青少年分化型甲狀腺癌的診治：從陌生到規(guī)范

王卓穎， 史 苑， 郭 凱， 錢 凱

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院頭頸外科，上海 200001）

分化型甲狀腺癌 （differentiated thyroid carcinoma，DTC）是一類常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤。其中18歲以下兒童及青少年 （children,adolescent and young adult，CAYA）DTC占 DTC病人的 1.8%～5.0%，發(fā)病率呈現(xiàn)逐年升高趨勢。

陌生之源

CAYA-DTC常因頸部腫物或持續(xù)腫大的淋巴結(jié)就診中發(fā)現(xiàn)，可伴有不同程度的聲嘶或吞咽困難。盡管報道其總體生存率高，但患兒往往呈現(xiàn)淋巴結(jié)和遠處轉(zhuǎn)移多、復(fù)發(fā)率高、無病生存短、并發(fā)癥發(fā)生較顯著等特點[1-2]，較成人病情嚴重。

兒童甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)病率低，但惡性率遠高于成人。超聲為最重要的輔助檢查。CAYA-DTC的圖像特征與成人大致類似，表現(xiàn)為邊緣不清、實質(zhì)占比多、縱向生長、內(nèi)部微小鈣化等[3-4]。但基于成人的ACR-TIRADS分級系統(tǒng)尚不能完全適用于青少年的評估，可能導(dǎo)致22.1%惡性結(jié)節(jié)漏診[5]。同時，橋本甲狀腺炎（Hashimoto’s thyroiditis，HT）在 CAYADTC中占44%，明顯高于正常人群（1%～3%）[6]。與腫瘤外侵和遠處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有一定關(guān)聯(lián)[7-8]。兒童和青少年HT的發(fā)生會干擾對結(jié)節(jié)形態(tài)的描述，加大良、惡性鑒別的難度。

此外，現(xiàn)行的細胞學(xué)Bethesda分類在這些特殊病人中的表現(xiàn)也不盡如人意。從已知的資料看，對于相同的穿刺細胞學(xué)分級，CAYA的惡性風(fēng)險較成人更高?；仡櫺匝芯恐蠦ethesdaⅢ結(jié)節(jié)的惡性率可高達75.0%[4]。在實際臨床工作中，當(dāng)成年病人細針穿刺（fine-needle aspiration，F(xiàn)NA）細胞學(xué)診斷不明確時，分子診斷如BRAFV600E基因突變檢測能大大提高術(shù)前診斷的準(zhǔn)確度。但相較成人DTC極高的BRAFV600E突變比例，CAYA-DTC中的陽性率僅19.0%～30.6%[9-10]。因而常規(guī)分子檢測的陰性結(jié)果尚不足以排除惡性可能。

由于CAYA-DTC的總體發(fā)病率在兒童惡性腫瘤中占比較低，兒科醫(yī)師對甲狀腺癌的診斷和治療經(jīng)驗不足。成人甲狀腺?？漆t(yī)師因醫(yī)院執(zhí)業(yè)范圍的限制，接診CAYA-DTC的病例數(shù)普遍較少，對CAYA-DTC的臨床特點認識不夠，也缺乏大樣本的臨床研究。因此，以往對CAYA-DTC病人均采取與成人一致的診治手段，導(dǎo)致一定程度上的治療不足，尤其表現(xiàn)在國內(nèi)患兒的全甲狀腺切除比例和術(shù)后放射性核素治療比例要明顯低于國外研究[11]。

隨著諸多臨床研究的開展，繼2015年美國甲狀腺協(xié)會兒童甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌臨床指南發(fā)表后，國家兒童醫(yī)學(xué)中心等機構(gòu)結(jié)合國內(nèi)的實際研究于近年發(fā)布中國版專家共識[12]，規(guī)范了CAYA-DTC的診治。

規(guī)范之路

一、規(guī)范輔助檢查診斷

來源于環(huán)境或其他放射性檢查及治療的放射線暴露是CAYA-DTC已知的最重要危險因素[13]，因此接診患兒時應(yīng)詳細采集相關(guān)病史，同時注意是否有甲狀腺癌家族史和一些可能累及甲狀腺的遺傳病史，如APC基因相關(guān)息肉病、DICER1基因突變綜合征等。CAYA-DTC的診斷以體格檢查和超聲檢查為主，并結(jié)合促甲狀腺素、降鈣素、癌胚抗原等血清學(xué)指標(biāo)。超聲檢查甲狀腺彌漫性改變及甲狀腺過氧化物酶和（或）抗球蛋白抗體水平升高提示HT。對于體積大且固定的甲狀腺腫塊，還需在術(shù)前采用頸部增強CT或MRI檢查了解侵犯范圍及與相鄰結(jié)構(gòu)的位置關(guān)系，評估氣管受壓程度和聲帶活動度。

CAYA所有甲狀腺可疑惡性結(jié)節(jié)都需行FNA檢查明確診斷[14]。當(dāng)穿刺結(jié)果不能確定時，國內(nèi)、外指南和專家共識均不推薦重復(fù)FNA檢查，而是保持謹慎行甲狀腺腺葉及峽部切除，根據(jù)術(shù)中冷凍病理檢查報告再作進一步處理。根據(jù)最終的病理診斷如腫塊是否外侵、是否有廣泛的淋巴結(jié)及遠處轉(zhuǎn)移，可對術(shù)后頸部疾病持續(xù)和（或）遠處轉(zhuǎn)移的危險度分層并制定合理的系統(tǒng)治療方案。

二、規(guī)范手術(shù)范圍和并發(fā)癥發(fā)生的管控

甲狀腺全切除術(shù)是CAYA-DTC的首選治療，減少局部復(fù)發(fā)，有利于術(shù)后放射性核素治療的選擇，使得?？漆t(yī)師通過監(jiān)測血清球蛋白（thyroglobulin，Tg）和（或）Tg抗體的水平隨訪病情。當(dāng)病灶局限于單側(cè)腺體且不伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時，也可選擇腺葉或腺葉+峽部的手術(shù)方式，并輔以術(shù)后密切隨訪。在術(shù)前發(fā)現(xiàn)明顯腺體外侵犯和（或）局部轉(zhuǎn)移時，應(yīng)常規(guī)行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。若病灶局限在單側(cè)，則可由術(shù)中情況決定是否同時清掃對側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)。當(dāng)發(fā)現(xiàn)可疑轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)時，必須獲得FNA細胞學(xué)病理依據(jù)或參考洗脫液Tg水平后整體清掃Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴb區(qū)域。不推薦預(yù)防性頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃。

由于切除范圍較大，5%～15%患兒可能出現(xiàn)暫時或永久性甲狀旁腺功能減退。在精細解剖的基礎(chǔ)上，通過術(shù)中自體移植和術(shù)后連續(xù)檢測血鈣及全段甲狀旁腺素（parathyroid hormone，PTH）能減少并提前發(fā)現(xiàn)可能的低鈣血癥。對同時行甲狀腺全切除術(shù)和中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃的病人，還可給予經(jīng)驗性早期補鈣。頸部神經(jīng)解剖復(fù)雜，可在10歲以下、行淋巴結(jié)清掃或二次手術(shù)患兒使用神經(jīng)監(jiān)護裝置，在一定程度上降低喉返神經(jīng)和喉上神經(jīng)外支的損傷，保護患兒的正常發(fā)聲功能。

三、規(guī)范術(shù)后管理

CAYA-DTC分化程度高，在促甲狀腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）刺激下可加速疾病進展。因此，對術(shù)后患兒均應(yīng)采用抑制治療，并結(jié)合診斷性131I全身顯像及TSH刺激狀態(tài)下的Tg水平動態(tài)評估放射性核素治療的必要性[15]。根據(jù)CAYA復(fù)發(fā)風(fēng)險分層，中、高?；純盒g(shù)后口服左旋甲狀腺素片的TSH控制目標(biāo)為0.1 mU/L，低危為0.1～0.5 mU/L。由于長期醫(yī)源性亞臨床甲亢會影響兒童體格生長和認知發(fā)育，在隨訪一段時間后需根據(jù)疾病是否持續(xù)，適當(dāng)放寬TSH抑制目標(biāo)。

研究報道，CAYA-DTC遠處轉(zhuǎn)移率為6.0%～24.6%，其中76.4%在確診DTC后的2年內(nèi)發(fā)現(xiàn)。以肺轉(zhuǎn)移最常見，部分合并骨、腦、肝、腎和腎上腺轉(zhuǎn)移灶。雖然大部分微小病灶對放射性碘攝取較好[16]，但往往疾病持續(xù)，超過90%伴有遠處轉(zhuǎn)移的患兒可終生帶瘤生存[17]。目前，關(guān)于放射性核素的療效預(yù)測標(biāo)志物和最高推薦劑量尚缺乏明確的研究證據(jù)，治療性131I的劑量在CAYA中僅參照成人劑量標(biāo)準(zhǔn)換算。因此仍應(yīng)由經(jīng)驗豐富的醫(yī)師確定，隨訪中需注意相關(guān)肺纖維化疾病、第二原發(fā)癌等風(fēng)險[18]，避免治療相關(guān)不良反應(yīng)。

未來之望

隨著對CAYA人群不斷深入的研究，權(quán)衡治療風(fēng)險與生存獲益，探索器官保留可能性等問題，為CAYA-DTC的手術(shù)范圍和治療方法帶來新的討論話題。日本Sugino等[19]分析153例患兒的治療和隨訪，發(fā)現(xiàn)臨床N分期、腫瘤外侵和（或）轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)超過10枚為10年無病生存的危險因素。在低風(fēng)險（0個危險因素）組全甲狀腺切除率僅有12%的情況下，患兒10年無病生存率也超過90%。提示術(shù)前評估和危險分層的重要意義。目前，對于CAYADTC的認識仍局限于臨床表現(xiàn)，對發(fā)病機制和疾病進展的分子生物學(xué)機制及靶向治療的研究相對欠缺。一些已知的分子標(biāo)志物如RET融合基因等突變，與臨床表現(xiàn)的嚴重程度及預(yù)后的相關(guān)性，仍需進一步研究[20]。筆者回顧既往收集217例CAYA-DTC的資料，發(fā)現(xiàn)HT對于患兒復(fù)發(fā)風(fēng)險的顯著意義，又通過轉(zhuǎn)錄組測序發(fā)現(xiàn)免疫相關(guān)基因及免疫細胞浸潤的顯著差異，提示免疫調(diào)節(jié)在CAYA-DTC中的潛在作用[21]。

現(xiàn)今，越來越多的學(xué)者已關(guān)注到CAYA-DTC診治的特殊性和挑戰(zhàn)性。中華腫瘤學(xué)會即將發(fā)布CAYA-DTC核醫(yī)學(xué)診治中國專家共識。未來需更多研究來建立CAYA-DTC的超聲檢查評估、病理分級、分子診斷、治療策略的新體系，進一步從規(guī)范診療向精準(zhǔn)化防治邁進。