子宮內(nèi)膜異位癥與產(chǎn)科并發(fā)癥的研究進展*

秦 琪，徐友娣

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院，南京 210006)

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis，EMs)是生育期女性常見的婦科疾病之一，是指子宮內(nèi)膜組織出現(xiàn)在宮體以外的部位，以慢性盆腔痛、痛經(jīng)、不孕、月經(jīng)異常等為主要臨床表現(xiàn)，目前其發(fā)病機制尚無確切的說法。以往人們只注意到妊娠對EMs的緩解作用，忽略了其與產(chǎn)科并發(fā)癥之間的關(guān)系。最新研究結(jié)果顯示，EMs使產(chǎn)科不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險增加，這可能與它們之間某些相同的發(fā)病機制有關(guān)，如異常激活的炎癥反應(yīng)、過強的免疫反應(yīng)、子宮交界區(qū)結(jié)構(gòu)和功能的改變等，從而使得早產(chǎn)、流產(chǎn)、胎膜早破、前置胎盤、產(chǎn)后出血等產(chǎn)科并發(fā)癥的風(fēng)險增加[1]。本文對EMs與產(chǎn)科并發(fā)癥的發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)及處理做一總結(jié)。

1 EMs引起產(chǎn)科并發(fā)癥的發(fā)病機制

1.1 炎癥因素 炎癥反應(yīng)學(xué)說是EMs的重要假說之一，EMs中炎癥因子處于高水平[2]，體現(xiàn)在局部及全身的高炎狀態(tài)。腹腔、卵巢及子宮內(nèi)膜中增多的炎癥細胞影響卵母細胞的產(chǎn)生和排卵，并使子宮內(nèi)環(huán)境發(fā)生改變，這種胚胎著床前的改變對整個孕期都有影響。炎癥通路的激活將刺激宮縮及促進宮頸成熟，因此與感染及過強的炎癥反應(yīng)有關(guān)的產(chǎn)科并發(fā)癥，如胎膜早破、早產(chǎn)的風(fēng)險增加[3]。

1.2 粘連 EMs疾病本身或者手術(shù)治療導(dǎo)致周圍臟器的粘連，盆腹腔結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，孕期增大的子宮受到牽拉。手術(shù)中腹膜損傷引起的炎癥反應(yīng)及EMs本身的慢性炎癥反應(yīng)打破了纖維蛋白的凝固和溶解的動態(tài)平衡，使凝固過程占優(yōu)勢，逐漸沉積的纖維蛋白最終形成粘連，包括剖宮產(chǎn)在內(nèi)的任何腹腔及盆腔手術(shù)都可能引起粘連，增加早產(chǎn)及不孕的風(fēng)險及剖宮產(chǎn)的手術(shù)難度[1]。

1.3 交界區(qū)的改變 相對于正常女性，EMs患者子宮肌層交界區(qū)明顯增厚，表明子宮壁可能存在著結(jié)構(gòu)與功能的異常。交界區(qū)與子宮的蠕動功能密切相關(guān)，擴大的交界區(qū)將導(dǎo)致子宮蠕動障礙，從而影響胚泡著床并使前置胎盤的風(fēng)險增加[4]。子宮肌層結(jié)構(gòu)與功能的改變將影響著床部位螺旋動脈的生理功能從而影響胎盤的生成，早期的胎盤形成缺陷與胎盤植入、穿透性胎盤及子癇前期等并發(fā)癥密切相關(guān)[5]。

1.4 激素水平 性激素失衡是EMs發(fā)病的重要機制，表現(xiàn)為雌激素合成增加和孕激素抵抗，而激素水平對胚胎的著床與發(fā)育、妊娠的維持及分娩的發(fā)動等都起著決定作用。孕激素抵抗使子宮內(nèi)膜的容受性降低，蛻膜化及細胞增殖受損，從而影響受精卵的著床[6]。

2 EMs與產(chǎn)科并發(fā)癥

子宮內(nèi)膜可異位到體腔內(nèi)其他臟器，如腎、胸、膀胱，絕大部分位于盆腔臟器和壁腹膜，以卵巢和宮骶韌帶最常見，其中與妊娠期并發(fā)癥有確切關(guān)系的主要有3種分型，分別為卵巢型、腹膜型和深部浸潤型(deeply infiltrating endometriosis,DIE)。DIE導(dǎo)致前置胎盤的風(fēng)險是卵巢型和腹膜型的6倍，腹膜型EMs使流產(chǎn)的風(fēng)險增加[7]。目前對于EMs與產(chǎn)科并發(fā)癥的相關(guān)性仍存爭議，少部分人認為兩者之間聯(lián)系不夠顯著，但近年來越來越多的研究結(jié)果表明兩者之間有明顯相關(guān)性。Zullo等[8]研究表明，EMs與早產(chǎn)、流產(chǎn)、前置胎盤、低出生體重兒的發(fā)病相關(guān)，并增加剖宮產(chǎn)率，但并不增加妊娠期高血壓及子癇前期的風(fēng)險。Razavi等[9]研究則指出，EMs與妊娠期高血壓及子癇前期有明顯的相關(guān)性，這可能與EMs的慢性炎癥反應(yīng)及交界區(qū)增厚導(dǎo)致螺旋動脈及胎盤形成不良有關(guān)。此外，F(xiàn)arland及Damian等[10]研究提出,EMs與妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)之間存在相關(guān)性，且GDM及妊娠期高血壓疾病都更容易發(fā)生于有兩次及以上孕產(chǎn)史的患者。也有少數(shù)臨床研究指出兩者僅存在微弱聯(lián)系，Leone Roberti和Miura等認為EMs導(dǎo)致妊娠期并發(fā)癥的概率極小，并且對妊娠結(jié)局沒有直接的影響，僅有可能增加前置胎盤的風(fēng)險[4,11]。有少量關(guān)于EMs與妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)相關(guān)性的研究，具體機制不明確，可能與EMs影響宮腔內(nèi)環(huán)境有關(guān)[12]。

相對于正常妊娠女性，EMs患者自然流產(chǎn)的概率更大，且與年齡及孕次有關(guān)，年齡<35歲及初次懷孕的患者風(fēng)險更高，這可能與EMs患者的孕激素抵抗繼而影響胚胎著床有關(guān)。EMs導(dǎo)致的低出生體重可能與其炎癥反應(yīng)有關(guān)，高炎狀態(tài)影響子宮內(nèi)膜蛻膜化及胎盤的發(fā)育，減少了胎兒營養(yǎng)及氧的攝取，導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)生長受限。炎癥因素也是早產(chǎn)的主要危險因素，由于前置胎盤、胎膜早破及子癇前期等產(chǎn)科并發(fā)癥需提前終止妊娠也是早產(chǎn)的原因之一。EMs孕婦剖宮產(chǎn)指征位于前三位的分別為臀位、引產(chǎn)失敗及胎兒宮內(nèi)窘迫，EMs導(dǎo)致早期胎盤形成異?？赡芤甬a(chǎn)前出血、早產(chǎn)、各種胎盤并發(fā)癥，從而增加剖宮產(chǎn)率[13]。EMs根據(jù)其嚴重程度可分為四期，Ⅲ/Ⅳ期相對于Ⅰ/Ⅱ期患者發(fā)生流產(chǎn)及接受輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology，ART)治療的概率更高，但其分期與妊娠期并發(fā)癥無明顯相關(guān)性；EMs還是導(dǎo)致死胎、死產(chǎn)的危險因素[14]。對于無手術(shù)史且為初產(chǎn)婦的EMs患者發(fā)生子宮破裂的研究較少，多為個案報道，但子宮破裂與子宮腺肌癥及EMs手術(shù)史之間的相關(guān)性已得到驗證[15-16]。最新研究還指出，EMs不僅與妊娠期并發(fā)癥相關(guān)，同時還是許多慢性病的危險因素，如冠心病、自身免疫性疾病及各種惡性腫瘤，可能與其長期的慢性炎癥反應(yīng)有關(guān)[17]。

EMs患者發(fā)生不孕的概率為30%～50%，這使得ART廣泛應(yīng)用。多種妊娠期并發(fā)癥發(fā)生可能與ART有關(guān)，自然妊娠與接受ART治療的EMs患者較其他正常妊娠女性發(fā)生前置胎盤的風(fēng)險更高，通過ART受孕與自然受孕的女性相比，發(fā)生早產(chǎn)、妊娠早期出血及產(chǎn)后出血的風(fēng)險更高[18]，但并不引起妊娠期高血壓及子癇前期[19]。因ART治療后的胎兒來之不易，大多孕婦有強烈的剖宮產(chǎn)意愿，使剖宮產(chǎn)率明顯升高。

3 EMs患者的孕前處理

EMs的治療主要包括激素治療、手術(shù)治療、RNA治療及靶向治療等，其中應(yīng)用最廣泛的為激素治療及手術(shù)治療。對于有生育要求的女性，是否需接受治療以及選擇哪種治療方式值得關(guān)注。

對于育齡期女性，生育力評估比治療更為重要。對于生育力正常或不明確的EMs女性，目前并不支持常規(guī)治療。經(jīng)典的藥物治療并不能預(yù)防或阻止EMs的發(fā)展,只能暫時抑制內(nèi)源性卵巢激素的分泌，長期使用可導(dǎo)致卵巢儲備功能受損、干擾排卵、異常子宮出血及亞生育狀態(tài)等副作用[20]。已有多項臨床研究表明，經(jīng)腹腔鏡手術(shù)診斷和治療過的EMs女性發(fā)生流產(chǎn)的概率更高，發(fā)生前置胎盤及產(chǎn)后出血的風(fēng)險更大[11]。經(jīng)根治性手術(shù)切除的DIE孕婦患妊娠期高血壓疾病及發(fā)生胎兒宮內(nèi)生長受限的風(fēng)險增加[21]。有宮腹腔鏡手術(shù)史的EMs孕婦相對于其他EMs孕婦，產(chǎn)科并發(fā)癥的風(fēng)險均增加。因此，對于生育功能正常的女性并不提倡孕前干預(yù)。對于EMs導(dǎo)致的不孕癥的治療，激素及手術(shù)治療大多時候并不能解決根本問題，ART的治療更為重要。研究表明，EMs患者的初次生育年齡明顯高于正常女性，因此對于EMs導(dǎo)致的不孕癥建議及時治療[15]。

目前對于EMs與產(chǎn)科并發(fā)癥及不良妊娠結(jié)局之間的研究尚無定論，但越來越多的研究表明EMs是引起產(chǎn)科并發(fā)癥的重要危險因素。對于有生育要求的EMs患者，應(yīng)早期診斷，避免過度治療，保護患者的生育力及輔助生殖。對于EMs孕婦，應(yīng)給予更全面的產(chǎn)前檢查與風(fēng)險評估。將來有待開展更多關(guān)于EMs發(fā)病機制的研究，以從根本上減少由EMs引起的妊娠期并發(fā)癥。