高血壓與微循環(huán)障礙相關(guān)性的研究進(jìn)展

呂玲春，沈珈誼，韋鐵民

麗水市中心醫(yī)院 心內(nèi)科，浙江 麗水 323000

高血壓作為最常見的慢性病之一，會(huì)引發(fā)其他更為嚴(yán)重的心腦血管疾病并發(fā)癥，嚴(yán)重威脅人民健康，造成巨大醫(yī)療財(cái)政負(fù)擔(dān)，因此探索高血壓防治的新研究方向和作用靶點(diǎn)具有重要意義。外周循環(huán)阻力在高血壓的疾病進(jìn)程中扮演著重要角色，值得注意的是區(qū)別于冠狀動(dòng)脈和腹部動(dòng)脈等大血管，由直徑為20～200 μm的微血管提供70%外周阻力，包括小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管、微靜脈，即微循環(huán)。有研究[1-2]表明，目前傳統(tǒng)的心血管危險(xiǎn)因素仍然無法解釋心血管疾病負(fù)擔(dān)重大的根本原因，微循環(huán)障礙是糖尿病患者和高血壓患者引起心臟、腎臟等靶器官損害和死亡風(fēng)險(xiǎn)增高的主要原因。SCHRODER等[3]的研究納入了7 253例患者，揭示了冠脈微循環(huán)的指標(biāo)（冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)）可預(yù)測(cè)心絞痛合并無阻塞性冠心病患者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后不良事件。但微循環(huán)與原發(fā)性高血壓、繼發(fā)性高血壓之間的具體因果關(guān)系及其作用機(jī)制等還未形成明確定論。因此筆者對(duì)原發(fā)性高血壓和繼發(fā)性高血壓導(dǎo)致的微循環(huán)障礙的發(fā)生機(jī)制及藥物治療和非藥物治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為高血壓的預(yù)防和治療提供新思路。

1 微循環(huán)障礙的定義

2020年發(fā)布的《中國(guó)多學(xué)科微血管疾病診斷與治療專家共識(shí)》中提到[1]，目前微循環(huán)障礙并沒有公認(rèn)的定義及分類，是以直徑＜500 μm的小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、微靜脈和毛細(xì)血管的阻塞，壁內(nèi)小動(dòng)脈管腔狹窄和毛細(xì)血管稀疏等為共同病理生理特征的系統(tǒng)性血管疾病綜合征。微循環(huán)障礙的檢測(cè)方法包括藥物負(fù)荷試驗(yàn)與運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)、醫(yī)學(xué)影像診斷技術(shù)和創(chuàng)傷性診斷技術(shù)等三類。常用的評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈微血管功能的技術(shù)包括急性心肌梗死時(shí)阻塞血管的血流情況血流計(jì)幀法、冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)和微循環(huán)阻力指數(shù)測(cè)定、醫(yī)學(xué)影像學(xué)檢查等。

2 高血壓與微循環(huán)障礙的相關(guān)性

有學(xué)者注意到高血壓會(huì)導(dǎo)致微循環(huán)障礙，但是微循環(huán)障礙若發(fā)生于高血壓之前也會(huì)引起血流動(dòng)力學(xué)的反彈效應(yīng)，進(jìn)而引起繼發(fā)性血壓升高，而體循環(huán)中血流動(dòng)力學(xué)的改變又會(huì)進(jìn)一步影響微循環(huán)結(jié)構(gòu)和功能[4]。原發(fā)性高血壓和繼發(fā)性高血壓對(duì)于微循環(huán)障礙有著不同的作用特點(diǎn)。高血壓和微循環(huán)障礙之間的研究大多證實(shí)兩者間存在明確的相關(guān)性，但是具體的因果關(guān)系尚存在一定的爭(zhēng)議。

2.1 原發(fā)性高血壓 多項(xiàng)研究表明微循環(huán)障礙對(duì)原發(fā)性高血壓的發(fā)生發(fā)展具有重要影響。一項(xiàng)10年跟蹤隨訪的研究結(jié)果顯示微循環(huán)功能狀態(tài)與高血壓的心血管預(yù)后有關(guān)[5]。DE CIUCEIS等[6]的研究通過測(cè)定皮下小動(dòng)脈壁厚度、內(nèi)徑，發(fā)現(xiàn)原發(fā)性高血壓患者的皮下小阻力動(dòng)脈的結(jié)構(gòu)改變，小動(dòng)脈的阻力改變能夠增加原發(fā)性高血壓患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)，而不增加繼發(fā)性高血壓患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)。TRIANTAFYLLOU等[7]的研究發(fā)現(xiàn)早期高血壓患者中有視網(wǎng)膜微循環(huán)異常與動(dòng)脈結(jié)構(gòu)異常，表明高血壓的微循環(huán)損傷在高血壓早期階段就存在，而高血壓會(huì)導(dǎo)致視網(wǎng)膜小動(dòng)脈狹窄和全身小動(dòng)脈粥樣硬化，全身小動(dòng)脈粥樣硬化和微循環(huán)障礙對(duì)心血管疾病的預(yù)后和發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。識(shí)別微血管和大血管聯(lián)合損傷可能有助于高血壓患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)分層。LIU等[8]的研究證明胰島微血管運(yùn)動(dòng)的功能狀態(tài)在自發(fā)性高血壓大鼠中受損，研究中胰島微循環(huán)條件以微血管血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)為基礎(chǔ)，定量分析顯示自發(fā)性高血壓大鼠中胰島微血管的平均血液灌注、振幅和頻率顯著降低。LIANG等[9]的研究納入了71例高血壓患者和69名年齡匹配的健康志愿者，均進(jìn)行了皮膚毛細(xì)血管密度、視網(wǎng)膜毛細(xì)血管密度和視網(wǎng)膜非灌注區(qū)的檢查，發(fā)現(xiàn)高血壓患者的毛細(xì)血管密度和微血管灌注受損，并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)微血管稀少與輕度高血壓晚期內(nèi)皮祖細(xì)胞功能障礙相關(guān)。LEE等[10]的研究結(jié)果顯示，慢性高血壓組、緩解高血壓視網(wǎng)膜病變患者組患者的視網(wǎng)膜血管密度和灌注密度較正常對(duì)照組顯著減少，視網(wǎng)膜中無血管區(qū)域的面積顯著增加，表明高血壓與視網(wǎng)膜動(dòng)脈的微循環(huán)損害密切相關(guān)，高血壓影響視網(wǎng)膜微循環(huán)結(jié)構(gòu)和功能。SUN等[11]和PENG等[12]的研究也證實(shí)了這一結(jié)論。

2.2 繼發(fā)性高血壓 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也觀察到了繼發(fā)性高血壓引起的微血管稀疏和循環(huán)功能障礙，說明高血壓也可能導(dǎo)致微循環(huán)障礙。BOEGEHOLD等[13]通過研究腎臟缺血引起的繼發(fā)性高血壓大鼠模型，觀察到大鼠后肢肌肉小動(dòng)脈數(shù)量明顯減少，這些血管數(shù)量與大鼠血壓參數(shù)沒有相關(guān)性，證實(shí)其與血壓無關(guān)。值得注意的是，在內(nèi)皮NO合成酶基因敲除的小鼠中，沒有NO擴(kuò)張后的小動(dòng)脈會(huì)隨著血壓升高而功能受損；而使用了血管擴(kuò)張藥物肼屈嗪后，大鼠的血壓保持正常，小動(dòng)脈的數(shù)量也沒有持續(xù)減少[14]，表明大鼠的微血管數(shù)量減少可能與血壓值升高相關(guān)。還有研究[15]表明，繼發(fā)性高血壓中血管緊張素活性增加，導(dǎo)致還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶的靶點(diǎn)激活，促進(jìn)細(xì)胞代謝和氧化應(yīng)激，又導(dǎo)致了長(zhǎng)期慢性的內(nèi)皮損傷和活化，促進(jìn)微血管功能和結(jié)構(gòu)改變，尤其在微血管網(wǎng)中。但是現(xiàn)在對(duì)繼發(fā)性高血壓中微循環(huán)的具體作用機(jī)制還未明確。

3 微血管功能障礙的機(jī)制

體循環(huán)中的小動(dòng)脈側(cè)外周阻力是影響微血管功能和結(jié)構(gòu)的重要因素，微循環(huán)功能障礙的發(fā)生機(jī)制與高血壓密切相關(guān)，其中高血壓家族史、高血壓引起的血流動(dòng)力學(xué)改變和內(nèi)皮功能損傷都與微循環(huán)障礙相關(guān)，這些高血壓介導(dǎo)的因素都參與了微循環(huán)障礙的發(fā)生發(fā)展過程。

3.1 血壓升高引起微循環(huán)功能障礙的惡性循環(huán) 高血壓和與微血管數(shù)量上的減少是否存在因果關(guān)系目前還沒有定論，也有學(xué)者認(rèn)為微循環(huán)功能障礙會(huì)引起血壓升高。微循環(huán)的重塑和稀疏導(dǎo)致血流阻力的增加，微血管稀疏會(huì)導(dǎo)致微循環(huán)血流灌注及外周血管阻力的異常等，這些反饋過程長(zhǎng)期影響造成血壓升高[16]。多項(xiàng)研究已表明血壓的增加與小動(dòng)脈的血管損害相關(guān)，24 h平均收縮壓升高會(huì)導(dǎo)致皮下小血管壁厚度與血管內(nèi)徑的比值，即壁腔比增加，尤其是視網(wǎng)膜動(dòng)脈的壁腔比與24 h平均收縮壓顯著正相關(guān)，而壁腔比增加會(huì)導(dǎo)致結(jié)構(gòu)相關(guān)的總外周阻力增加，外周阻力增加后又會(huì)導(dǎo)致血壓值升高，從而構(gòu)成惡性循環(huán)[17-19]。

3.2 高血壓引起微血管功能和結(jié)構(gòu)改變 微循環(huán)結(jié)構(gòu)和功能障礙與高血壓通過微血管稀疏程度、血流動(dòng)力學(xué)、氧化應(yīng)激水平、內(nèi)皮細(xì)胞功能等方面相互作用、相互影響。在許多高血壓動(dòng)物模型中可觀察到微血管的功能和結(jié)構(gòu)性改變，2019年，JIAO等[16]的一項(xiàng)高血壓微循環(huán)研究結(jié)果顯示，血壓升高時(shí)，大鼠的動(dòng)脈系統(tǒng)收縮，導(dǎo)致毛細(xì)血管和微靜脈系統(tǒng)的血流不暢，甚至血管閉鎖。而血流動(dòng)力學(xué)改變會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞、間隙、脂肪組織供氧不足，激活氧化應(yīng)激通路，炎癥因子釋放增加，最終使線粒體產(chǎn)生的ATP減少。血管細(xì)胞的細(xì)胞縫隙重新開放后，血管內(nèi)的白蛋白和組織液滲出到血管外。滲出到微血管外的組織液還會(huì)引起壓力升高，導(dǎo)致外周血管的血流動(dòng)力學(xué)改變，繼發(fā)性引發(fā)微血管結(jié)構(gòu)和功能障礙。臨床研究[20]也表明高血壓患者在發(fā)病早期就出現(xiàn)微循環(huán)通路的減少和毛細(xì)血管密度的降低等現(xiàn)象。有研究表明[21]由于高血壓導(dǎo)致神經(jīng)體液機(jī)制異常、炎癥免疫反應(yīng)激活、內(nèi)皮功能障礙等現(xiàn)象，從而導(dǎo)致微循環(huán)血管收縮反應(yīng)持續(xù)性增強(qiáng)、肌原性張力持續(xù)存在以及管壁基質(zhì)成分改變，從而造成微血管的管腔狹窄、管壁硬化和阻力動(dòng)脈的重塑，甚至可能造成終末小動(dòng)脈閉合，毛細(xì)血管和小靜脈塌陷，最終形成解剖性稀疏，損害組織灌注，導(dǎo)致高血壓造成的靶器官損傷。

3.3 高血壓家族遺傳因素與微血管數(shù)量相關(guān) 有部分學(xué)者認(rèn)為微循環(huán)障礙與遺傳因素相關(guān)。ISLAM等[22]的研究納入了1 023個(gè)家庭，發(fā)現(xiàn)兒童微血管內(nèi)皮功能障礙與父母高血壓分級(jí)增高有關(guān)，微循環(huán)功能障礙可能與高血壓家族遺傳傾向有關(guān)。ANTONIOS等[23]在高血壓患者和有高血壓家族病史但血壓正常的人群中，通過靜脈充血前后靜脈內(nèi)毛細(xì)血管顯微鏡觀察，證實(shí)有高血壓家族病史但血壓正常的人群也出現(xiàn)了手指背部皮膚毛細(xì)血管數(shù)量減少，說明微血管稀疏和微循環(huán)功能障礙和家族遺傳相關(guān)，血壓是否正常并不是決定性的條件。

3.4 血管內(nèi)皮功能障礙引起微循環(huán)障礙 高血壓導(dǎo)致的靶器官損傷在重要環(huán)節(jié)都有血管內(nèi)皮細(xì)胞的參與，血管內(nèi)皮細(xì)胞也是維持微循環(huán)穩(wěn)定的關(guān)鍵部分，對(duì)調(diào)節(jié)血管滲透性，維持血管張力、血管結(jié)構(gòu)和細(xì)胞增殖等方面具有重要作用[24]。高血壓與NO水平不足、活性氧物質(zhì)增加有關(guān)。血管內(nèi)皮釋放血管內(nèi)皮細(xì)胞舒張因子（如NO等）的能力受損，導(dǎo)致血管收縮。NO在促進(jìn)鈉排泄中起作用，內(nèi)皮功能障礙引起的NO不足還會(huì)導(dǎo)致水鈉潴留。NO可以繼發(fā)性促進(jìn)血管擴(kuò)張性物質(zhì)增加，NO不足會(huì)導(dǎo)致擴(kuò)張動(dòng)脈阻力增加，并降低心血管系統(tǒng)對(duì)血管活性物質(zhì)刺激的敏感性。高活性物質(zhì)（如活性氧和活性氮）引起的氧化應(yīng)激在高血壓病理生理中起重要作用，促進(jìn)血管收縮和血管重塑，且高血壓中的體液和機(jī)械信號(hào)會(huì)上調(diào)氮氧化物的產(chǎn)生[25]。氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能障礙還與炎癥有關(guān)，高血壓患者通常具有較高的血漿C-反應(yīng)蛋白水平，炎癥已經(jīng)顯示出下調(diào)氮氧化物產(chǎn)生的活性，但慢性炎癥也可以引發(fā)氧化應(yīng)激，具體機(jī)制及因果關(guān)系尚不清晰[23]。DE MIGUEL等[26]研究表明在內(nèi)皮祖細(xì)胞轉(zhuǎn)染過表達(dá)內(nèi)皮NO合酶后可耐受血流動(dòng)力學(xué)改變，改善肺動(dòng)脈高血壓患者的預(yù)后。有研究表明通過血管內(nèi)皮途徑進(jìn)行免疫細(xì)胞補(bǔ)充激活Toll樣受體和活性氧物質(zhì)可引起或加重高血壓[27]。研究表明高血壓中的內(nèi)皮細(xì)胞微粒和血小板微粒均顯著增加，并且內(nèi)皮細(xì)胞微粒與血壓水平相關(guān)，經(jīng)過改變激活的內(nèi)皮細(xì)胞釋放微粒進(jìn)入循環(huán)中，參與內(nèi)皮功能受損的進(jìn)展以及血管生成[28]。YU等[29]的研究成果證實(shí)高血壓患者存在微循環(huán)稀疏，并證實(shí)了CXCR4/JAK2/SIRT5信號(hào)通路受到抑制，造成高血壓患者體內(nèi)的內(nèi)皮祖細(xì)胞中線粒體功能受損，引起血管生成通路中的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體、血管生成素表達(dá)降低，從而引發(fā)高血壓微循環(huán)稀疏，這也是我國(guó)學(xué)者提出的關(guān)于高血壓微循環(huán)障礙機(jī)制之一。

4 微循環(huán)障礙相關(guān)的治療

4.1 藥物治療 近幾十年來，冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙越來越被認(rèn)為是多種心血管疾病的相關(guān)因素。而且微循環(huán)已成為急性心肌梗死、慢性穩(wěn)定型心絞痛和心肌病以及高血壓防治的新藥物靶點(diǎn)，相關(guān)藥物治療的研究也越來越受到重視[30]。KAISER等[31]的研究顯示使用β受體阻滯劑或ARB長(zhǎng)期抗高血壓治療后，毛細(xì)血管密度增加6%～7%，表現(xiàn)出高血壓患者皮膚毛細(xì)血管稀疏反應(yīng)的逆轉(zhuǎn)，且在血壓正常6個(gè)月后，微循環(huán)血管內(nèi)皮功能有所改善。FREITAS等[32]的研究發(fā)現(xiàn)辛伐他汀的抗高血壓作用與腦微血管灌注和毛細(xì)血管密度的改善有關(guān)，辛伐他汀治療高血壓大鼠3 d誘導(dǎo)了顯著的抗高血壓作用，而且辛伐他汀通過被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入內(nèi)皮細(xì)胞，從而調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能獨(dú)立于血清膽固醇水平，其誘導(dǎo)的微循環(huán)功能的改善可能與內(nèi)皮功能障礙的恢復(fù)和血壓的降低直接相關(guān)。JIAO等[16]的研究證實(shí)養(yǎng)血清腦丸可抑制原發(fā)性高血壓大鼠模型中的腦小血管中伊文思藍(lán)、血漿白蛋白的滲出，減輕海馬區(qū)周圍微血管水腫、大腦水腫和微血管閉鎖，改善腦灌注量，養(yǎng)血清腦丸與ACEI類和鈣離子拮抗劑 等降壓藥聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可改善微循環(huán)障礙從而增加降壓藥療效。還有一些學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)中成藥和中藥在治療微循環(huán)功能障礙方面也具有一定的成效。有研究[33]表明丹參多酚酸鹽注射液的可顯著改善冠狀動(dòng)脈微循環(huán)。還有研究表明[34]復(fù)方丹參滴丸可改善血管內(nèi)皮細(xì)胞缺氧狀態(tài)，緩解血管痙攣狀態(tài)，從而增加冠脈血流量。

4.2 非藥物治療 治療手段除了藥物治療外，控制與微血管疾病發(fā)生及進(jìn)展密切相關(guān)的諸多心血管病危險(xiǎn)因素也是防控、治療微循環(huán)障礙的基石。如果是因?yàn)楦哐獕簩?dǎo)致的微循環(huán)障礙患者，則應(yīng)該戒煙和限制乙醇攝入，減輕被動(dòng)吸煙造成的危害，必要時(shí)可借助藥物戒斷。如果是肥胖患者還可通過減輕體質(zhì)量、加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)段煉等方式有效改善微血管功能。有研究[35]表明肥胖癥治療主要包括減輕和維持體質(zhì)量的措施和對(duì)伴發(fā)疾病及并發(fā)癥的治療。對(duì)于高血壓合并糖尿病的患者，血糖控制在目標(biāo)值內(nèi)可降低糖尿病腎臟、糖尿病視網(wǎng)膜病變和糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并延緩其進(jìn)展[36]。高血壓患者還可通過合理控制飲食、運(yùn)動(dòng)、戒煙等危險(xiǎn)因素的控制來改善微循環(huán)障礙導(dǎo)致的系列并發(fā)癥。

綜上所述，微循環(huán)障礙與高血壓之間的作用和機(jī)制相互影響。微循環(huán)功能和結(jié)構(gòu)障礙都與血壓的升高有關(guān)，且與血管內(nèi)皮功能障礙等密切相關(guān)，微循環(huán)與高血壓之間的相互作用存在較為復(fù)雜的因果關(guān)系。雖然微循環(huán)障礙與高血壓之間的相互作用機(jī)制仍不明確，存在著許多爭(zhēng)議，但血管內(nèi)皮功能方面的氧化應(yīng)激、炎癥、免疫反應(yīng)、內(nèi)皮細(xì)胞微粒、纖維化方面等可作為防治微循環(huán)障礙相關(guān)高血壓的新靶點(diǎn)。改善微循環(huán)與高血壓的防治以及減輕高血壓導(dǎo)致的靶器官損傷可能存在一定的相關(guān)性，微循環(huán)的藥物治療和非藥物治療的研發(fā)也十分具有前景。除此之外，運(yùn)用相關(guān)技術(shù)開展對(duì)早期高血壓和家族遺傳性高血壓人群的微循環(huán)功能檢測(cè)也有重要意義。