68Ga-PSMA-11 PET/CT顯像應(yīng)用miPSMA評(píng)分診斷前列腺癌的價(jià)值

劉亞超，程諾，李云鋼，袁露露，高江平，徐白萱*

1.解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心核醫(yī)學(xué)科，北京 100853；2.解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心泌尿外科，北京 100853；

前列腺特異性膜抗原（prostate-specific membrane antigen，PSMA）在前列腺癌細(xì)胞中呈高表達(dá)，是前列腺癌診療的理想靶點(diǎn)[1]。放射性核素68Ga或18F標(biāo)記的 PSMA PET對(duì)前列腺癌的診斷及全身分期具有較高的準(zhǔn)確性。18F或68Ga標(biāo)記的PSMA PET示蹤劑種類繁多，且具有各自的生物學(xué)特性，如在人體內(nèi)的生理性分布及排泄途徑等不盡相同。因此，前列腺癌分子成像標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)估（prostate cancer molecular imaging standardized evaluation，PROMISE）標(biāo)準(zhǔn)被引入以規(guī)范PSMA PET顯像結(jié)果的解釋[2]，該標(biāo)準(zhǔn)提出參考血池、肝臟和腮腺的平均攝取程度，使用分子成像前列腺特異性膜抗原（molecular imaging prostatespecific membrane antigen，miPSMA）評(píng)分系統(tǒng)對(duì)可疑腫瘤部位的PSMA PET攝取進(jìn)行量化，評(píng)分結(jié)果分別報(bào)告為0、1、2或3分。對(duì)于原發(fā)前列腺病變，將miPSMA評(píng)分≥2分診斷為前列腺癌，miPSMA評(píng)分≤1診斷為良性前列腺病變。

D'Amico等[3]基于臨床 TNM分期、術(shù)前前列腺特異性抗原（PSA）水平和活檢Gleason評(píng)分開發(fā)了一種綜合模式分期系統(tǒng)，將前列腺癌患者在前列腺根治性切除術(shù)后發(fā)生生化復(fù)發(fā)（PSA>0.2 ng/ml）的危險(xiǎn)等級(jí)分成低、中、高風(fēng)險(xiǎn)組。由于該D'Amico風(fēng)險(xiǎn)組分層模型具有普適性和總體簡(jiǎn)單性的特點(diǎn)，已廣泛應(yīng)用于實(shí)踐和臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

68Ga-PSMA-11是使用最為廣泛的 PSMA PET示蹤劑。本研究擬探討68Ga-PSMA-11 PET/CT顯像中，miPSMA評(píng)分對(duì)前列腺癌的診斷價(jià)值及前列腺癌灶的最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（SUVmax）是否可以預(yù)測(cè)前列腺癌的D'Amico風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2018年7月—2020年5月于解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心行68Ga-PSMA-11 PET/CT檢查的可疑前列腺癌的影像及臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：PSA升高，直腸指檢、超聲或MRI提示可疑前列腺癌。排除標(biāo)準(zhǔn)：①前列腺根治性切除術(shù)后生化復(fù)發(fā)（PSA>0.2 ng/ml）；②68Ga-PSMA-11 PET/CT顯像后未進(jìn)行前列腺穿刺活檢。最終納入38例原發(fā)前列腺病變患者，平均年齡（66±10）歲。所有受檢者均簽署知情同意書，本研究經(jīng)解放軍總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)：S2019-053-02）。

1.268Ga-PSMA-11 PET/CT顯像及圖像分析 采用Siemens Biography 64、GE Discovery 710，68Ga-PSMA-11示蹤劑由本中心合成，放化純度>98%?；颊邿o(wú)需禁食，檢查前2 h鼓勵(lì)飲水以保證良好的水化，受檢者靜脈注射68Ga-PSMA-11 2.0 MBq/kg，安靜休息60 min后，排空膀胱進(jìn)行軀干部PET/CT圖像采集。

由2位有經(jīng)驗(yàn)的核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師在不參考前列腺穿刺活檢及前列腺根治性切除術(shù)后病理學(xué)診斷的情況下分析PET/CT圖像。平均標(biāo)準(zhǔn)攝取值（SUVmean）及最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（SUVmax）測(cè)量：在軸位平面將直徑2 cm的圓形感興趣區(qū)置于主動(dòng)脈弓中心測(cè)量血池；正常肝右葉放置直徑3 cm的圓形感興趣區(qū)測(cè)量肝臟；將直徑1.5 cm的圓形感興趣區(qū)放置于右腮腺中心測(cè)量腮腺；在前列腺最大攝取量為中心放置直徑1 cm的圓形感興趣區(qū)測(cè)量前列腺病灶。

1.3 miPSMA評(píng)分及診斷標(biāo)準(zhǔn) miPSMA評(píng)分：低于血池為0分，高于血池低于肝臟為1分，高于肝臟低于腮腺為2分，高于腮腺為3分。miPSMA評(píng)分≤1分診斷為良性前列腺病變，miPSMA評(píng)分≥2分診斷為前列腺癌。

1.4 D'Amico風(fēng)險(xiǎn)分層 以病理學(xué)診斷為“金標(biāo)準(zhǔn)”，將前列腺癌進(jìn)行D'Amico風(fēng)險(xiǎn)組分層[4]，低危：臨床分期T1c～T2a期，PSA≤10 ng/ml，活檢Gleason評(píng)分≤6分；中危：臨床分期T2b期，10 ng/ml20 ng/ml，活檢Gleason評(píng)分8～10分。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0軟件，以病理診斷為“金標(biāo)準(zhǔn)”，計(jì)算miPSMA評(píng)分診斷前列腺癌的敏感度、特異度、準(zhǔn)確度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值及陰性預(yù)測(cè)值。采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較D'Amico中低危組與高危組SUVmax的差異，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PET/CT表現(xiàn) 38例原發(fā)性前列腺病變中，良性前列腺病變6例，前列腺癌32例，其中Gleason評(píng)分（主要結(jié)構(gòu)評(píng)分+次要結(jié)構(gòu)評(píng)分）為3+3者5例，3+4者8例，4+3者6例，4+4者9例，5+4者1例，4+5者2例，5+5者1例。D'Amico高危組21例，中危組8例，低危組3例。典型和不典型前列腺癌患者的68Ga-PSMA-11 PET/CT表現(xiàn)見圖1、2。

圖1 男，60歲，前列腺癌，總PSA 11.2 ng/ml，68Ga-PSMA-11 PET/CT顯像：最大密度投影示前列腺部位異常放射性濃聚灶（箭，A）；CT示前列腺密度未見明顯異常（箭，B）；PET（C）及PET/CT（D）示前列腺內(nèi)異常放射性濃聚灶（箭，D），該濃聚灶miPSMA評(píng)分3分，穿刺活檢及前列腺根治性切除術(shù)后病理為前列腺癌，Gleason評(píng)分4+3分

圖2 男，69歲，前列腺癌，總PSA 8.6 ng/ml，68Ga-PSMA-11 PET/CT顯像：最大密度投影示前列腺部位局限性輕度濃聚灶（箭頭，A）；CT示前列腺密度未見明確異常（箭，B）；PET（C）及PET/CT（D）示前列腺內(nèi)局限性輕度濃聚灶（箭），該輕度濃聚灶miPSMA評(píng)分1分，穿刺活檢及前列腺根治性切除術(shù)后病理為前列腺癌，Gleason評(píng)分3+3分

2.2 miPSMA評(píng)分對(duì)前列腺癌的診斷效能評(píng)價(jià) 38例原發(fā)前列腺病變中，miPSMA評(píng)分≥2分診斷為前列腺癌，miPSMA評(píng)分≤1分診斷為良性前列腺病變，最終以前列腺穿刺活檢或術(shù)后病理為“金標(biāo)準(zhǔn)”，miPSMA評(píng)分診斷前列腺癌的敏感度為 90.63%，特異度為 66.67%，準(zhǔn)確度為 86.84%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為93.55%，陰性預(yù)測(cè)值為57.14%（表1）。

表1 miPSMA評(píng)分及病理檢查診斷前列腺癌比較（例）

2.3 D'Amico低中危組和高危組SUVmax及SUVmean的差異 32例前列腺癌中，D'Amico中低危組11例，高危組 21例。中低危組與高危組 SUVmax分別為11.29±10.66、24.99±28.18，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-1.54，P=0.133）；中低危組與高危組 SUVmean分別為8.21±8.38、17.39±19.74，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-1.459，P=0.153）。

3 討論

在PSMA PET顯像中，視覺分析和定量分析（如SUVmax等）是鑒別診斷前列腺癌常用的方法，但由于PSMA PET示蹤劑種類繁多等因素，導(dǎo)致各研究結(jié)果存在一定的差異，相互參考價(jià)值不高。PROMISE提出的 miPSMA評(píng)分解決了這一難題。本研究以此為標(biāo)準(zhǔn)，創(chuàng)新性地評(píng)價(jià)了68Ga-PSMA-11 PET顯像對(duì)前列腺癌的診斷效能，并分析D'Amico高危組與中低危組前列腺癌灶SUVmax的差異，結(jié)果顯示miPSMA評(píng)分診斷前列腺癌具有較高的敏感度、準(zhǔn)確度及陽(yáng)性預(yù)測(cè)值。D'Amico高危組及中低危組SUVmax無(wú)顯著差異。該方法簡(jiǎn)單易行，可適用于其他PSMA PET顯像，該研究結(jié)果有待多中心、大樣本量研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

PSMA PET顯像用于前列腺癌根治性切除術(shù)后生化復(fù)發(fā)及去勢(shì)抵抗性前列腺癌的研究較多[5-9]，而68Ga-PSMA-11 PET/CT顯像檢測(cè)原發(fā)性前列腺癌病灶方面的敏感度和特異度研究較少。蔣翠萍等[10]納入20例前列腺癌，采用視覺分析，結(jié)果顯示68Ga-PSMA-11的敏感度、特異度、準(zhǔn)確度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值分別為95.0%、69.2%、84.9%、82.6%、90.0%。Fendler等[11]采用半定量指標(biāo)分析，將 SUVmax=6.5作為區(qū)分良、惡性前列腺病變的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果顯示68Ga-PSMA-11診斷前列腺癌的敏感度、特異度、準(zhǔn)確度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值分別為67.0%、92.0%、72.0%、97.0%、42.0%。

與蔣翠萍等[10]及 Fendler等[11]的研究結(jié)果比較，本研究的敏感度、特異度和準(zhǔn)確度與前者相近，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值及陰性預(yù)測(cè)值與后者相近；敏感度和準(zhǔn)確度高于后者，但特異度低于后者；陽(yáng)性預(yù)測(cè)值高于前者，但陰性預(yù)測(cè)值低于前者，其原因可能為，①診斷標(biāo)準(zhǔn)不同：蔣翠萍等[10]的研究籠統(tǒng)地將前列腺內(nèi)的局灶性放射性攝取增高灶作為診斷前列腺癌的依據(jù)；Fendler等[11]將前列腺內(nèi)的局灶性放射性攝取增高灶且SUVmax>6.5作為診斷前列腺癌的依據(jù)；而本研究將miPSMA評(píng)分≥2分診斷為前列腺癌。②研究對(duì)象不同：蔣翠萍等[10]納入已確診為前列腺癌的人群；Fendler等[11]及本研究的納入對(duì)象是包括隨著經(jīng)病理證實(shí)的前列腺癌及良性前列腺病變者。本研究依據(jù)miPSMA評(píng)分診斷前列腺癌，具有較高的敏感度、準(zhǔn)確度及陽(yáng)性預(yù)測(cè)值，但特異度及陰性預(yù)測(cè)值較低，miPSMA評(píng)分1分5例，病理結(jié)果顯示3例為前列腺癌、2例為前列腺增生，可見單獨(dú)依靠miPSMA評(píng)分并不適合排除前列腺癌，應(yīng)該同時(shí)結(jié)合臨床病史和其他影像學(xué)檢查進(jìn)行綜合評(píng)估。

在確診前列腺癌時(shí)，患者風(fēng)險(xiǎn)取決于PSA水平、Gleason評(píng)分及腫瘤范圍等因素[11-12]。SUVmax或SUVmean是68Ga-PSMA-11 PET/CT顯像的一個(gè)重要定量分析指標(biāo)。目前關(guān)于前列腺癌灶的 SUVmax或SUVmean與Gleason評(píng)分或PSA的相關(guān)性結(jié)果不一致。Fendler等[11]研究顯示SUVmax與Gleason評(píng)分無(wú)相關(guān)性，但與PSA顯著相關(guān)。Tulsyan等[13]研究顯示SUVmax與 Gleason評(píng)分顯著相關(guān)，SUVmean與Gleason評(píng)分及 PSA相關(guān)。Eiber等[14]研究顯示SUVmax與PSA和Gleason評(píng)分均不相關(guān)。Ergül等[15]研究顯示SUVmax與PSA及Gleason評(píng)分均有相關(guān)性。前列腺癌D'Amico風(fēng)險(xiǎn)組分類結(jié)合了治療前PSA、臨床分期和前列腺穿刺活檢Gleason評(píng)分，將其分為低、中或高風(fēng)險(xiǎn)。Hernandez等[16]納入6652例前列腺癌患者，結(jié)果顯示前列腺癌根治性切除術(shù)后5年總體無(wú)生化復(fù)發(fā)率為84.6%，D'Amico低、中、高風(fēng)險(xiǎn)組分別為 94.5%、76.6%和 54.6%。Boorjian等[17]納入7591例前列腺癌進(jìn)行研究顯示，與D'Amico低危患者相比，高危和中危患者術(shù)后前列腺癌死亡的風(fēng)險(xiǎn)比分別為11.5和6.3。D'Amico風(fēng)險(xiǎn)分層系統(tǒng)在美國(guó)泌尿外科協(xié)會(huì)和國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南中廣泛使用[18-20]，易于使用，并可預(yù)測(cè)前列腺癌最終治療后的進(jìn)展和總存活率。趙強(qiáng)等[21]研究顯示，前列腺癌D'Amico危險(xiǎn)度低、中危組和高危組 SUVmax分別為 9.39±4.60和13.68±10.39，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究結(jié)果與該結(jié)果一致，SUVmax及SUVmean在D'Amico高危組和低中危組中無(wú)顯著差異，可見單純依賴SUVmax或SUVmean無(wú)法預(yù)測(cè)前列腺癌的D'Amico風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)。

本研究的局限性主要為樣本量較小，尤其D'Amico低危組樣本量明顯不足，故將低危組和中危組合并成為一組，樣本量小可能是研究結(jié)果中SUVmax或SUVmean不能預(yù)測(cè)D'Amico危險(xiǎn)度分級(jí)的原因。此外，本研究為回顧性研究，對(duì)研究結(jié)果可能造成選擇性偏倚。

總之，miPSMA評(píng)分對(duì)前列腺癌的診斷具有較高的敏感度、準(zhǔn)確度及陽(yáng)性預(yù)測(cè)值，但特異度及陰性預(yù)測(cè)值較低，單獨(dú)依據(jù) SUVmax無(wú)法預(yù)測(cè)前列腺癌的D'Amico危險(xiǎn)度等級(jí)。