腦內(nèi)多發(fā)囊性巨大血管周圍間隙1例并文獻復習

王海霞，黃勇華，張楠，夏翠俏，李昀，王國強*

1解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學中心神經(jīng)內(nèi)科，北京 100700；2濰坊市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東濰坊 261000

血管周圍間隙(perivascular space，PVS)又稱Virchow-Robin間隙，為腦血管周圍的淋巴間隙，是正常的解剖結(jié)構(gòu)。PVS是否被視為病灶取決于其大小。根據(jù)頭顱磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)結(jié)果，正常的PVS直徑<2 mm，常出現(xiàn)在基底節(jié)區(qū)及幕上白質(zhì)區(qū)[1]；直徑>5 mm時稱之為擴大的PVS，可見于任何年齡段[2]；直徑>15 mm時稱為巨大PVS[3]，臨床罕見，目前尚無人群發(fā)病率報道，易被誤認為腦內(nèi)囊性新生物。本文介紹一例多發(fā)囊性巨大PVS，并結(jié)合文獻檢索，總結(jié)PVS的解剖、病生理、臨床及影像學特點，以期提高臨床醫(yī)師對PVS及巨大PVS的認識。

1 病例資料

1.1 病史 患者男性，19歲，士兵，因“間斷后枕部脹痛2周”于2016年3月23日收入解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學中心神經(jīng)內(nèi)科。頭痛呈發(fā)作性脹痛，限于頂枕部，每天均有發(fā)作，每次持續(xù)時間數(shù)分鐘至數(shù)小時，休息后可緩解，無發(fā)熱，不伴復視或視物不清，無畏光畏聲，無惡心嘔吐，無意識不清或抽搐，大小便無異常。行頭顱MRI檢查提示右側(cè)大腦半球多發(fā)囊性病變。既往無特殊病史；足月順產(chǎn)。家族成員無特殊病史。

1.2 入院查體 體溫36.2 ℃，脈搏64次/min，呼吸20次/min，血壓130/76 mmHg。身高170 cm，體重65 kg。無皮疹或皮下結(jié)節(jié)，全身淺表淋巴結(jié)節(jié)無腫大。頭面部無畸形，鞏膜無黃染，副鼻竇無壓痛，扁桃體、甲狀腺無腫大。心、肺、腹未見異常，脊柱、四肢無畸形，神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常。

1.3 輔助檢查

1.3.1 影像學結(jié)果 頭顱MRI顯示右側(cè)額葉、頂葉、扣帶回和胼胝體內(nèi)多發(fā)囊性巨大病灶，為成簇的薄壁、邊界清晰的圓形或橢圓形，其信號等同于腦脊液，無占位效應或腦積水改變，彌散成像(diffusion-weighted imaging，DWI)未見異常高信號，無含鐵血黃素異常沉積。CT增強掃描病灶無強化。頭頸動脈CT血管成像未見異常(圖1)。超聲：心臟、肝、膽、胰、脾、雙腎、前列腺均未見異常。

圖1 腦部影像學改變Fig.1 Changes of brain imaging

1.3.2 檢驗結(jié)果 血清維生素B121 2 4(參考值1 3 3 ～6 7 5) p m o l/L，總膽固醇2.0 7(參考值3.1～5.7) mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇1.21(參考值2.07～3.10) mol/L；其他項目包括全血細胞分析、甲狀腺功能、肝腎功能、血糖、糖化血紅蛋白、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、同型半胱氨酸、離子(鉀、鈉、氯、鈣、磷、鐵、鎂)、肌酶、心肌酶、凝血、傳染指標、自身抗體、類風濕因子、抗鏈球菌“O”、C反應蛋白、動態(tài)紅細胞沉降率、葉酸、腫瘤標志物以及尿、便常規(guī)均正常。

1.4 診斷及治療 診斷結(jié)果為：(1) 腦內(nèi)多發(fā)囊性巨大PVS；(2) 維生素B12水平低。給予復方對乙酰氨基酚片1片口服，1次/d；清腦復神經(jīng)液20 ml口服，2次/d；甲鈷胺片500 μg口服，3次/d。3 d后癥狀完全緩解，于2016年3月26日出院。

1.5 隨訪 為觀察隨時間發(fā)展患者有無顱內(nèi)病灶引起的占位效應或腦積水，每半年電話隨訪一次，隨訪至今約3.5年，患者頭痛無復發(fā)，無腦積水相關(guān)癥狀(如視力減退、步態(tài)不穩(wěn)、共濟失調(diào)或尿失禁)。

2 文獻檢索及復習

以“perivascular space, or Virchow-Robin space”和“dilate, or giant, or huge, or large”為關(guān)鍵詞，在PubMed和Medline數(shù)據(jù)庫進行檢索，截止到2020年10月13日，共檢索到41篇英文文獻[1-41]并獲取全文，共包括46例巨大PVS患者(表1)。其中男性25例，女性21例，年齡5～79歲(平均45.5歲)；首發(fā)主要臨床表現(xiàn)：15例有頭痛，20例影像學存在梗阻性腦積水，4例無癥狀。

2.1 輔助檢查 46例患者的MRI改變均為成簇多發(fā)囊性病變，形態(tài)不規(guī)則、大小不等，但邊緣清晰，且所有序列都與腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)信號相等，無強化或鈣化。8例PVS周圍組織的衰減翻轉(zhuǎn)恢復(fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR)序列信號增高。5例(病例7、15、18、25、26)行MRI波譜分析但無特異性改變，其中2例正常，1例膽堿峰稍高，2例乳酸峰偏高。4例(病例8、9、16、40)行彌散張量成像，其中3例病變部位纖維束減少，1例病灶區(qū)纖維束受壓移位。

僅6例(病例3、17、25、26、43、45)行CSF分析，其中4例正常，2例蛋白稍高。6例(病例1、11、15、22、30、45)行組織病理學檢查，4例為正常腦組織，1例囊壁外層為室管膜細胞伴廣泛膠質(zhì)增生，1例囊壁有反應性星形膠質(zhì)細胞。

2.2 治療及預后 46例患者中，22例接受手術(shù)治療(表1)，主要為三腦室造瘺和腦室腹腔分流。術(shù)后患者癥狀基本緩解，影像學檢查顯示梗阻性腦積水均明顯改善，部分患者PVS病灶明顯縮小。手術(shù)患者中僅1例術(shù)后臨床癥狀無變化(病例38)；1例術(shù)后顱內(nèi)出現(xiàn)非癥狀性小血腫(病例22)；1例術(shù)后1個月發(fā)現(xiàn)病灶同側(cè)硬膜下血腫(病例13)；1例術(shù)后51個月腦積水緩解，但PVS數(shù)量增多、原病灶體積增大(病例25)。1例因腺癌行神經(jīng)系統(tǒng)評估時發(fā)現(xiàn)多發(fā)囊性PVS，且囊內(nèi)有動脈瘤，未特殊處理，首診后2個月死于腺癌轉(zhuǎn)移(病例42)。7例藥物治療原發(fā)疾病后臨床癥狀明顯緩解(其中重癥肌無力、抑郁癥、2型神經(jīng)纖維瘤病、眶尖綜合征、帕金森病、三叉神經(jīng)痛和偏頭痛各1例，表1)。

3 討 論

1923年Weed[42]發(fā)現(xiàn)，PVS伴隨著腦動脈、毛細血管及靜脈而延伸，且與神經(jīng)的周圍間隙相通。20世紀80年代，隨著MRI的出現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)PVS是位于中腦、海馬、基底節(jié)區(qū)及半卵圓中心的伴隨著穿通動脈的微小、線樣、充滿液體的結(jié)構(gòu)[43]。解剖學研究證實，不同部位動脈的PVS結(jié)構(gòu)不同，動脈PVS與毛細血管及靜脈PVS的結(jié)構(gòu)亦有所不同[44]。在大腦皮質(zhì)，PVS是軟膜動脈進入腦實質(zhì)移行為穿髓動脈后形成的以軟膜鞘為內(nèi)層、以星形膠質(zhì)細胞終足構(gòu)成的膠質(zhì)界膜為外層的空腔。而基底節(jié)區(qū)的動脈周圍由兩層軟腦膜覆蓋，兩層之間的間隙構(gòu)成了PVS，內(nèi)層軟腦膜與動脈壁緊貼，外層為腦與前穿質(zhì)表面軟膜的延續(xù)，與神經(jīng)膠質(zhì)界膜相毗鄰[4]。當動脈逐步形成毛細血管時，動脈壁的平滑肌細胞層及血管周圍的軟膜鞘消失，PVS內(nèi)層為內(nèi)皮細胞形成的薄層基質(zhì)，外層為神經(jīng)膠質(zhì)界膜[45]，毛細血管延續(xù)為靜脈時，PVS擴大，內(nèi)層為靜脈壁，外層為神經(jīng)膠質(zhì)界膜[46]。

PVS的生理機制尚不明確。Iliff等[47]發(fā)現(xiàn)，CSF沿著穿通動脈的PVS進入腦實質(zhì)，CSF和腦組織間液的溶質(zhì)交換發(fā)生在PVS處，隨后引流到蛛網(wǎng)膜下腔。發(fā)生感染性疾病時，PVS可能是病菌直接進入腦膜的途徑之一[48]。因為PVS內(nèi)存在著巨噬細胞，PVS為局部免疫反應的發(fā)生提供了場所，這也可能是多發(fā)性硬化等疾病的免疫基礎(chǔ)[49]。也有研究發(fā)現(xiàn)巨噬細胞僅存活在大于10 μm的動脈PVS，且對β淀粉樣蛋白的排泄發(fā)揮重要作用[50]。

頭痛是多發(fā)囊性巨大PVS最常見的癥狀，檢索到的41例多發(fā)囊性巨大PVS患者中，頭痛占31.7%，43.9%有腦積水，與其巨大的PVS影響到CSF回流有關(guān)。根據(jù)巨大PVS所處部位是否造成相應區(qū)域神經(jīng)受壓，可表現(xiàn)為舞蹈病[6]、三叉神經(jīng)痛[15]、發(fā)作性意識不清[25]、象限盲[19]。本文報道的病例僅表現(xiàn)為間斷頭痛，休息及對癥止痛后緩解，與巨大PVS的相關(guān)性不好確定；患者血脂和血清維生素B12水平偏低，與PVS亦無相關(guān)性。

隨著MRI分辨率的提高，PVS的發(fā)現(xiàn)率隨之升高[51]。Groeschel等[52]認為3.0T MRI可發(fā)現(xiàn)所有人群的PVS。在MRI所有序列上典型的PVS均為與CSF信號相等的邊緣清晰光滑的圓形、橢圓形或管狀結(jié)構(gòu)[53]。但實際測量PVS的信號值低于CSF[51]，這與PVS內(nèi)充滿了組織間液有關(guān)。由于PVS之間是相通的，所以沒有彌散受限[54]。通常認為正常的PVS無增強效應，但Naganawa等[55]研究了27位基底節(jié)區(qū)具有直徑<3 mm的PVS受試者(8例無癥狀，19例淋巴迷路水腫)，發(fā)現(xiàn)這些PVS在注射造影劑后4 h T2-WI和3D-FLAIR序列上出現(xiàn)強化，但這種延時出現(xiàn)的強化機制和意義尚不明確。

表1 46例巨大PVS患者主要臨床特征Tab.1 Main clinical features of 46 cases of giant PVS

直徑>5 mm的PVS稱為擴大的PVS[2]，擴大到15 mm時稱為巨大PVS[3]，但由于這類PVS的形狀不規(guī)則，很難精準把握其尺度。部分巨大PVS的周邊在FLAIR序列呈現(xiàn)高信號，這可能是繼發(fā)的神經(jīng)膠質(zhì)增生[56]或慢性缺血改變[25]所致。本例巨大PVS位于右側(cè)半卵圓中心，呈成簇、多發(fā)的形狀多樣的囊性結(jié)構(gòu)，與囊性結(jié)構(gòu)毗鄰的腦組織FLAIR高信號，無強化，無占位效應。

PVS根據(jù)所在部位可分為三型：Ⅰ型(基底節(jié)型)，沿著豆紋動脈經(jīng)過前穿支進入基底節(jié)區(qū)的PVS[53]；Ⅱ型(大腦半球型)，沿著髓質(zhì)動脈進入大腦半球灰質(zhì)并延伸至腦白質(zhì)的PVS；Ⅲ型(中腦型)，沿著大腦后動脈的穿支動脈進入中腦的PVS[54]。 巨大PVS多為Ⅲ型[56]，呈圓形或橢圓形，可以是單獨的囊性結(jié)構(gòu)，也可能是成簇的多發(fā)、形狀不一、邊界清楚的囊性結(jié)構(gòu)。檢索到的46例巨大PVS中，7例(15.2%)為Ⅰ型，17例(37.0%)為Ⅱ型，22例(47.8%)為Ⅲ型；本文報道的1例為Ⅱ型。

有研究認為擴大的PVS與年齡、高血壓相關(guān)[57]。 但Rollins等[58]研究了1250名兒童，其中3.0%存在擴大的PVS，提示年齡不是PVS擴大的獨立危險因素。而且年齡與擴大的PVS的數(shù)量也缺乏相關(guān)性[59]。 PVS擴大的確切機制尚不明確；與正常的PVS一樣，擴大的PVS多分布在基底節(jié)區(qū)和腦的凸面。

PVS須與一些疾病相鑒別，包括腔隙性梗死灶(陳舊的腔隙性梗死灶不對稱，呈楔形，MRI上病灶周邊組織T2/FLAIR高信號)、腦微出血(MRI的SWI序列呈低信號改變)、囊性新生物(如囊性膠質(zhì)瘤、囊性室管膜瘤等，其病灶周圍水腫明顯，MRI或CT增強顯示腫瘤實質(zhì)或瘤壁全部或部分強化，常伴有鈣化)、腦囊蟲病(在囊蟲的存活期MRI可見“頭節(jié)”改變伴環(huán)形強化，變性壞死期呈現(xiàn)大片水腫伴厚壁強化，吸收期出現(xiàn)鈣化)[60]、淀粉樣腦血管病[臨床表現(xiàn)多為老年人的復發(fā)性和(或)多發(fā)性腦葉出血、認知功能減退，影像學多見不對稱性腦白質(zhì)高信號、腦微出血、腦表面含鐵血黃素沉積，復合正電子發(fā)射斷層掃描可見腦部病灶淀粉樣蛋白攝取值增高][61]。

多發(fā)囊性PVS的腫塊樣擴張一旦造成腦積水或?qū)χ車M織造成壓迫而出現(xiàn)相應的臨床癥狀，應當進行手術(shù)干預，術(shù)后癥狀可明顯緩解，腦室擴大程度減輕。

總之，PVS可見于任何年齡段，影像學表現(xiàn)為MRI所有序列目測與CSF信號相同，一般沒有強化，波譜分析、彌散張量成像沒有特異性改變，CSF基本正常。直徑<2 mm的PVS是正常的生理結(jié)構(gòu)，可出現(xiàn)在腦部任何區(qū)域，多分布在基底節(jié)和幕上白質(zhì)，可能參與免疫調(diào)節(jié)；直徑>5 mm的擴大PVS與年齡、高血壓、腦小血管病等相關(guān)；直徑>15 mm的巨大PVS可能壓迫周圍組織結(jié)構(gòu)而引起臨床癥狀或腦積水，此時需要手術(shù)干預。臨床需要與其他囊性占位性病變相鑒別。