綜合反應(yīng)有關(guān)，受其他因素影響較小[10]。、肝臟硬度增加除與肝內(nèi)組織纖維化有關(guān)外，還受肝臟炎癥活動(dòng)、膽汁淤積、肝靜脈淤血等因素影響[14]。因此，盡管其敏感度高于SSM，但是特異度較差。

當(dāng)SSM的診斷界值設(shè)為25.33 kPa時(shí)，具有較高的特異度和陽(yáng)性似然比，可有效減少對(duì)EV的過(guò)度診斷，從而避免不必要的內(nèi)鏡檢查。然而，該截?cái)嘀递^既往研究報(bào)道的數(shù)值明顯偏低[15]，推測(cè)與研究所選取的肝硬化患者病程較早、樣本量偏少及所使用的儀器參數(shù)存在差異有關(guān)。

聯(lián)合診斷模型SSM+FIB-4的診斷價(jià)值明顯高于單項(xiàng)指標(biāo)FIB-4和APRI，具有較高的敏感度和特異度，與實(shí)際值擬合效果良好，可正確分類(lèi)87.5%的受試對(duì)象；但與SSM、LSM相比無(wú)顯著差異，因此其臨床應(yīng)用價(jià)值有待進(jìn)一步探討。

總之，F(xiàn)ibro Touch是一種操作簡(jiǎn)便、重復(fù)性強(qiáng)的設(shè)備。應(yīng)用Fibro Touch檢測(cè)SSM有助于預(yù)測(cè)慢性乙肝肝硬化患者的 EV。本研究的局限性為納入病例數(shù)較少，未對(duì)EV嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)，納入的參數(shù)尚不全面，因此結(jié)論可能存在偏頗。在未來(lái)的研究中，需擴(kuò)大樣本量，增加亞組分析，進(jìn)一步驗(yàn)證 SSM 及SSM+FIB-4聯(lián)合診斷模型的應(yīng)用價(jià)值。