子宮內(nèi)膜癌的臨床病理學(xué)進(jìn)展

鄧茜，俞文英

作者單位：315020寧波，寧波市臨床病理診斷中心

子宮內(nèi)膜癌（EC）是常見(jiàn)的女性生殖道惡性腫瘤，其發(fā)病率逐年增高，嚴(yán)重威脅女性健康。EC又進(jìn)一步分為低級(jí)別EC和高級(jí)別EC，高級(jí)別EC曾一度被認(rèn)為預(yù)后較差的類(lèi)型，但隨著認(rèn)識(shí)的深入，發(fā)現(xiàn)部分高級(jí)別EC預(yù)后良好。因此，僅憑組織學(xué)分類(lèi)難以準(zhǔn)確評(píng)估其預(yù)后，更難以達(dá)到精準(zhǔn)診療。國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）在2020年出版發(fā)行了第5版《WHO女性生殖腫瘤分類(lèi)》（以下簡(jiǎn)稱2020版）。與2014版相比，2020版在EC分類(lèi)方面主要變化有：（1）重點(diǎn)增加EC分子分型的闡述；（2）增加了“其他類(lèi)型EC”的分類(lèi)；（3）刪除“黏液性癌”的獨(dú)立分類(lèi)，將其作為子宮內(nèi)膜樣癌的分化亞型歸入“子宮內(nèi)膜樣腺癌（EEC）”的分類(lèi)中；（4）將“癌肉瘤”從舊版的混合性上皮-間葉腫瘤分類(lèi)中劃出，歸入子宮上皮性腫瘤的分類(lèi)中；（5）棄用“子宮內(nèi)膜漿液性上皮內(nèi)癌”的名稱，相應(yīng)疾病歸入漿液性癌（SC）中；（6）“神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤”這一大分類(lèi)放入單獨(dú)的章節(jié)中另述。本文將結(jié)合2020版中包含EC的組織學(xué)分類(lèi)和分子分型的臨床病理學(xué)進(jìn)展進(jìn)行論述，以便了解不同類(lèi)型EC的臨床病理和分子學(xué)特征，為EC的臨床診治及預(yù)后評(píng)估提供參考。

1 EC的組織學(xué)分類(lèi)

在所有EC中，EEC占所有EC病例的80%～90%，SC占3%～10%，透明細(xì)胞癌（CCC）占比＜5%，其余類(lèi)型的EC則更少見(jiàn)。

1.1 EEC EEC是最常見(jiàn)的EC，常表現(xiàn)為腺性或絨毛腺性結(jié)構(gòu)，襯覆復(fù)層柱狀上皮，并伴有擁擠、復(fù)雜的分支結(jié)構(gòu)，腺腔輪廓光滑，其組織學(xué)類(lèi)型包括鱗狀分化型、絨毛管狀型和分泌型等。其有共同的組織學(xué)FIGO分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)非腺樣非鱗化的實(shí)性生長(zhǎng)區(qū)（實(shí)性區(qū)）的占比分級(jí)：≤5%為FIGO 1級(jí)；6%～50%為FIGO 2級(jí)；＞50%為FIGO3級(jí)。若重度細(xì)胞學(xué)異型的區(qū)域超過(guò)瘤體的50%更具侵襲性，此時(shí)FIGO分級(jí)應(yīng)上升一級(jí)。FIGO1級(jí)和2級(jí)EEC屬于低級(jí)別EEC（EEC 1/2級(jí)），F(xiàn)IGO 3級(jí)EEC屬于高級(jí)別EEC（EEC 3級(jí)），F(xiàn)IGO分級(jí)一定程度反映腫瘤的侵襲性和預(yù)后。

間質(zhì)浸潤(rùn)是區(qū)分高分化EEC與子宮內(nèi)膜不典型增生（AH/EIN）的關(guān)鍵，其定義是子宮內(nèi)膜間質(zhì)消失，常表現(xiàn)為缺乏分隔間質(zhì)（腺體融合、篩狀或迷宮狀結(jié)構(gòu)）、子宮內(nèi)膜間質(zhì)改變（促結(jié)締組織反應(yīng)）或乳頭狀/絨毛腺性結(jié)構(gòu)。還有一種特殊形態(tài)的浸潤(rùn)模式指伴微囊性、伸長(zhǎng)及碎片狀（MELF）的浸潤(rùn)模式，即MELF浸潤(rùn)。研究發(fā)現(xiàn)，MELF浸潤(rùn)模式多發(fā)生于EEC 1/2級(jí)，與子宮深肌層浸潤(rùn)、淋巴脈管間隙浸潤(rùn)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等不良病理因素有關(guān)，但對(duì)患者預(yù)后意義有爭(zhēng)論，需進(jìn)一步研究。

1.2 SC 復(fù)雜的乳頭和/或腺性結(jié)構(gòu)是子宮內(nèi)膜SC的典型形態(tài)，但不是它的必備特征。乳頭可為短而分支，并伴間質(zhì)透明變性，也可為長(zhǎng)而纖細(xì)的乳頭。襯覆乳頭纖維血管軸心的上皮胞漿少，核大，有顯著異型，核仁顯著。由于細(xì)胞頂部邊緣不整齊，腔面常呈扇貝樣或破損?？梢?jiàn)大量核分裂像，間質(zhì)常見(jiàn)鈣化砂礫體。SC多有TP53突變，表現(xiàn)為p53突變型表達(dá)（至少75%瘤細(xì)胞核彌漫強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)，或完全不表達(dá)或細(xì)胞漿表達(dá)）；此外，p16也彌漫陽(yáng)性表達(dá)。但這些不是絕對(duì)的，不能把所有p53突變型表達(dá)的高級(jí)別EC都診斷為SC，也可能是EEC3級(jí)或混合性漿液性-子宮內(nèi)膜樣腺癌，此時(shí)應(yīng)仔細(xì)甄別判斷，必要時(shí)做相關(guān)基因檢測(cè)幫助分型。由于SC高度惡性，因此，診斷混合性漿液性-子宮內(nèi)膜樣腺癌中即使SC所占比例非常少，臨床也會(huì)按照SC來(lái)處理。

絕大多數(shù)SC有TP53突變，其他常見(jiàn)的基因突變包括PIK3CA、FBXW7和PPP2R1A。ERBB2（HER2）擴(kuò)增存在于30%的病例中。此外，BRCA1/2胚系突變可能與SC的發(fā)生相關(guān)。

1.3 CCC 子宮內(nèi)膜CCC約占EC的5%，其組織學(xué)特點(diǎn)是出現(xiàn)多角形或靴釘樣細(xì)胞，胞質(zhì)透明，少數(shù)為嗜酸性胞質(zhì)，這些細(xì)胞排列成管囊狀、乳頭狀或?qū)嵭越Y(jié)構(gòu)。乳頭一般短而分支，間質(zhì)透明變。核異型顯著，包括明顯的核多形性和大小不等的核仁，核分裂一般很多。約2/3的病例可見(jiàn)細(xì)胞外致密的嗜酸性小球或透明小體。有時(shí)CCC與SC或EEC的分泌型或鱗狀分化型的區(qū)分較困難，免疫組化及有關(guān)分子檢測(cè)可能對(duì)其鑒別有所幫助。CCC一般不表達(dá)ER、PR，p53表達(dá)比例不一，Ki-67指數(shù)至少為25%～30%，多數(shù)病例HNF-1陽(yáng)性（陽(yáng)性閾值為≥70%腫瘤細(xì)胞中等以上核陽(yáng)性），部分病例表達(dá)Napsin A。EEC一般ER和PR或多或少的表達(dá)，p53野生表達(dá)。SC則ER、PR均不表達(dá)或弱表達(dá)，p53突變型表達(dá)，P16常彌漫強(qiáng)表達(dá)。

CCC沒(méi)有特異性分子譜系，可發(fā)生的基因突變有：PTEN、TP53、PIK3CA、KRAS和微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）?，F(xiàn)有研究數(shù)據(jù)中，CCC的總體生存率差異很大，為21%～75%，有可能是病理分型偏差所致，因此，這方面有待進(jìn)一步研究，相關(guān)分子改變的研究可能是一個(gè)突破口。

1.4 子宮內(nèi)膜混合性腺癌 2014版WHO定義混合性腺癌由≥2種組織學(xué)類(lèi)型的EC構(gòu)成，其中至少一種成分為SC或CCC，且后者占比至少5%，但2020版刪除了占比（5%）的要求?；旌闲韵侔┳畛Ｒ?jiàn)的組織學(xué)類(lèi)型為EEC與SC混合，免疫組化聯(lián)合檢測(cè)PTEN、p53和p16有助于鑒別EEC和SC。EEC斑片狀表達(dá)p16，PTEN表達(dá)缺失；SC幾乎均有p53突變型表達(dá)，彌漫表達(dá)p16，PTEN不缺失。此外，在診斷報(bào)告中應(yīng)注明出現(xiàn)的組織類(lèi)型和占比?；旌闲韵侔┑念A(yù)后和治療方案常取決于SC或CCC的占比。

1.5 未分化癌和去分化癌 子宮內(nèi)膜未分化癌是一種沒(méi)有分化方向的上皮性惡性腫瘤。單形性未分化癌細(xì)胞缺乏黏附性，大小相對(duì)一致，小至中等大小，成片排列，無(wú)任何明顯的巢狀、小梁狀或腺樣結(jié)構(gòu)，形態(tài)類(lèi)似淋巴瘤、漿細(xì)胞瘤、小細(xì)胞癌或高級(jí)別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤。腫瘤細(xì)胞核深染，有時(shí)在單形性背景中偶可見(jiàn)到多形性核，大部分病例核分裂＞25個(gè)/10HPF。間質(zhì)成分一般不明顯，常有大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，部分病例可出現(xiàn)黏液樣基質(zhì)。

約40%的單形性未分化癌中可見(jiàn)到分化癌成分，最常見(jiàn)的分化癌成分是EEC1/2級(jí)，罕有與高級(jí)別癌（例如EEC 3級(jí)和漿液性癌）相關(guān)的報(bào)道，這種現(xiàn)象被描述為“去分化癌”。去分化癌中的EEC成分一般襯覆于子宮腔面，而未分化成分在其下方生長(zhǎng)。

在未分化癌中，僅散在細(xì)胞有上皮分化證據(jù)（強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)EMA和CK18，不表達(dá)CKpan）。瘤細(xì)胞表達(dá)Vimentin，不表達(dá)ER、PR及E-cadherin。PAX8通常陰性或局灶陽(yáng)性。少數(shù)腫瘤細(xì)胞可表達(dá)CgA和/或Syn。約半數(shù)病例有高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性，已有報(bào)道罕見(jiàn)的未分化癌發(fā)生于Lynch綜合征患者。該腫瘤具有高度侵襲性，預(yù)后差。

1.6 子宮癌肉瘤 子宮癌肉瘤常發(fā)生于絕經(jīng)后，是一種少見(jiàn)的高度惡性腫瘤，由高級(jí)別的癌和肉瘤組成的雙向分化的腫瘤。癌和肉瘤成分相互間有穿插移行或者分界清楚，癌性成分可以為高級(jí)別EEC、CCC及SC等；肉瘤成分可以為子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤及軟骨肉瘤等。所有癌性成分CK陽(yáng)性，所有肉瘤成分Vimentin均呈陽(yáng)性，有些病例癌成分和肉瘤成分CK均陽(yáng)性。研究表明，子宮癌肉瘤與EC具有相同的易患風(fēng)險(xiǎn)因素，并且癌的成分和肉瘤成分中存在類(lèi)似的基因改變，因此，2020版將其從舊版的混合性上皮-間葉腫瘤中劃出，歸入子宮上皮性腫瘤內(nèi)。外科手術(shù)是目前最有效的治療手段，有效的綜合治療方案還需要進(jìn)一步研究。

1.7 其他類(lèi)型EC 其他類(lèi)型EC是2020版新增的類(lèi)型，包括“中腎腺癌”、“鱗狀細(xì)胞癌，非特指”、“中腎樣腺癌”和“黏液性癌，胃腸型”，這幾類(lèi)EC發(fā)生率很低，在此不一一贅述。

2 EC的分子分型

近年來(lái)，隨著基因測(cè)序技術(shù)的不斷發(fā)展，基于基因特征的腫瘤分類(lèi)應(yīng)運(yùn)而生。1999年美國(guó)國(guó)立癌癥研究所（NCI）提出了腫瘤分子分型的概念，即以高通量深度測(cè)序技術(shù)為基礎(chǔ)，按照分子特征對(duì)腫瘤進(jìn)行分類(lèi)，越來(lái)越多的腫瘤進(jìn)入分子分型時(shí)代（如乳腺癌、胃癌及EC等）。2013年，美國(guó)癌癥基因組圖譜（TCGA）數(shù)據(jù)庫(kù)篩選出三組與EC預(yù)后及治療相關(guān)的基因進(jìn)行分子分型，即MMR、POLE和P53基因，并提出將EC分為POLE超突變型、MSI高突變型（MMR缺陷型）、低拷貝數(shù)型和高拷貝數(shù)型這四種分子亞型，正式開(kāi)啟了EC進(jìn)入分子分型的時(shí)代。此后，大量研究熱衷于這方面的研究。EC的四個(gè)分子分類(lèi)中，POLE超突變型預(yù)后最好，其次為低拷貝數(shù)型和MSI高突變型，高拷貝數(shù)型預(yù)后最差。

2.1 POLE超突變型EC POLE又稱DNA聚合酶（DNA polymerase epsilon，pol），具有DNA鏈延長(zhǎng)和延長(zhǎng)中校正復(fù)制錯(cuò)誤這兩種催化活性，主要通過(guò)POLE的3'-5'核酸外切酶區(qū)域，對(duì)復(fù)制錯(cuò)誤單鏈DNA進(jìn)行識(shí)別和剪切。當(dāng)POLE的核酸外切酶區(qū)域發(fā)生突變時(shí)，DNA復(fù)制過(guò)程中發(fā)生的堿基突變率將升高10～100倍。研究表明具有POLE突變的EC即便是高級(jí)別的EC，預(yù)后良好并且可能是PD-1/PD-L1阻斷治療的獲益人群。

基于TCGA的研究，POLE超突變型EC的組織學(xué)類(lèi)型一般為EEC，其中約6.4%的EEC 1/2級(jí)和17.4%的EEC 3級(jí)屬于POLE超突變型EC，這一亞組具有極高的突變率，因此也叫POLE超突變型，常見(jiàn)的相關(guān)基因突變依次為POLE、PTEN、PIK3CA，PIK3R1、FBXW7、ARID1A、KRAS和ARID5B。

2.2 MSI高突變型EC 微衛(wèi)星（MS）是一組短串聯(lián)重復(fù)序列，是遍布人類(lèi)基因的編碼和非編碼區(qū)域基因中一段核苷酸重復(fù)序列。堿基錯(cuò)配修復(fù)基因（MMR）可識(shí)別和修復(fù)在DNA復(fù)制和重組過(guò)程中可能出現(xiàn)堿基的錯(cuò)誤插入、缺失和部分類(lèi)型的DNA損傷，故MMR對(duì)于維持DNA高保真復(fù)制具有重要意義。當(dāng)MMR系統(tǒng)缺陷時(shí)，常導(dǎo)致MSI，導(dǎo)致DNA的損傷修復(fù)難以準(zhǔn)確進(jìn)行，從而發(fā)生基因突變，進(jìn)而腫瘤發(fā)生。眾多研究表明MSI高突變型EC患者預(yù)后較好，并且可能是PD-1/PD-L1阻斷治療的獲益人群。

基于TCGA的研究，28.6%的EEC 1/2級(jí)和54.3%的EEC 3級(jí)屬于MMR缺陷型EC，暫未發(fā)現(xiàn)SC或混合性EC，常見(jiàn)的相關(guān)基因突變頻率依次為PTEN、PIK3CA、PIK3R1、KRAS和RPL22。

2.3 低拷貝數(shù)型與高拷貝數(shù)型EC 拷貝數(shù)變異（CNV）被定義為基因組部分重復(fù)的現(xiàn)象。具體來(lái)說(shuō)，它是一定數(shù)量堿基對(duì)的一種復(fù)制或刪除事件。在哺乳動(dòng)物中，CNV在產(chǎn)生群體變異以及疾病表型方面起重要作用，根據(jù)CNV的多少分為高拷貝數(shù)型和低拷貝數(shù)型。

低拷貝數(shù)型（又稱無(wú)特異分子特征型，NSMP型），常表現(xiàn)為無(wú)POLE超突變，無(wú)MMR缺陷，p53野生型表達(dá)，基于TCGA的數(shù)據(jù)，常見(jiàn)的突變?yōu)镻TEN、CTNNB1、PIK3CA、PIK3R1和ARID1A。大約60%的EEC 1/2級(jí)、8.7%的EEC 3級(jí)、25%的混合性腺癌和2.3%的SC屬于低拷貝數(shù)型EC。

基于TCGA的數(shù)據(jù)，高拷貝數(shù)型（又稱P53突變型）EC基因突變頻率高低依次為T(mén)P53、PIK3CA和PPP2R1A，其預(yù)后是四種分子分型中最差的。97.7%的SC、19.6%的EEC 3級(jí)和5%的EEC 1/2級(jí)以及75%的混合型腺癌屬于高拷貝數(shù)型EC。

3 總結(jié)

EC是當(dāng)今常見(jiàn)的女性惡性腫瘤，現(xiàn)有的病理組織學(xué)分類(lèi)和分級(jí)可以一定程度反映EC的預(yù)后，并指導(dǎo)治療方案，但不能滿足當(dāng)今的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代。包括EC在內(nèi)的腫瘤常由多個(gè)一系列分子事件導(dǎo)致，長(zhǎng)期觀察和研究表明，PTEN失活是EEC的主要驅(qū)動(dòng)因素，TP53失活是大多數(shù)SC、部分EEC 3級(jí)和大部分癌肉瘤的主要驅(qū)動(dòng)因子，CCC的分子驅(qū)動(dòng)不明確。EC的分子分型是在眾多分子事件中找到與EC預(yù)后及診治相關(guān)的分子事件，對(duì)EC進(jìn)行分子分型，是EC尤其是高級(jí)別EC精準(zhǔn)診治的基礎(chǔ)，與患者的精準(zhǔn)診治、預(yù)后評(píng)估及Lynch綜合征的篩查密切相關(guān)，尤其是在指導(dǎo)用藥中有顯著優(yōu)勢(shì)；但EC的分子亞型未考慮EC預(yù)后相關(guān)的其他重要參數(shù)，如深肌層浸潤(rùn)與否、淋巴脈管是否受累及有無(wú)MELF浸潤(rùn)等。因此，單獨(dú)基于EC的組織學(xué)類(lèi)型或分子分型均不能很好地全面反映腫瘤的生物學(xué)行為及患者的預(yù)后。綜合組織學(xué)特征與分子學(xué)特征可能對(duì)EC的診治及預(yù)后評(píng)估更完美！(參考文獻(xiàn)略，讀者需要可向編輯部索取)