VD 在骨骼外系統(tǒng)中的作用及其研究進(jìn)展

閆鵬輝，張君濤，李娟娟，賀來增，趙英博，張 帆，李怡屏，張志平，鄧立新

（河南農(nóng)業(yè)大學(xué)動物醫(yī)學(xué)院，河南 鄭州 450000）

VD 是一種人體必需的微量元素， 通過與VD受體結(jié)合，激活和調(diào)節(jié)多種細(xì)胞通路，進(jìn)而發(fā)揮調(diào)節(jié)其生物學(xué)效應(yīng)，VD 對機(jī)體的調(diào)節(jié)涉及諸多方面，VD 的缺乏和過多， 會導(dǎo)致各種各樣病理現(xiàn)象的產(chǎn)生。 機(jī)體主要是在充分的紫外線-B（UVB）輻射下，通過皮膚中膽固醇前體7-脫氫膽固醇的光化學(xué)和熱轉(zhuǎn)化獲得VD［1］。 VD 經(jīng)過肝臟和腎臟中的酶分別轉(zhuǎn)化為25（OH）D 和1，25（OH）2D，VD 的主要循環(huán)代謝物25（OH）D 的半衰期為兩周，其水平的高低反映了機(jī)體是否缺乏VD［2］。 隨著對VD研究的深入，發(fā)現(xiàn)動物機(jī)體絕大部分細(xì)胞有VD受體，并發(fā)現(xiàn)VD 影響著機(jī)體的方方面面，對血壓、免疫、內(nèi)分泌等都有著一定的影響。 因此，綜述的目的在于匯總VD 對骨骼外系統(tǒng)的生物學(xué)功能以及在不同動物上的研究進(jìn)展，為VD 在不同動物骨骼外系統(tǒng)生物學(xué)功能的研究提供一定參考。

1 VD 對血壓的調(diào)節(jié)

不同地區(qū)、 不同季節(jié)會導(dǎo)致部分人或動物體內(nèi)VD 缺乏，就人而言，全球約有50%人口在冬季由于缺乏陽光的照射，導(dǎo)致體內(nèi)缺乏VD。 有相關(guān)文獻(xiàn)通過大數(shù)據(jù)得出我國人群的血壓分布普遍存在北方高南方低的現(xiàn)象， 高血壓患病率隨緯度增加（向北）而升高［3］，并通過實驗得出，血清25（OH）D 水平與高血壓發(fā)病風(fēng)險率存在負(fù)相關(guān)性，25（OH）D 水平每升高25 nmol/L，突發(fā)高血壓的風(fēng)險可降低7%［2］。

VD 對血壓的影響是多方面的， 當(dāng)VD 缺乏時，會繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)，導(dǎo)致腎素—血管緊張素系統(tǒng)（RAS）被激活，使血壓升高［4-5］。 鈣離子在腸道的吸收過程受阻，血鈣水平降低，甲狀旁腺細(xì)胞的鈣敏感受體被激活，從而促進(jìn)甲狀旁腺激素（PTH）的合成和分泌，并通過多種途徑迅速糾正血鈣水平。 PTH 會促進(jìn)腎素分泌， 激活RAS 表達(dá)；其次，PTH 促進(jìn)去甲腎上腺素分泌，引起交感神經(jīng)興奮，導(dǎo)致外周血管收縮。 此外還發(fā)現(xiàn)，PTH 可以與腎上腺球狀帶細(xì)胞的PTH 受體結(jié)合，刺激醛固酮分泌，增加血容量［2］。 VD 的缺乏也會導(dǎo)致血管內(nèi)皮中的NOS3 （內(nèi)皮型一氧化氮合酶）轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子1，25（OH）2D 的激活下降，從而降低NO 合成， 使得維持血管舒張因子與血管收縮因子平衡被打破［2］，導(dǎo)致血壓的變化。 VD 缺乏不僅容易提高心血管疾病的風(fēng)險，還會影響胰島素的產(chǎn)生。 目前認(rèn)為，胰島素可以作用于腎小管，促進(jìn)腎小管重吸收鈉、水，調(diào)節(jié)血容量與全身血壓［6］。

有研究發(fā)現(xiàn)VD 能降低子癇前期（PE）小鼠的血管舒張壓［7］。 VD 也能通過腎素—血管緊張素系統(tǒng)以及調(diào)節(jié)血管重構(gòu)（包括彈性蛋白/膠原蛋白比值和肺動脈平滑肌細(xì)胞增殖） 緩解肉雞周圍性高血壓［8］，但VD 的缺乏與犬、貓等伴侶動物和豬、牛、羊、驢等家畜的血壓是否有關(guān)，尚需驗證。

2 VD 與免疫調(diào)節(jié)的關(guān)系

VD 在免疫調(diào)節(jié)方面也有一定的作用，有實驗研究發(fā)現(xiàn)， 抗原提呈細(xì)胞和淋巴細(xì)胞同樣可以表達(dá)1α-羥化酶和VDR， 使得VD 可以調(diào)節(jié)機(jī)體免疫［9］。例如，在牛上使用VD 可以通過VDR 途徑增加巨噬細(xì)胞的吞噬功能，減少微生物（如牛分支桿菌）在細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制，從而幫助刺激牛的先天免疫系統(tǒng)［10］。 適量的VD 能減輕人新冠肺炎的嚴(yán)重程度，降低新冠肺炎的死亡率［11］。

VD 可以預(yù)防和輔助治療一些自身免疫性疾病。 有研究發(fā)現(xiàn)自身免疫性疾病的發(fā)生與低循環(huán)水平的25（OH）D 有關(guān)［12］。 VD 可以通過一系列調(diào)節(jié)途徑降低DCs 分泌促炎細(xì)胞因子IL-23、IL-12， 促進(jìn)抗炎細(xì)胞因子IL-10 的產(chǎn)生和T 細(xì)胞抑制分子的產(chǎn)生， 生成具有可以誘導(dǎo)和維持免疫耐受能力的DC（樹突狀細(xì)胞）［13］。在DCs 中也觀察到了VD 下調(diào)B 淋巴細(xì)胞中共刺激分子CD86 的表達(dá)，干擾T 細(xì)胞活化［12］，因為B 細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體在自身免疫的病理生理過程中起著至關(guān)重要的作用， 因此，VD 對于自身免疫性疾病的治療有一定幫助。

VD 也可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞的產(chǎn)生，提高巨噬細(xì)胞對病原微生物的清除能力， 同時VD 也可以間接促進(jìn)熱應(yīng)激反應(yīng)時HSP（熱休克蛋白）的表達(dá)，從而在熱應(yīng)激時對機(jī)體正常組織細(xì)胞提供保護(hù)，避免組織細(xì)胞的損傷［13］。

VD 可以調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞活化。 目前普遍認(rèn)為VD 能夠使得受到抗原和凝集素刺激的初始CD4+T 細(xì)胞轉(zhuǎn)化為Th2（輔助性T 細(xì)胞2）的途徑受到抑制，并抑制Th1（輔助性T 細(xì)胞1）產(chǎn)生IL-2（白介素2）和IFNγ（干擾素γ）［13］。 由于Th2 主要效應(yīng)是輔助B 淋巴細(xì)胞的活化，Th2 的減少會導(dǎo)致B淋巴細(xì)胞活化受到抑制，進(jìn)而使得抗體產(chǎn)生減少，同時VD 調(diào)控Th1/Th2 免疫偏移，維持Th1/Th2 的相對穩(wěn)定， 避免因某一方面增強(qiáng)導(dǎo)致的自身免疫性疾病和其他疾病的產(chǎn)生。

3 VD 對一些內(nèi)分泌疾病的影響

VD 的缺乏會導(dǎo)致一些內(nèi)分泌疾病的發(fā)生，如自身免疫性甲狀腺疾病、糖尿病、皮炎等。 有學(xué)者通過VD 對人類和小鼠的胰島細(xì)胞進(jìn)行實驗研究發(fā)現(xiàn)，1，25 （OH）2D3幾乎可以完全阻止由IL-1β和IFN-γ 引起的胰島細(xì)胞死亡， 機(jī)體內(nèi)VD 含量適宜可以降低Ⅰ型糖尿病發(fā)病率， 避免胰島素減少［13-14］，而且這種保護(hù)伴隨著基因?qū)用娴母淖?，對于Ⅱ型糖尿病來說VD 能夠促進(jìn)胰島素基因的上調(diào)，促進(jìn)胰島素的分泌，預(yù)防Ⅱ型糖尿病［13］。 VD 對于降低血脂有一定的幫助［15］，對于治療腎臟的炎癥也有一定幫助［9］，可以降低炎性反應(yīng)。 VD 的缺乏也會對機(jī)體的脂肪堆積有一定影響［16］，脂肪過度堆積人群血清內(nèi)的VD 含量普遍低于正常水平，這在不同動物模型上研究較少，并且VD 的缺乏是導(dǎo)致肥胖的原因之一，VD 的缺乏會導(dǎo)致甲狀旁腺素的分泌增加， 而甲狀旁腺素會導(dǎo)致脂肪堆積， 這在動物生產(chǎn)和動物健康方面也有一定的指導(dǎo)作用， 且VD 對肥胖引起的低程度炎癥也有較好的抑制作用，能夠降低炎性反應(yīng)。 VD 對兒童特異性皮炎也有一定的預(yù)防作用［17］。 可以看出VD在免疫方面和內(nèi)分泌方面不論是對人還是其他動物的健康都有較大的作用。

4 VD 對子宮內(nèi)膜的影響

生殖系統(tǒng)也有VD 的受體，可以發(fā)揮VD 的調(diào)節(jié)作用。在生殖系統(tǒng)疾病當(dāng)中，由于人工授精和自然分娩時，子宮腔是與外界環(huán)境相通的，會導(dǎo)致子宮內(nèi)膜的病變發(fā)生率增加， 不僅在其他動物上容易造成發(fā)情周期延長，不孕不育，在人上也是有很大影響，甚至有些嚴(yán)重的疾病只有摘除子宮才能避免，所以，探究VD 對子宮內(nèi)膜的影響也是很有必要的。

VD 對預(yù)防和治療子宮內(nèi)膜癌與子宮內(nèi)膜異位癥有一定的效果。 在家畜生產(chǎn)中影響最大的子宮疾病就是子宮內(nèi)膜炎， 由于子宮內(nèi)膜炎可以導(dǎo)致母畜生產(chǎn)力下降甚至不孕不育，且其發(fā)病率高，誘發(fā)因素較多，子宮內(nèi)膜炎的預(yù)防極其重要。 VD能降低炎性刺激，減少炎性因子的分泌，在人的研究上發(fā)現(xiàn)，VD 可以顯著降低脂多糖刺激的內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子-α 和刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子-α 和白細(xì)胞介素-6。 VD 預(yù)處理可增加LPS 刺激的子宮內(nèi)膜細(xì)胞產(chǎn)生IL-8，并顯著降低LPS 誘導(dǎo)的ESCs、TLR4 蛋白表達(dá)［18］。上述研究為VD 預(yù)防和治療動物子宮內(nèi)膜炎提供一定的參考。 VD 的缺乏，會導(dǎo)致動物子宮內(nèi)膜炎的患病概率增加，若是動物體內(nèi)有適量的VD，則有助于維持動物體正常的免疫力，減輕炎性反應(yīng)，對子宮內(nèi)膜炎的預(yù)防和治療有著重要作用。 尤其對于種用家畜， 研究VD 對子宮內(nèi)膜炎的作用機(jī)理相當(dāng)重要。

5 VD 對骨骼肌的作用

VD 受體（VDR）表達(dá)減少會促使骨骼肌萎縮。有實驗對大鼠進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)VDR 在肌肉生長和肌肉質(zhì)量的調(diào)節(jié)中起著重要的作用，VDR 基因敲除后，線粒體功能和相關(guān)基因的表達(dá)受到損害，因此，VD 能夠維持肌肉線粒體的功能并限制自噬［19］。 也有小鼠實驗發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充VD 可以減輕線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激［20］。 人體實驗發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充VD 后血清中25（OH）D、VO2max（最大攝氧量）顯著升高，PTH（甲狀旁腺素）水平、睪酮水平、疲勞指數(shù)均顯著降低，該研究顯示補(bǔ)充VD 可改善機(jī)體有氧與無氧能力［21］，因此，研究VD 對犬貓等伴侶動物和牛羊等家畜的骨骼肌和運(yùn)動能力影響， 能為這些動物飼料的科學(xué)配比提供一定的理論指導(dǎo)。

6 小結(jié)

隨著對VD 作用研究的不斷深入， 越來越多的研究表明VD 對機(jī)體正常生命活動的重要性，包括對神經(jīng)系統(tǒng)、 生殖系統(tǒng)、 泌尿系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用， 其缺乏或增加是許多疾病發(fā)生的誘因， 因此VD 的地位在營養(yǎng)代謝中越來越重要。作為一種來源簡單、 作用全面的維生素，VD 對不同激素的調(diào)節(jié)有著不同的影響， 或?qū)υS多神經(jīng)性疾病也有一定的影響。 筆者研究發(fā)現(xiàn)，VD3對胎牛腸隱窩干細(xì)胞Wnt/β-catenin 信號通路拮抗劑DKK2 起下調(diào)作用，缺乏時不利于隱窩干細(xì)胞發(fā)育。 因此，不論是在人體還是其他動物方面，VD 都將成為研究熱點(diǎn)。