泡沫硬化劑治療下肢靜脈曲張的不良反應(yīng)與并發(fā)癥研究進(jìn)展*

劉 佳 綜述，劉麗萍 審校

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)第一臨床學(xué)院，重慶 400016;2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血管外科，重慶 400016)

下肢靜脈曲張是臨床最常見的下肢靜脈疾病，在一般人群中的發(fā)病率為10%～20%，臨床表現(xiàn)為淺靜脈隆起、擴(kuò)張、扭曲，患肢常感酸、沉、脹痛、易疲勞[1-2]。泡沫硬化劑通過接觸管腔內(nèi)壁后產(chǎn)生化學(xué)刺激作用，造成局部血管內(nèi)損傷，最終去除病變血管，是多個(gè)指南推薦的治療靜脈曲張方法[3-5]。相較于傳統(tǒng)手術(shù)方式，泡沫硬化劑治療具有經(jīng)濟(jì)有效、操作簡(jiǎn)便安全、創(chuàng)傷小、患者耐受好等優(yōu)勢(shì)，但會(huì)發(fā)生色素沉著、淺表血栓性靜脈炎(STP)、血栓栓塞等不良反應(yīng)和并發(fā)癥，影響疾病預(yù)后[5]。本文對(duì)泡沫硬化劑治療下肢靜脈曲張過程中的不良反應(yīng)和并發(fā)癥進(jìn)行綜述，以期為進(jìn)一步規(guī)范與完善泡沫硬化劑治療提供參考。

1 不良反應(yīng)與并發(fā)癥

1.1色素沉著 BAESHKO等[6]對(duì)行泡沫硬化劑治療的326例下肢靜脈曲張患者(395條患肢)進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)5年的隨訪，結(jié)果顯示，色素沉著發(fā)生率為32.5%(106/326)。色素沉著是因?yàn)橛不瘎┢茐难鼙趯?dǎo)致炎性反應(yīng)，使血管內(nèi)血栓形成，引起含鐵血黃素沉著、血鐵質(zhì)退化。大多數(shù)患者3個(gè)月后仍有色素沉著[7-8]。CHAOWATTANAPANIT等[9]研究認(rèn)為，色素沉著跟膚色有關(guān)，膚色深的人出現(xiàn)色素沉著的概率更大，其發(fā)生機(jī)制尚不清楚。周夢(mèng)婷等[10]研究發(fā)現(xiàn)，色素沉著的時(shí)間和嚴(yán)重程度可反映曲張靜脈治療效果，若色素沉著少或時(shí)間短，表示局部藥物劑量不足，血管壁內(nèi)皮破壞不完全，小腿淺靜脈尚未充分硬化，易在管壁內(nèi)皮再生后復(fù)發(fā)，使用維生素E美白精華素可褪出皮膚色素，使硬化斑塊逐漸軟化。陶悅等[11]提出，操作者不正確的按壓方法使原本排空的靜脈再次注入少量血液，或向患肢注射過量的藥液是導(dǎo)致色素沉著發(fā)生的原因。因此，應(yīng)控制單穿刺點(diǎn)注射量(≤3 mL)，充分排空曲張血管內(nèi)的血液，清除或減少血栓形成量，并在治療結(jié)束后予以加壓治療。

1.2STP 王劍等[12]對(duì)40例下肢靜脈曲張患者行泡沫硬化劑治療后發(fā)現(xiàn)，STP發(fā)生率為5.0%。BAESHKO等[6]的研究結(jié)果顯示，STP發(fā)生率為9.5%(31/326)。泡沫硬化劑會(huì)損傷靜脈壁，使內(nèi)膜下的膠原暴露，導(dǎo)致血小板黏附，誘發(fā)血小板聚集和釋放效應(yīng)，形成血小板血栓。外加凝血因子激活，大量纖維蛋白形成，血小板血栓和纖維蛋白相互作用，最終導(dǎo)致STP，其癥狀包括疼痛、紅斑、腫塊、靜脈周圍腫脹[13]。血栓形成量不僅與血管本身直徑有關(guān)，還與注射過程中硬化劑驅(qū)血程度有關(guān)。管腔內(nèi)殘留血液越多，繼發(fā)血栓量也越多，其發(fā)生血栓性靜脈炎的可能性就越高[14]。歐洲指南指出，應(yīng)注意將泡沫硬化劑治療后STP與注射部位靜脈閉合不全或壓迫不當(dāng)所致STP相區(qū)別[5]。使用刀片或注射針頭取出患肢血管內(nèi)血栓，可快速緩解患者癥狀[15]。泡沫硬化劑治療后使用水膠體敷料、七葉皂苷鈉藥物能有效改善STP癥狀。水膠體敷料可代謝吸收部分炎性毒性物質(zhì)，促進(jìn)上皮細(xì)胞膠原蛋白合成，減輕STP癥狀嚴(yán)重程度，緩解疼痛；七葉皂苷鈉藥物具有抗炎、抗?jié)B出、加快靜脈回流等作用，可減輕術(shù)后疼痛，降低術(shù)后腫脹程度，縮短術(shù)后腫脹時(shí)間，且不增加不良反應(yīng)[16]。

1.3血栓栓塞 血栓栓塞是泡沫硬化劑治療最嚴(yán)重的并發(fā)癥，包括深靜脈血栓形成(DVT)、肺栓塞(PE)。有研究顯示，泡沫硬化劑治療后DVT發(fā)生率為0.6%～0.8%，PE發(fā)生率為0.08～0.15%[12,17]。注入淺靜脈的泡沫硬化劑可使血液處于高凝狀態(tài)，其產(chǎn)生的栓子可通過交通支進(jìn)入深靜脈，導(dǎo)致DVT和PE的發(fā)生。若是卵圓孔未閉或房間隔缺損患者，泡沫順靜脈回流到達(dá)心臟后可能導(dǎo)致腦血管閉塞[13,18]。為降低VTE、PE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，操作者注射泡沫硬化劑時(shí)應(yīng)使用超聲進(jìn)行觀察，嚴(yán)格控制泡沫硬化劑注入量，減少或避免藥液溢出流向深靜脈。注射后即刻鼓勵(lì)患者做足跖屈背伸運(yùn)動(dòng)和適當(dāng)行走，以促進(jìn)深靜脈血液流動(dòng)、肌肉收縮；治療2周后囑患者隨訪，必要時(shí)行超聲檢查，關(guān)注患肢腫脹情況[11-13,19]。穿戴醫(yī)用彈力襪可增加靜脈血流速度，保護(hù)靜脈瓣膜，促進(jìn)靜脈血液回流，防止靜脈瘀滯和擴(kuò)張，預(yù)防血栓栓塞[20]。若已經(jīng)出現(xiàn)栓塞，抗凝是主要治療方法，如口服抗凝藥利伐沙班，必要時(shí)采取溶栓治療和放置靜脈濾器[19]。

1.4胸部癥狀 有研究顯示，10.1%(57/562)的下肢靜脈曲張患者在泡沫硬化劑治療過程中或過程后出現(xiàn)干咳，經(jīng)吸氧治療數(shù)分鐘后癥狀消失[18]。配置好的泡沫硬化劑注射入人體后，其伴隨的空氣泡沫可參與人體循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)行循環(huán)，堵塞肺泡引發(fā)胸悶、呼吸困難、咳嗽[5,18]。大劑量的泡沫硬化劑進(jìn)入人體內(nèi)可導(dǎo)致干咳、胸悶、一過性缺血性休克和黑矇等癥狀，因此應(yīng)注意將泡沫硬化劑的用量控制在40 mL以內(nèi)[5]。使用低氮硬化劑泡沫可減少早期不良反應(yīng)，操作過程中若患者咳嗽或胸悶不適，應(yīng)立即停止注射，取半臥位做深呼吸，必要時(shí)吸氧[5,18]。

1.5神經(jīng)癥狀 神經(jīng)癥狀主要表現(xiàn)為視覺障礙、頭痛，其發(fā)生率為0.09%～2%。神經(jīng)癥狀通常在治療5 min內(nèi)出現(xiàn)，持續(xù)10～20 min后消失[15,20]?；颊吒杏X異?；蜓哉Z困難性語言障礙、泡沫硬化劑氣泡阻塞腦血管引起缺血、泡沫硬化劑氣體進(jìn)入卵圓孔未閉患者動(dòng)脈循環(huán)等原因均可引起神經(jīng)癥狀[5,21]。患者在經(jīng)泡沫硬化劑治療后，體內(nèi)內(nèi)皮素-1水平上升，使大腦和視網(wǎng)膜血管產(chǎn)生痙攣，從而引發(fā)頭痛和視覺障礙。但有研究指出，泡沫硬化劑治療前后患者體內(nèi)內(nèi)皮素-1水平無明顯變化[22]。與常見泡沫硬化劑制備技術(shù)相比，采用低頻超聲配置產(chǎn)生的氣泡更小，粒徑分布更均勻，藥液與血管壁接觸面積更大，泡沫硬化劑的療效與安全性提升，且不良事件發(fā)生率降低[21]。

1.6短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)、腦卒中 TIA、腦卒中的發(fā)生僅為個(gè)例，國(guó)內(nèi)鮮少報(bào)道。2016年，國(guó)外1例卵圓孔未閉女性患者在接受泡沫硬化劑治療后不久診斷為TIA，伴隨短暫的視力喪失、思維混亂和前額頭痛等癥狀[23]。2018年，ABDELHAMID等[24]報(bào)道了類似事件：1例下肢靜脈曲張患者在接受泡沫硬化劑治療后2 d出現(xiàn)腦卒中癥狀，表現(xiàn)為右下肢突然疼痛、吐詞不清、頭暈?zāi)垦！⒁曃锬：?、惡心嘔吐、右側(cè)面部輕微下垂，送急診室治療45 min后癥狀消失，經(jīng)檢查為卵圓孔未閉患者。TIA、腦卒中癥狀通常在患者接受泡沫硬化劑治療幾分鐘內(nèi)發(fā)作，或因?yàn)轶w內(nèi)的氣泡通過活動(dòng)或小腿肌肉的拉伸進(jìn)入全身循環(huán)而延遲。部分卵圓孔未閉患者在接受泡沫硬化劑治療時(shí)，藥液伴隨的氣體進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)后在心腔內(nèi)分流，阻塞為腦供血的小動(dòng)脈，使血管痙攣、腦缺血，引發(fā)TIA、腦卒中[23-24]。有學(xué)者建議，治療前用超聲心動(dòng)圖篩查卵圓孔未閉患者，配制泡沫硬化劑時(shí)使用和空氣相比水溶性更好的CO2或CO2/O2混合氣體；患者確診TIA、腦卒中后采用高壓氧治療，利于氣體擴(kuò)散，減小栓塞氣體體積，預(yù)防空氣栓塞造成的缺血所引起的永久性神經(jīng)功能缺損[10,21,24]。

1.7泡沫硬化劑誤入動(dòng)脈 泡沫硬化劑誤入動(dòng)脈發(fā)生較罕見。PARSI等[25]在10年內(nèi)發(fā)現(xiàn)了2例泡沫硬化劑誤入動(dòng)脈的不良事件，注射過程中患者感到劇烈疼痛、腫脹與麻木，腿部出現(xiàn)暗色紅斑、紫癜區(qū)域和硬結(jié)，其中1例患者1個(gè)月后出現(xiàn)潰瘍。該研究認(rèn)為，泡沫硬化劑誤入動(dòng)脈可使動(dòng)脈臨近神經(jīng)損害、血管舒縮功能異常，造成組織缺血、血管阻塞、炎癥，最終引起皮膚壞死、動(dòng)脈壁硬化、血管栓塞，嚴(yán)重時(shí)致人死亡。歐洲指南推薦，泡沫硬化劑治療時(shí)應(yīng)選用小劑量注射，如患者感到劇烈疼痛時(shí)立即停止注射，盡可能作局部導(dǎo)管直接抗凝和溶栓，隨后予全身抗凝治療[5]。在注射泡沫硬化劑時(shí)，使用注射針頭引出過量注射的硬化劑和血液，控制劑量，同時(shí)還可以通過針頭回血判斷穿刺針尖是否位于病變內(nèi)，以防硬化劑注入正常組織[26]。

1.8其他 目前，偶有叢簇狀微細(xì)血管擴(kuò)張、隱神經(jīng)損傷、過敏性休克、心肌梗死等并發(fā)癥報(bào)道。叢簇狀微細(xì)血管擴(kuò)張是由潛在曲張靜脈反流未予以充分治療或使用高濃度或大劑量硬化劑所致炎性反應(yīng)引起，使用低濃度硬化劑能預(yù)防叢簇狀微細(xì)血管擴(kuò)張形成，切除反流和殘留的曲張靜脈，有助叢簇狀微細(xì)血管擴(kuò)張愈合[5]。隱神經(jīng)損傷是因泡沫硬化劑用量、濃度尚未完全掌握所致，選擇性保留膝關(guān)節(jié)下大隱靜脈干可預(yù)防大隱神經(jīng)損傷[26-27]。過敏性休克較罕見，但可危及患者生命，如發(fā)生過敏性休克時(shí)，應(yīng)立即給予腎上腺素[5]。泡沫硬化劑藥液進(jìn)入人體可致肌鈣蛋白水平升高引發(fā)心肌梗死，必要時(shí)應(yīng)測(cè)量患者肌鈣蛋白水平并進(jìn)行心電圖檢查[28]。

2 不良反應(yīng)與并發(fā)癥的防護(hù)建議

規(guī)范的泡沫硬化劑治療是降低泡沫硬化劑治療不良反應(yīng)與并發(fā)癥發(fā)生率的前提。歐洲慢性靜脈疾病硬化治療指南推薦，泡沫硬化劑濃度為1%～3%，注射量不超過每天每公斤體重2 mg，泡沫硬化劑過量可導(dǎo)致紅細(xì)胞溶解[5]。注射順序遵循自上至下、由近及遠(yuǎn)、先粗后細(xì)、先主干后分支原則[11]。采用多點(diǎn)注射方式相較于單點(diǎn)注射方式更能迅速將泡沫硬化劑注入目標(biāo)段大隱靜脈主干[29]。注射后立即對(duì)靶靜脈行壓迫止血，囑患者將患肢抬高，反復(fù)足背伸、屈運(yùn)動(dòng)以防止深靜脈血栓形成[11-13]。治療后定期隨訪有助于及時(shí)診斷處理患者并發(fā)癥，隨訪時(shí)間以術(shù)后1周及1、3、6個(gè)月和每年為佳[30]。專家共識(shí)建議，下肢靜脈曲張患者無論在何種階段，均應(yīng)給予恰當(dāng)?shù)乃幬镏委熀图訅褐委煟菏褂渺o脈活性類藥物，可增加靜脈張力，降低血管通透性，促進(jìn)淋巴和靜脈回流，提高肌泵功能；穿戴醫(yī)用彈力襪可在腳踝處施加壓迫，促進(jìn)靜脈血液向心臟回流，緩解下肢靜脈和靜脈瓣膜所承受壓力，改善靜脈曲張癥狀，降低血栓風(fēng)險(xiǎn)[31-33]?；颊卟辉复┐鲝椓σm的原因主要為穿著不舒服、穿脫困難，必要時(shí)應(yīng)向患者普及穿戴醫(yī)用彈力襪的必要性和教授正確的穿戴方法，提高患者穿戴依從性[32]。葉邦珠[34]的對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，對(duì)患者開展個(gè)性化健康教育、心理咨詢、知識(shí)宣教、用藥指導(dǎo)，有利于密切護(hù)患關(guān)系，調(diào)動(dòng)患者配合治療積極性，提升患者治療效果。

3 小 結(jié)

近年來，泡沫硬化劑治療逐步應(yīng)用于臨床，引起醫(yī)學(xué)各界關(guān)注，但目前人們對(duì)這種治療方式產(chǎn)生的不良反應(yīng)和并發(fā)癥的認(rèn)識(shí)稍顯不足。國(guó)內(nèi)相關(guān)研究大多存在樣本量小、隨訪時(shí)間不足等缺點(diǎn)，臨床上仍有因注射方式不正確、藥量控制不當(dāng)或術(shù)后壓迫時(shí)間不足等因素導(dǎo)致的不良反應(yīng)和并發(fā)癥。因此，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)熟練掌握泡沫硬化劑注射方法，加強(qiáng)術(shù)后隨訪，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理各種不良反應(yīng)和并發(fā)癥。建議未來出臺(tái)泡沫硬化劑治療后不良反應(yīng)和并發(fā)癥的防治方法，以降低二者發(fā)生率，保證治療安全性，提高有效性。