妊娠期COVID-19的研究進展

陳秋英，郭蒙福，姚紅梅

(1.濟寧醫(yī)學院，濟寧 272067；2.濟寧醫(yī)學院附屬醫(yī)院，濟寧 272029)

冠狀病毒是一類具有包膜的正鏈單股RNA病毒，具有約30000個核苷酸，可編碼輔助和結構蛋白，是已知最大的病毒RNA基因組。根據(jù)系統(tǒng)發(fā)生學分析冠狀病毒基因組結構，冠狀病毒科可分為α、β、γ和δ 4個屬,COVID-19屬于β屬冠狀病毒，國際病毒分類委員會將這種病毒命名為嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(SARS-CoV-2)，與以往的嚴重急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)病毒和中東呼吸綜合征(middle East respiratory syndrome，MERS)病毒屬同一家族。目前SARS-CoV-2已影響到世界上幾乎每個國家，截止到2021年4月，全球共累計感染人數(shù)超過1億3千萬例，死亡人數(shù)超過290萬例。妊娠期女性是一個特別的群體，妊娠期間特殊的生理變化使得這類人群更易受到感染，從而對孕婦本身健康和胎兒宮內生長發(fā)育造成危害，應給予重點關注。為此，本文針對COVID-19對妊娠期及妊娠結局的影響進行了文獻綜述。

1 孕期生理變化及其對COVID-19的易感性

1.1 免疫反應 COVID-19的免疫反應依賴于人體的免疫系統(tǒng)，妊娠期間孕婦的免疫系統(tǒng)必須進行調整以保持其對病原體的反應能力。T輔助(Th)淋巴細胞產生的細胞因子具有調節(jié)免疫力和炎癥的功能，可分為Th1型和Th2型細胞因子。Th1型細胞因子具有殺滅微生物和促進炎癥作用，主要包括干擾素-γ(IFN-γ)、IL-1α、IL-1β、IL-6和IL-12。相反，Th2型細胞因子具有抗炎作用，包括白介素(IL)-4、IL-10、IL-13和轉化生長因子-β(transforming growth factor beta 1，TGF-β)。通過對非孕婦SARS-CoV與SARS-CoV-2感染中的細胞因子譜變化的分析，進而表明在受COVID-19影響孕婦中疾病嚴重程度的差異。SARS-CoV病毒感染患者表現(xiàn)為優(yōu)先激活Th1細胞因子，在疾病發(fā)作后IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-12等促炎性細胞因子顯著升高，導致廣泛的肺部損傷。而COVID-19患者在疾病過程中的相似時期表現(xiàn)出Th1和Th2免疫的激活，最終存在IL-4和IL-10的Th2細胞因子之外，IFN-γ和IL-1β的Th1細胞因子也達到頂點[1]。而在妊娠期間，Th2占主導地位的環(huán)境狀態(tài)導致Th1細胞介導的免疫力減弱，從而增加孕產婦對細胞內病原體(如病毒)的易感性,從而增加了總體感染發(fā)病率[2]。妊娠期間激素環(huán)境的變化，影響對病毒病原體的免疫應答，向有利于抗炎細胞因子(IL-4和IL-10)表達的Th2型環(huán)境的生理轉變以及其他不明原因的免疫適應，這可能是SARS-CoV-2的主要免疫反應。因此，與未妊娠個體相比，COVID-19孕婦疾病的嚴重程度較輕。

1.2 呼吸反應 妊娠期間，孕婦的呼吸系統(tǒng)隨著胎兒的生長發(fā)育發(fā)生一系列生理變化。從解剖學上講，妊娠早期孕酮和松弛素的作用會導致肋骨韌帶松弛，使胸廓的前后徑與橫徑代償性增加。胸廓下部的肋骨向外側張開，肋弓角變寬，但隨著妊娠月份增加，這些代償無法抵消膈肌升高所造成的容量不足。在解剖因素和腹壓增加雙重作用下，胸壁順應性逐漸降低，功能殘氣量下降，使得孕婦出現(xiàn)缺氧情況，繼而通過增加潮氣量和過度換氣來彌補。如果COVID-19處于空氣中，過度換氣會導致孕婦在同一時間內吸入更多空氣，因此孕婦比普通人更易通過呼吸道傳播的方式患上COVID-19。COVID-19通過血管緊張素轉化酶2(ACE2)感染宿主呼吸道上皮細胞，ACE2是一種膜結合的氨肽酶，可作為其假定受體。盡管ACE2的表達主要在肺的II型肺泡細胞內，但該受體也存在于整個呼吸道黏膜在內的多個肺外部位，包括口腔的黏膜等[3]，故COVID-19患者表現(xiàn)出一系列上呼吸道癥狀和下呼吸道癥狀。另一方面，由于孕婦代謝增加，妊娠性貧血及胎兒耗氧等因素可引起的產婦需氧量增加，從而導致孕婦在妊娠期間的生理性呼吸困難。妊娠期感染COVID-19的孕婦，早期可能會出現(xiàn)類似于非感染孕婦的生理性呼吸困難癥狀，這可能導致其診斷延遲，更嚴重的情況是當肺血管阻力增加時，這可能引起肺動脈高壓和心力衰竭。

1.3 凝血反應 據(jù)報道[4]，COVID-19患者的血栓事件數(shù)量超過預期，感染COVID-19的孕婦可能增加胎盤血栓形成的風險。有文獻報道了20例COVID-19孕婦中有10例發(fā)生胎盤血管灌注不良或血栓形成，這可能是胎盤血管內纖維蛋白沉積所致[5]。妊娠事件本身會使機體處于一種高凝狀態(tài)，凝血因子、纖維蛋白原以及血管內炎癥等物質的升高增加了血栓事件的發(fā)生。內皮細胞的主要功能是維護血液的層流與穩(wěn)態(tài)，同時還具有分泌組織型纖溶酶原激活物(tPA)的功能，抑制血小板的黏附作用。在COVID-19相關血管生成的研究中證明了SARS-CoV-2對內皮的侵襲，隨后發(fā)生嚴重的內皮損傷和細胞膜破壞，內皮功能障礙導致組織纖溶酶原激活物活性降低，甚至使這些細胞的纖溶功能喪失，易形成血栓[6]。在COVID-19中，內皮細胞被破壞導致棒管狀小體(Weibel-Palade)的von-Willebrand因子(vWF)大量釋放，這些內皮因子釋放可引發(fā)血栓形成[7]。內皮細胞還通過釋放白細胞介素6(IL-6)響應病毒的入侵，從而擴大宿主的免疫反應，嚴重的COVID-19導致細胞因子風暴，這種潛在的凝血級聯(lián)激活容易導致凝血病(sepsis-induced coagulopathy，SIC)和彌散性血管內凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)[8]。因此建議對COVID-19孕婦進行血栓預防治療。

1.4 COVID-19的胎盤反應與垂直傳播 迄今為止，SARS-CoV-2感染孕婦是否通過胎盤垂直傳播至胎兒仍存爭議。Turan等[9]報道，SARS-CoV-2感染孕婦中，2%的新生兒出生后16～24h被鼻和口咽拭子檢測為陽性。Hosier等[10]研究發(fā)現(xiàn)，通過電子顯微鏡觀察COVID-19陽性患者的胎盤，發(fā)現(xiàn)冠狀病毒顆粒仍位于合體滋養(yǎng)層細胞的胞質中，并觀察到SARS-CoV-2病毒顆?；蛟摬《緦μケP損害的跡象。還有相關研究報道[11]通過聚合酶鏈式反應(PCR)在妊娠晚期危重病例的胎盤與胎膜內檢測到了病毒，這表明需進一步研究垂直傳播的可能性，并對出生后的新生兒使用多種檢測方法。在母親血液系統(tǒng)的病毒從子宮動脈進入胎盤，其原因可能是SARS-CoV-2具有組織趨向性。SARS-CoV-2結合進入細胞的主要受體是ACE2受體，而ACE2在胎盤中廣泛表達，因此可通過胎盤垂直傳播給胎兒，并最終進入胎兒循環(huán)系統(tǒng)。Baergen等[5]報道了3例COVID-19孕婦的新生兒SARS-CoV-2的逆轉錄-聚合酶鏈反應(RT-PCR)陰性，但在血清中發(fā)現(xiàn)了針對SARS-CoV-2的IgM抗體升高，由于IgM抗體不能穿過胎盤，這表明COVID-19感染母親的胎兒對該病毒產生了免疫反應，進一步支持了垂直感染的假說。目前仍缺乏垂直感染的確切證據(jù)，需進行精心的研究設計，以確定經胎盤傳播的風險。

2 COVID-19與妊娠并發(fā)癥

2.1 COVID-19與早產 在一項前瞻性隊列研究中發(fā)現(xiàn)，179例COVID-19陽性母親與84例COVID-19陰性母親分娩的新生兒相比，陽性隊列中早產的風險并無明顯增加[13]。也有研究報道[14]，154例COVID-19孕婦中超過80%在妊娠晚期選擇剖宮產分娩，新生兒早產率高達24.74%。然而在另一項隊列研究中發(fā)現(xiàn)，637例COVID-19陽性孕婦中，超過1/3發(fā)生早產，其中僅有輕微癥狀且無并發(fā)癥的COVID-19孕婦中，有一半是醫(yī)源性早產[9]。在COVID-19陽性孕婦的胎盤組織病理學檢查報告中發(fā)現(xiàn)，閉塞性纖維蛋白沉積、非閉塞性血栓及胎盤灌注不足的標本病例中有部分是早產患者的胎盤，進一步表明COVID-19孕婦早產與胎盤血管灌注不良或血栓形成之間存在關聯(lián)[15]。綜上所述，目前尚不確定COVID-19孕婦早產率較高是由醫(yī)源性早產引起，還是由于該病毒本身對妊娠的影響，COVID-19孕婦發(fā)生早產是否與COVID-19相關，需進一步研究。

2.2 COVID-19與子癇前期 目前發(fā)現(xiàn)，COVID-19孕婦胎盤有血管灌注不良和血栓形成的報道，這可能為子癇前期，即一種胎盤血管灌注不良和功能改變有關的疾病提供了基礎解釋。在正常妊娠生理中，ACE2受體往往被上調，ACE2主要介導血管緊張素II(血管收縮劑)向血管緊張素-(1-7)(血管擴張劑)的轉化，并導致相對較低的血壓。然而SARS-CoV-2主要通過ACE2受體途徑進入宿主細胞,這在一定程度上增加了孕婦感染SARS-CoV-2的風險。而SARS-CoV-2與ACE2的結合，減少了血管緊張素II向血管緊張素-(1-7)的轉化，進一步降低了血管緊張素(1-7)的水平，惡化子癇前期孕婦的血管收縮、炎癥及促凝作用，加劇腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)發(fā)生異常[16]。值得注意的是，子癇前期和COVID-19具有其他共同的機制，包括內皮細胞功能障礙和凝血功能異常。子癇前期的標志是內皮細胞功能障礙，在妊娠期間感染SARS-CoV-2可通過引起血管內皮細胞炎癥引發(fā)微血管功能異常，出現(xiàn)以血管收縮和局部缺血為特征的全身性炎癥和微循環(huán)功能障礙[17]。當子癇前期合并COVID-19時，補體激活可能引起更加嚴重的血栓性血管損傷。雖然目前COVID-19孕婦合并子癇前期的病例報道較少，但早期發(fā)現(xiàn)和干預COVID-19孕婦可減少潛在的產科并發(fā)癥，改善不良妊娠結局。

2.3 COVID-19與胎兒生長受限 WHO定義出生體重不足2500g的新生兒為低出生體重兒(LBW)。LBW是衡量胎兒生長受限的常用指標。在COVID-19孕婦的胎盤中發(fā)現(xiàn),巨噬細胞的浸潤及炎性標記物水平的升高與胎兒生長速率降低相關。此外，COVID-19孕婦中胎盤病理因素主要與母體血管灌注不良有關，這可能也是引起LBW的重要原因[15]。ACE2是RAAS的關鍵酶，作為一種羧肽酶，ACE2可有效地將血管緊張素II降解為血管緊張素1-7，從而確保重要器官的血液灌注。研究發(fā)現(xiàn)，當人體表達ACE2受體細胞被SARS-CoV-2感染時，該病毒破壞了ACE2陽性細胞，從而降低了ACE2的水平，并導致高表達ACE2的器官出現(xiàn)灌注不足。孕婦中ACE2減少不僅導致器官灌注不良，胎盤血液灌注也會相應減少，影響胎兒的生長發(fā)育。但目前數(shù)據(jù)尚有限，應積極建立針對受COVID-19影響的孕婦后代的長期隨訪計劃并收集相關數(shù)據(jù)，以研究COVID-19對胎兒生長發(fā)育的潛在影響。

3 新生兒結局

新生兒的健康問題是感染母親面臨的另一個重要問題。妊娠期感染COVID-19可能對新生兒產生不利影響，如胎兒窘迫、早產、呼吸窘迫、血小板減少癥、肝功能異常甚至死亡等問題。有研究發(fā)現(xiàn)[18]，陽性孕婦的10例新生兒中，9例患兒出現(xiàn)呼吸窘迫(n=6)、胃腸道癥狀(n=4)、發(fā)燒(n=2)、心律加快(n=1)和嘔吐(n=1)等COVID-19感染的相關癥狀，其中1例伴有血小板減少癥及肝功能異常的患兒發(fā)生嚴重的膿毒血癥，導致難治性休克、多器官功能衰竭和DIC，最終死亡。Elshafeey等[19]報道，COVID-19陽性孕婦的256例新生兒中，8例入住重癥監(jiān)護病房(3.1%)，3例需機械通氣(1.2%)，12例發(fā)生呼吸窘迫綜合征(4.7%)，3例發(fā)生新生兒肺炎(1.2%)，3例發(fā)生DIC(1.2%)，3例死亡(1.2%)，其中4例(1.6%)RT-PCR檢測結果均為陽性的新生兒，其出院后隨訪結果均良好。在武漢進行的另一項研究中[20]發(fā)現(xiàn),陽性母親的33例新生兒中，除4例呼吸急促外，并未發(fā)現(xiàn)其他相關并發(fā)癥，預后良好。目前COVID-19是否對新生兒產生不良結局尚無法確定，加之感染孕婦較少且缺乏遠期隨訪數(shù)據(jù),需更多的單中心、多中心研究或個案報道積累大量循證醫(yī)學證據(jù)加以明確。

4 母乳喂養(yǎng)

在妊娠或產褥期被診斷COVID-19的孕產婦可能擔心母乳喂養(yǎng)的問題。世界衛(wèi)生組織、聯(lián)合國兒童基金會及英國皇家婦產科醫(yī)師學院等組織認為,母乳喂養(yǎng)不僅可改善新生兒存活率，還可降低母親患乳腺癌和卵巢癌的風險，母乳喂養(yǎng)的益處超過了COVID-19在新生兒中傳播和發(fā)病的風險，因此專家建議在懷疑或確診COVID-19的母親可在嚴格遵守衛(wèi)生安全措施下進行母乳喂養(yǎng)[21]。中國專家共識提出，關于SARS-CoV-2在母乳中傳播的證據(jù)是有限的，尚不能確定SARS-CoV-2是否通過母乳傳播。在懷疑或確診的COVID-19母親病毒呈陰性之前，建議不要進行母乳喂養(yǎng)，如果母乳病毒監(jiān)測為陰性，則可母乳喂養(yǎng)[22]。COVID-19孕產婦母乳喂養(yǎng)的安全問題目前仍有爭議，有必要進行更大樣本量的研究提供參考。

5 COVID-19大流行期間孕婦恐慌心理

先前的研究表明，新興傳染病如SARS病毒、MERS病毒和H1N1病毒等的暴發(fā)可引起抑郁癥、焦慮癥、恐懼和創(chuàng)傷后應激障礙(post-traumatic stress disorder，PTSD)等患者恐慌心理。體內激素水平顯著變化以及擔心病毒感染威脅到胎兒安危等心理生理因素，都會加重孕婦恐慌和焦慮程度。金穎等[23]的一項橫斷面調查中發(fā)現(xiàn)，在COVID-19疫情籠罩下，644例孕婦中超過一半以上患者達到中重度焦慮和應激障礙，孕婦產生的恐慌心理通過下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸進行調節(jié)，慢性或創(chuàng)傷性應激源對HPA軸的持續(xù)激活可能導致HPA軸失調，影響人體的生殖功能和胎兒的發(fā)育，從而導致不良的妊娠結局。Prasad等[24]報道了焦慮與壓力影響女性生殖系統(tǒng)可能的途徑，他們認為上述恐慌心理可導致卵巢中活性氧水平(reactive oxygen species,ROS)升高，氧化應激超過生理水平，從而干擾卵泡的正常生長和發(fā)育，并誘導卵母細胞凋亡，最終產生不良的妊娠結局。在美國和加拿大進行的一項孕前隊列研究表明，女性的嚴重抑郁癥狀與生育能力下降相關[25]。故COVID-19大流行期間的孕產婦恐慌心理可能對妊娠結局造成不良影響，有必要向孕婦提供及時可靠的信息和心理咨詢，提高孕婦對突發(fā)事件的應激能力，保障母嬰身心健康。

6 妊娠期間COVID-19的治療

目前有關妊娠期間COVID-19治療的研究較少。與此前的其他冠狀病毒肺炎一樣，尚無特異性藥物用于治療妊娠合并COVID-19。妊娠期間COVID-19的藥物治療有待進一步探討，包括地塞米松、抗病毒藥物及抗血栓形成藥物等，以為這類特殊患者提供合理用藥的參考。Horby等[26]一項RECOVERY試驗表明，地塞米松能降低需要呼吸支持的COVID-19患者的死亡率，其中包括孕婦和哺乳期患者，也沒有出現(xiàn)不良妊娠結局的相關報道。研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠、母馬和狗的早期妊娠中使用高劑量的地塞米松與不良妊娠結局相關，這些不良妊娠結局包括早期流產、胎兒發(fā)育遲緩和胎盤異常。RECOVERY試驗中每天使用地塞米松的劑量為6mg，而不是高劑量的地塞米松。因此,合適的劑量非常重要，應謹慎使用。在此之前，洛匹那韋治療MERS-CoV引起的肺炎中尚未發(fā)現(xiàn)明顯的危害，但容易出現(xiàn)腹瀉、惡心、嘔吐等胃腸道不良反應。目前尚未發(fā)現(xiàn)洛匹那韋可造成胎兒畸形或死亡，可考慮用于治療COVID-19孕婦[27]。氯喹是病毒爆發(fā)初期的一種流行療法，而長期使用氯喹可致視網(wǎng)膜水腫和色素沉積的不良反應，也有研究報道氯喹極少有致畸作用，鑒于妊娠期間該藥物的益處和風險尚未明確，妊娠期COVID-19患者不建議使用。妊娠是一種高凝狀態(tài)，對于妊娠合并COVID-19患者應考慮使用低分子肝素預防血栓形成，尤其D-二聚體水平升高患者在母乳喂養(yǎng)期間可安全使用[4]。

7 COVID-19疫苗接種與妊娠

由于新冠疫苗從研發(fā)到上市的時間緊迫，在進行治療藥物和疫苗臨床試驗時，孕期和哺乳期女性往往被系統(tǒng)地排除在外，因此尚缺少此類人群接種新冠疫苗安全性的相關數(shù)據(jù)。關于妊娠期群體的免疫接種，理論上是可行的，可保護母親免受有害病原體的侵害，也可為出生后的新生兒提供被動保護。美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)緊急授權批準的輝瑞-BioNTech和Moderna的mRNA新冠狀病毒疫苗，均屬于非滅活性疫苗，給孕婦或胎兒帶來風險相對較小，且不認為mRNA疫苗會對母乳喂養(yǎng)產生不良影響，但由于其潛在風險尚未可知，因此保留了對孕期和哺乳期女性接種該疫苗的可能性[28]。美國婦產科醫(yī)師學會(American College of Obstetricians and Gynecologists,ACOG)、美國母胎醫(yī)學會(Society for Maternal Fatal Medicine,SMFM)及美國母乳喂養(yǎng)醫(yī)學會(Academy of Breastfeeding Medicine,ABM)建議，對于符合優(yōu)先接種的孕婦，應與醫(yī)務人員充分溝通，知情后自主選擇是否接種，哺乳期女性接種疫苗后可繼續(xù)哺乳[29]。目前我國接種的新冠疫苗是全病毒滅活疫苗，是通過物理或化學的方法將其滅活，使得新冠病毒失去致病力而保留其抗原性，同時為達到預期的人體免疫應答活性效果，需至少間隔14天接種兩劑，以產生更好的保護作用。由于缺乏孕期和哺乳期女性的安全性相關數(shù)據(jù)，現(xiàn)我國暫緩對此類人群開展疫苗接種工作。綜上所述，孕期和哺乳期女性是否需進行疫苗接種，仍有爭議，關于疫苗對圍產期孕婦和新生兒的安全性問題也尚未可知。越來越多專家和機構呼吁，下一步應將妊娠和哺乳期女性安全地納入到臨床試驗中，而不是將此類人群排除在外。

8 結 論

綜上所述，本文總結了妊娠期生理變化以及COVID-19對妊娠的影響，以更好地了解不良妊娠結局與新型冠狀病毒之間的相關性。盡管沒有足夠的證據(jù)支持新冠狀病毒的母嬰垂直傳播可能性，但潛在的風險值得我們關注。此外，關于COVID-19對孕婦及其新生兒的影響應開展進一步研究和長期隨訪，以評估SARS-CoV-2感染對孕婦和新生兒的風險，最大程度地降低該病毒對孕婦及新生兒的危害。