SLC12A3基因突變致Gitelman綜合征一家系報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)*

朱智峰,閆朝麗

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010050)

Gitelman綜合征是腎臟遠(yuǎn)曲小管離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白先天缺陷的代表性疾病，也是遺傳性腎小管疾病中患病率最高的，與Bartter綜合征同屬于失鹽性腎病。1966年，GITELMAN等[1]首次描述了其是一種不同于Bartter綜合征的遺傳性失鹽性腎病，主要表現(xiàn)為低血鉀、低血鎂、低尿鈣、代謝性堿中毒、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活化、正常血壓，其主要與編碼腎臟遠(yuǎn)曲小管鈉-氯協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的SLC12A3基因突變有關(guān)，在臨床中很容易被漏診。本文對(duì)3例同一家系Gitelman綜合征患者臨床表現(xiàn)、診斷方法、治療與轉(zhuǎn)歸進(jìn)行總結(jié)分析，并參閱、復(fù)習(xí)國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)。

1 臨床資料

患者1，女，35歲，因“間斷四肢抽搐12年”于2016年8月入本院?；颊?2年前自覺情緒激動(dòng)后間斷出現(xiàn)四肢及口周麻木、抽搐感，伴有心悸及心前區(qū)憋悶感，一般持續(xù)10 min左右可自信緩解，未予重視。2016年7月無明顯誘因再次出現(xiàn)上訴癥狀，持續(xù)約10 min左右自行緩解，癥狀較之前無明顯加重，就診于包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，急查血離子：血鉀2.33 mmol/L，血鈣2.62 mmol/L，血鎂0.43 mmol/L；24 h尿鉀121 mmol/L。血?dú)夥治觯簆H 7.46，碳酸氫根31.3 mmol/L，血鉀2.5 mmol/L，血鈣1.07 mmol/L。腎上腺CT薄層掃描：左側(cè)腎上腺內(nèi)中段類圓形脂肪密度影，腎上腺髓質(zhì)瘤？給予對(duì)癥補(bǔ)鉀及補(bǔ)鎂(具體劑量不詳)治療后，血鉀及血鎂仍持續(xù)低水平波動(dòng)。為進(jìn)一步明確診治就診于本院，門診以“低血鉀原因待查”收入院。病程中，無四肢乏力，無肢體癱瘓，無呼吸困難，無口干，多飲、多尿，無惡心、嘔吐，無腹痛、腹瀉，飲食及睡眠可，喜食咸食，大小便正常，近半年體重?zé)o明顯下降。無特殊既往史。查體：血壓120/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，身高160 cm，體重50 kg，體重指數(shù)(BMI)19.5 kg/m2，甲狀腺不大，心、肺、腹查體未見異常。脊柱呈正常生理彎曲，四肢運(yùn)動(dòng)自如，雙下肢無水腫，生理反射存在，病理反射未引出。

患者2，女，28歲，因“間斷雙手抽搐6年余，加重2年，發(fā)現(xiàn)血鉀低1周”于2016年8月入本院?；颊?年前無明顯間斷出現(xiàn)雙手抽搐，1年發(fā)作2次左右，每次持續(xù)約3～5 min可自行緩解，未在意。2年前上訴癥狀加重，間斷時(shí)間縮短，每次持續(xù)時(shí)間較前延長(具體不詳)，伴有嘴角抽搐，心前區(qū)不適，無全身乏力，未重視，未診治。1周前體檢發(fā)現(xiàn)血鉀低(2.89 mmol/L)，為進(jìn)一步診治就診于本院，門診以“低鉀血癥”收入院。病程中，患者無心悸、氣短，無惡心、嘔吐，無腹痛、腹瀉，飲食及睡眠可，喜食咸食，大小便正常。近半年體重?zé)o明顯下降。無特殊既往史。查體：血壓120/80 mm Hg，身高160 cm，體重55 kg，BMI 21.5 kg/m2，甲狀腺不大，心、肺、腹查體未見異常。脊柱呈正常生理彎曲，四肢運(yùn)動(dòng)自如，雙下肢無水腫，生理反射存在，病理反射未引出。

患者3，女，24歲，因“間斷四肢乏力伴發(fā)作性麻木抽搐6個(gè)月，加重2 d”于2017年10月入本院。患者6月前無明顯誘因出現(xiàn)四肢乏力，未在意，后出現(xiàn)四肢麻木抽搐，雙手為著，伴雙上肢發(fā)僵、屈曲受限。就診于北京市昌平市中醫(yī)院化驗(yàn)血鉀2.4 mmol/L，給予靜脈補(bǔ)鉀治療后癥狀緩解(具體補(bǔ)鉀量不詳)。復(fù)查血鉀2.5 mmol/L，患者拒絕進(jìn)一步輸液補(bǔ)鉀。后間斷口服氯化鉀緩釋片，未復(fù)查血鉀變化。上述癥狀先后發(fā)生6次，最近2次間隔10 d，最近一次于入院前2 d發(fā)生，再次就診于北京市昌平區(qū)中醫(yī)院?；?yàn)血鉀3.0 mmol/L，給予靜脈補(bǔ)鉀3.0 g，復(fù)查血鉀3.9 mmol/L,為系統(tǒng)診治入本院治療。病程中，無呼吸困難，無口干，多飲、多尿，無惡心、嘔吐，無腹痛、腹瀉，飲食及睡眠可，喜食咸食，大小便正常，近半年體重?zé)o明顯下降。無特殊既往史。查體：血壓101/70 mm Hg，身高155 cm，體重48 kg，BMI 20 kg/m2，甲狀腺不大，心、肺、腹查體未見異常。脊柱呈正常生理彎曲，四肢運(yùn)動(dòng)自如，雙下肢無水腫，生理反射存在，病理反射未引出。

3例患者為同一家系，其家族史：父母體健，非近親結(jié)婚。

1.2方法

1.2.1檢測(cè)方法 電解質(zhì)利用ISE-900離子檢測(cè)儀采取離子選擇電極法檢測(cè)，血?dú)夥治隼肦adiometer ABL 90系列檢測(cè)，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)利用Autolumo A2000全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光測(cè)定儀采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)，皮質(zhì)醇利用Beckman Coulter Unicel Dxi800全自動(dòng)免疫分析儀進(jìn)行免疫化學(xué)法檢測(cè)，口服葡萄糖耐量試驗(yàn)、肝腎功能采用貝克曼AU5831全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)，甲狀腺功能利用Cabase 601分析儀采取化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)，采用免疫熒光法檢測(cè)抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)、可提取性核抗原(ENA)，心電圖為十二導(dǎo)聯(lián)心電圖,雙腎采取超聲檢查，基因檢測(cè)送北京協(xié)和醫(yī)院檢測(cè)。

1.2.2檢測(cè)結(jié)果 3例患者甲狀腺功能、口服葡萄糖耐量試驗(yàn)、腎臟超聲、心電圖及血、尿、便常規(guī)和肝、腎功能未見異常，ANCA、ENA、皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素水平。血清電解質(zhì)水平、24 h尿電解質(zhì)水平、血?dú)夥治黾叭┕掏?、腎素水平見表1～3。進(jìn)一步行基因檢測(cè)，3例患者均存在SLC12A3基因突變，4號(hào)外顯子上有一個(gè)純合錯(cuò)義突變：c.533C>T，178TCG>TTG，Ser178Leu；23號(hào)外顯子上有一個(gè)雜合錯(cuò)義突變：c.2738G>A/G，913CGG>CAG，Arg913Gln。進(jìn)一步對(duì)患者母親及父親進(jìn)行基因檢測(cè)：母親基因正常，父親基因存在4號(hào)和23號(hào)外顯子雜合突變，但無臨床癥狀，且血鉀等檢查結(jié)果皆正常。見圖1、2。

表1 血清電解質(zhì)水平(mmol/L)

表2 24 h尿電解質(zhì)水平(mmol/L)

表3 血?dú)夥治黾叭┕掏?、腎素水平

A為純合突變(患者)；B為雜合突變(父親)

1.2.3治療方法 3例患者均給予口服氯化鉀緩釋片(每次2 g、每天3次)、門冬氨酸鉀鎂片(每次2片、每天3次)、螺內(nèi)酯(每次20 mg、每天2次)，癥狀好轉(zhuǎn)后出院。出院半年后隨訪，復(fù)查結(jié)果：患者1血鉀3.0 mmol/L，血鎂0.52 mmol/L；患者2血鉀3.03 mmol/L，血鎂0.57 mmol/L；患者3血鉀3.3 mmol/L，血鎂0.5 mmol/L。

A為雜合突變(患者)；B為雜合突變(父親)

2 討 論

Gitelman綜合征是一種罕見的常染色體隱性遺傳性疾病，其病變部位在腎臟遠(yuǎn)曲小管。Gitelman綜合征病因是編碼位于腎臟遠(yuǎn)曲小管的噻嗪類利尿劑敏感的鈉氯共同轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白的基因SLC12A3發(fā)生功能缺失突變，導(dǎo)致其結(jié)構(gòu)和(或)功能異常所致。目前，Gitelman綜合征確切發(fā)病率尚不清楚，歐洲約為1/40 000，亞洲可能更高。根據(jù)雜合子攜帶率估算，日本Gitelman綜合征發(fā)生率為10.3/10 000。Gitelman綜合征主要臨床表現(xiàn)為低血鉀、低血氯性堿中毒、低血鎂、低尿鈣、血壓正常或偏低，以及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活化。典型Gitelman綜合征患者可通過臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查獲得臨床診斷，而最終確診則有賴于基因檢測(cè)[2]。改善全球腎病預(yù)后組織(KDIGO)于2017年Gitelman綜合征爭(zhēng)議會(huì)議共識(shí)中制定了詳細(xì)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。Gitelman綜合征均以低鉀血癥為首發(fā)表現(xiàn)，且起病隱匿，因此以低鉀血癥的病因鑒別為切入點(diǎn)展開討論。

低鉀血癥的原因主要有：(1)攝入不足、胃腸道丟失或鉀離子異常分布的患者多數(shù)存在胃腸道疾病病史或周期性麻痹，尿鉀檢查提示無腎性失鉀；慢性嘔吐或腹瀉患者可存在低血鉀及尿鉀排泄增多，但其尿鉀排泄不增高(血鉀小于3.5 mmol/L,尿鉀小于25 mmol/d,或血鉀小于3.0 mmol/L,尿鉀小于20 mmol/d)，無腎性失鉀；使用利尿劑患者可存在低血鉀、高尿鉀和失氯，需仔細(xì)詢問用藥史。(2)腎性失鉀，主要表現(xiàn)為低血鉀、高尿鉀(血鉀小于3.5 mmol/L,尿鉀大于25 mmol/d,或血鉀小于3.0 mmol/L,尿鉀大于20 mmol/d)。如果低血鉀患者合并高血壓，還需進(jìn)行皮質(zhì)醇等檢測(cè)并結(jié)合影像學(xué)檢查排除原發(fā)性醛固酮增多癥、Cushing綜合征、腎素瘤、腎動(dòng)脈狹窄、Liddle綜合征等；血壓不高時(shí)，需要與一些自身免疫性病如干燥綜合征及某些藥物引起的腎小管損傷相鑒別，因?yàn)檫@些疾病均可出現(xiàn)Gitelman綜合征或Bartter綜合征樣表現(xiàn)，此時(shí)需要通過病史、臨床表現(xiàn)、自身抗體檢測(cè)、血?dú)夥治龅葯z查加以鑒別。

3例患者為親姐妹，均為青年女性，血壓不高，均表現(xiàn)為嚴(yán)重低血鉀、高尿鉀，考慮為腎性失鉀，進(jìn)一步行血?dú)夥治鰴z查提示為代謝性堿中毒。3例患者血壓均不高，符合這樣特征的疾病主要有Bartter綜合征、Gitelman綜合征、干燥綜合征、長期嘔吐、藥物性(腎毒性藥物、氨基糖苷類藥物、利尿劑)等。通過詢問病史及體格檢查，3例患者均無長期嘔吐史及腎毒性藥物、氨基糖苷類藥物、利尿劑等藥物服用史，且無口干、眼干、猖獗齒表現(xiàn)，風(fēng)濕免疫相關(guān)檢查為陰性，而且患者3人為親姐妹，高度懷疑為Bartter綜合征、Gitelman 綜合征。

Bartter綜合征是包括低血鉀、代謝性堿中毒、正常血壓、高醛固酮血癥和對(duì)血管緊張素Ⅱ反應(yīng)減弱的一組癥候群，腎活檢提示腎小球旁器增生。Gitelman綜合征是一種不同于Bartter綜合征的常染色體隱性遺傳性失鹽性腎病，主要表現(xiàn)為低血鉀、低血鎂、低尿鈣、代謝性堿中毒、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活化、正常血壓。1966年，SIMON等[4]通過基因連鎖分析確定Gitelman綜合征的突變基因是位于16號(hào)染色體上，由編碼腎臟遠(yuǎn)曲小管噻嗪敏感的鈉氯協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的SLC12A3基因突變使其功能失活所致。Gitelman綜合征診治專家共識(shí)[2]提到，Gitelman綜合征和Bartter綜合征均有低血鉀、代謝性堿中毒高腎素活性，但是Gitelman綜合征還有低血鎂、低尿鈣，發(fā)病時(shí)間主要在青少年或成年期，生長發(fā)育遲緩較少見，其病變部位主要為腎臟遠(yuǎn)曲小管SCL12A3基因突變。而Bartter綜合征并無低血鎂、低尿鈣，其發(fā)病部位在腎臟髓袢升支粗段,因編碼NKCC2及相應(yīng)的調(diào)節(jié)蛋白基因突變所致，對(duì)水、鹽的重吸收作用較腎臟遠(yuǎn)曲小管更關(guān)鍵。因此，Bartter綜合征發(fā)病時(shí)間早，主要在兒童期，生長發(fā)育遲緩較多見，臨床癥狀更嚴(yán)重。3例患者為成年起病，除了有低血鉀、高尿鉀、代謝性堿中毒，同時(shí)存在低血鎂、低尿鈣、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活化。進(jìn)一步行基因檢測(cè)，在SLC12A3基因中發(fā)現(xiàn)2個(gè)致病突變。Gitelman綜合征的診斷需結(jié)合患者臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查，而且必須強(qiáng)調(diào)低鎂血癥和低尿鈣癥的重要性，如果缺乏這2個(gè)條件，一般不能診斷Gitelman綜合征[5]。目前，越來越多的文獻(xiàn)報(bào)道，少數(shù)Gitelman綜合征患者血鎂是正常的[6-7]。

Gitelman綜合征的發(fā)病機(jī)制：腎臟遠(yuǎn)曲小管的功能障礙導(dǎo)致Na+和Cl-重吸收減少，水丟失過多，導(dǎo)致血容量減少，從而激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，導(dǎo)致低鉀血癥和代謝性堿中毒。低鎂血癥可能因?yàn)樵谀I小管頂端膜上存在Mg2+轉(zhuǎn)運(yùn)通道TRPM6，在基底膜上通過Mg2+/Na+交換增加，而使尿鎂增加，血鎂降低[8]。目前，血鎂正常的Gitelman綜合征患者也越來越多地被確診。國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，Gitelman綜合征中正常血鎂患者比例為8%～22%[9]。北京協(xié)和醫(yī)院腎內(nèi)科研究團(tuán)隊(duì)在Gitelman綜合征患者腎活檢組織中觀察到，遠(yuǎn)端腎小管上Mg2+轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白TRPM6與鈉氯協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白共表達(dá)，正常血鎂患者TRPM6與健康人表達(dá)接近，而低鎂患者TRPM6表達(dá)顯著降低；低血鎂患者較正常血鎂患者臨床表現(xiàn)及鈉氯協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能損害嚴(yán)重，從而為正常血鎂亞型的確立提供了病理生理基礎(chǔ)[9-10]。尿鈣降低可能原因是，管腔側(cè)Na+重吸收減少，則基底膜側(cè)Na+/Ca2+交換增加，因而管腔側(cè)Ca2+重吸收增加，尿鈣減少。

Gitelman綜合征的臨床表現(xiàn)，主要為低血鉀及低血鎂所導(dǎo)致的骨骼肌、心血管、胃腸道、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)的表現(xiàn)。Gitelman綜合征基因突變情況，目前已發(fā)現(xiàn)近400種SLC12A3的基因突變，錯(cuò)義突變最常見，其中僅18%為純合突變，45%以上為復(fù)合雜合突變，且大于7%的患者擁有3個(gè)或3個(gè)以上的突變位點(diǎn)，但突變位點(diǎn)的多少與臨床表現(xiàn)無相關(guān)性[11]。國外不同地區(qū)的突變位點(diǎn)不同，歐洲人以IVS9+1G>T多見[12]，我國則以T60M及D486N突變多，推測(cè)Gitelman綜合征人群的發(fā)生率為1/40 000～10/40 000，且亞洲人群患病率可能更高[13]。2018年北京協(xié)和醫(yī)院腎內(nèi)科完成140例患者的基因檢測(cè)，其中105例發(fā)現(xiàn)基因突變而確診為Gitelman綜合征，共發(fā)現(xiàn)69種突變[14]。在國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道的249個(gè)中國人家系的125種突變(476個(gè)受累等位基因)中，攜帶T60M和D486N的比例分別為14.1%和8.4%，是中國人群Gitelman綜合征的高頻突變，且國內(nèi)報(bào)告病例數(shù)較多的單位是北京協(xié)和醫(yī)院、上海瑞金醫(yī)院、青島醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院[14-16]。本研究中，3例患者SLC12A3基因突變位點(diǎn)均為Ser178Leu和Arg913Gln，不是高頻突變。3姐妹均為4號(hào)外顯子純合突變、23號(hào)外顯子雜合突變，其父親4號(hào)外顯子和23號(hào)外顯子都是雜合突變，但母親是正常的?？赡芡蛔兊?號(hào)外顯子等位基因是患者自身突變導(dǎo)致了純合致病，但也有可能是患者母親會(huì)存在一個(gè)片段缺失情況，剛好遺傳給了患者?；颊邚母赣H那里接受了雜合突變，又從母親那里接受了片段缺失，因此，直接測(cè)序測(cè)到純合突變，但需要進(jìn)一步性定量聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)大片段來驗(yàn)證。

Gitelman綜合征的治療目標(biāo)主要是改善患者癥狀，提高患者生活質(zhì)量，同時(shí)避免嚴(yán)重并發(fā)癥。Gitelman綜合征的治療原則主要是不限制鈉鹽的攝入，多進(jìn)食富含鉀離子的食物，同時(shí)給予補(bǔ)鉀、補(bǔ)鎂和針對(duì)其病理生理機(jī)制的利尿劑治療，其中補(bǔ)鉀及補(bǔ)鎂為重要的治療部分。KDIGO建議血鉀及血鎂的治療目標(biāo)分別為3.0 mmol/L和0.6 mmol/L[3]。本研究中，3例患者經(jīng)過口服補(bǔ)鉀、補(bǔ)鎂、螺內(nèi)酯治療，肢體及抽搐癥狀較前明顯好轉(zhuǎn)。但是，停止用藥后癥狀會(huì)再次加重，如患者2停用藥物后出現(xiàn)突發(fā)心悸、四肢無力，心電圖顯示V1～V6導(dǎo)聯(lián)T波，考慮為心肌缺血，經(jīng)住院繼續(xù)口服補(bǔ)鉀、補(bǔ)鎂、螺內(nèi)酯及短期靜脈補(bǔ)充鉀鎂，癥狀好轉(zhuǎn)，血鉀及血鎂水平進(jìn)一步提高。

綜上所述，臨床上遇到低血鉀、高尿鉀、低血鎂、低尿鈣、代謝性堿中毒且血壓不高的患者時(shí)，應(yīng)考慮Gitelman綜合征可能，但其確診依賴于基因檢測(cè)，且盡量對(duì)其家系進(jìn)行基因測(cè)序以明確診斷。