頸管內(nèi)膜刮取術(shù)在宮頸病變診斷中的應(yīng)用發(fā)展現(xiàn)狀與展望*

李元幸，雒海瑕，李 晶 綜述，王 偉，郝 敏 審校

(山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院婦產(chǎn)科，太原 030001)

預(yù)防和發(fā)現(xiàn)早期宮頸病變是阻斷宮頸癌發(fā)生的先決條件。預(yù)防性疫苗短期內(nèi)覆蓋面有限，發(fā)現(xiàn)早期宮頸病變并及時(shí)干預(yù)仍是臨床工作重點(diǎn)。近年來宮頸病變篩查和評估的流程愈發(fā)精準(zhǔn)化和規(guī)范化。對于宮頸初篩陽性的女性，予陰道鏡檢查，必要時(shí)多點(diǎn)活檢，已形成標(biāo)準(zhǔn)的宮頸篩查三階梯程序并在臨床廣泛應(yīng)用。頸管內(nèi)膜刮取術(shù)(endocervical curettage,ECC)又稱宮頸管診刮術(shù)、宮頸管刮術(shù)、頸管搔刮術(shù)等，是一種使用特殊纖維刷或刮匙留取宮頸管內(nèi)膜組織送檢病理標(biāo)本進(jìn)而明確是否存在宮頸病變的術(shù)式，屬于陰道鏡檢查取樣中的一個重要組成部分。ECC具有識別可能隱匿的宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial neoplasia,CIN)的優(yōu)勢，尤其是對腺上皮病變(adenocarcinoma in situ,AIS)和宮頸病變治療后的“跳躍性病變”有著獨(dú)特的補(bǔ)充診斷和預(yù)后價(jià)值；ECC與最終病理一致率高，特異性強(qiáng)[1-2]。近期還發(fā)現(xiàn)ECC可能對宮頸病變有一定的治療作用。ECC不僅可提高宮頸病變檢出率，還可指導(dǎo)臨床決策及管理，其應(yīng)用對減少宮頸癌的發(fā)病率和死亡率有著重要意義。然而ECC還存在一些爭議，目前尚無明確規(guī)范可遵循，還有較大改進(jìn)空間。因此，本文就ECC的發(fā)展歷程、存在的問題與挑戰(zhàn)做一總結(jié)，并提出ECC可改善的空間與進(jìn)步的方向。

1 ECC的由來與發(fā)展

1921年德國醫(yī)師Hans Hinselmann發(fā)明了世界上第一臺陰道鏡[3]，而后陰道鏡逐漸應(yīng)用于宮頸初篩陽性女性的轉(zhuǎn)診檢查。陰道鏡是一種附有光源的放大儀器，用于觀察宮頸、陰道以及肛門生殖器區(qū)域的被覆上皮和血管。獲得一個滿意的陰道鏡檢查的必備條件是：轉(zhuǎn)化區(qū)(原始鱗柱交界與新鱗柱交界之間的區(qū)域)以及病變的內(nèi)外邊界必須完全可視化。識別年老婦女、有宮頸多次活檢史和宮頸治療史女性的轉(zhuǎn)化區(qū)通常十分困難，因?yàn)槟昀吓缘霓D(zhuǎn)化區(qū)經(jīng)常移行到宮頸管內(nèi)，成為陰道鏡醫(yī)師的盲區(qū)；有多次宮頸活檢或治療史女性的轉(zhuǎn)化區(qū)已遭到破壞，陰道鏡圖像易令人迷惑。ECC正是在這一背景下出現(xiàn)的。最早在1950年P(guān)und等[4]報(bào)道了ECC在宮頸病變中的檢出價(jià)值。ECC的出現(xiàn)與應(yīng)用可將這一盲區(qū)暴露于病理醫(yī)師的視野，有助于發(fā)現(xiàn)藏匿于宮頸管內(nèi)的病變，使組織學(xué)評價(jià)更加全面。1989年在Philip John DiSaia的帶領(lǐng)推廣下，正式將ECC列為陰道鏡檢查中的補(bǔ)充程序[5]。

隨著宮頸癌最重要的誘發(fā)因子——高危型人乳頭瘤病毒(human papilomavirus,HPV)的發(fā)現(xiàn)，以及HPV檢測的臨床應(yīng)用，使得宮頸癌篩查技術(shù)的重心從細(xì)胞學(xué)的癥狀學(xué)篩查部分轉(zhuǎn)移到分子生物學(xué)的病因?qū)W篩查，彌補(bǔ)了細(xì)胞學(xué)對AIS識別的局限性，大幅提高了AIS檢出率，也直接導(dǎo)致陰道鏡轉(zhuǎn)診指征的變化。尤其是自2009年美國陰道鏡檢查與子宮頸病理學(xué)會(the American Society for Colposcopy and Cervical Pathology,ASCCP)新增HPV16/18型陽性作為陰道鏡轉(zhuǎn)診指征以來，使得陰道鏡下出現(xiàn)了不少還未病變的正常宮頸以及較難識別的AIS，無疑為陰道鏡醫(yī)師帶來了新的巨大挑戰(zhàn)。ECC在發(fā)現(xiàn)AIS或某些因?qū)m頸治療后產(chǎn)生的“跳躍性病變”有著獨(dú)到優(yōu)勢，這有助于解決陰道鏡轉(zhuǎn)診指征變化帶來的困難局面。

ECC已在診斷領(lǐng)域發(fā)揮重要作用，近期有研究報(bào)道了ECC可能存在治療作用，可使病變更易轉(zhuǎn)歸。一項(xiàng)對555例因CIN2+行宮頸切除術(shù)患者進(jìn)行的回顧性研究分析了CIN轉(zhuǎn)歸的影響因素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)陰道鏡同時(shí)行ECC與CIN轉(zhuǎn)歸有關(guān)(P=0.002)[6]。尤其是當(dāng)陰道鏡檢查不滿意時(shí)，ECC理論上可清除宮頸管內(nèi)部分孤立表淺的病灶，或ECC可能引起局部的炎癥反應(yīng)從而增強(qiáng)免疫識別和清除。

篩查策略的進(jìn)步同時(shí)促成了宮頸病變治療的廣泛發(fā)展。ECC在宮頸病變治療后的隨訪管理中也擔(dān)任著重要角色。對于高級別宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變(high-grade squamous intraepithelial lesion,HSIL)，現(xiàn)有干預(yù)手段主要為子宮頸環(huán)形電切術(shù)(loop electrosurgical excisional procedure,LEEP)與子宮頸錐切術(shù)。ASCCP推薦HSIL治療后6個月隨訪時(shí)行陰道鏡檢查和ECC[7]。已有大量研究證明ECC陽性是LEEP、錐切術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可作為簡單可靠的預(yù)測指標(biāo)[8-11]，與切緣病理相結(jié)合進(jìn)行預(yù)測效果更佳[12]。此外，ECC對AIS患者的預(yù)后也有一定的價(jià)值[13]，建議對有生育要求而保守治療后的ECC陽性AIS患者，推薦重復(fù)診斷性切除，間隔6月重新評估，進(jìn)行密切隨訪。

ECC在宮頸病變中的應(yīng)用已有半個多世紀(jì)，隨著篩查策略的進(jìn)步與發(fā)展，ECC更能發(fā)揮獨(dú)有優(yōu)勢，更加契合篩查現(xiàn)狀，在宮頸病變的篩查中扮演著越來越重要的角色。如若出現(xiàn)更多有力證據(jù)支撐ECC兼顧診斷、治療與預(yù)后的多重作用，無疑將為臨床宮頸病變患者帶來更多福音。

2 ECC目前面臨的挑戰(zhàn)

2.1 患者選擇 關(guān)于ECC患者的選擇，國內(nèi)外均無明確細(xì)化的專家共識或指南可參考。推進(jìn)ECC患者選擇原則的建立，需要了解ECC補(bǔ)充檢出率影響因素，并由此劃分風(fēng)險(xiǎn)人群。已有一些研究對此進(jìn)行了初步探索，見表1。

表1 近十年內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道的ECC檢出率影響因素統(tǒng)計(jì)

年齡是影響ECC檢出率的主要因素之一。這是因?yàn)殡S著年齡增長，宮頸鱗柱交界逐漸內(nèi)移，一旦出現(xiàn)病變極有可能隱藏于宮頸管內(nèi)。如Schneider等[14]以50歲為分界，將人群劃分為年老組與年輕組，研究結(jié)果顯示年老組從ECC中受益更多。張凌等[15]以40歲為分界，≥40歲與<40歲者ECC陽性率分別為40.7%(44/108)和19.2%(24/125)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Shepherd等[16]分別對50歲以下和50歲以上女性進(jìn)行了陰道鏡檢查中ECC的成本效益分析，結(jié)果顯示50歲以上女性行ECC能有效降低宮頸癌發(fā)病率和死亡率，且花費(fèi)顯著少于50歲以下女性。這項(xiàng)研究從社會經(jīng)濟(jì)水平佐證了對ECC患者的選擇應(yīng)將年齡因素考量在內(nèi)。然而如何定義應(yīng)行ECC患者的年齡分界線，仍無統(tǒng)一觀點(diǎn)。不同文獻(xiàn)劃分的年齡節(jié)點(diǎn)有所不同，哪些人群受益更多?這還需今后具有更細(xì)化分層的大樣本研究。

除年齡外，多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，HPV感染、細(xì)胞學(xué)結(jié)果異常、陰道鏡擬診也與ECC檢出率相關(guān)。與年齡因素研究結(jié)果相似，HPV型別、細(xì)胞學(xué)異常等級節(jié)點(diǎn)的界定也各有不同。如Song等[17]建議對35歲以上、細(xì)胞學(xué)HSIL+的患者應(yīng)行ECC。Liu等[18]認(rèn)為下述人群應(yīng)行ECC：45歲以上、HPV16感染女性；30歲以上、細(xì)胞學(xué)HSIL+/不能除外高度病變的非典型鱗狀細(xì)胞(atypical squamous cells,cannot exclude HSIL,ASC-H)或陰道鏡擬診HSIL+；細(xì)胞學(xué)意義不明確的非典型鱗狀細(xì)胞(atypical squamouscells of undetermined significance,ASC-US)或低度鱗狀細(xì)胞病變(low-grade squamous intraepithelial lesion,LSIL)、陰道鏡檢查不滿意的患者。Poomtavorn等[19]則認(rèn)為,細(xì)胞學(xué)ASC-US和LSIL的女性最終診斷為HSIL+的幾率很低，對這些女性是否應(yīng)行ECC值得商榷。但總體而言，各項(xiàng)研究的理念均是為識別有高風(fēng)險(xiǎn)宮頸病變的人群并行ECC以進(jìn)一步輔助診斷，這也與2019年ASCCP最新推出的基于風(fēng)險(xiǎn)的陰道鏡檢查策略相契合。

多項(xiàng)研究表明,陰道鏡印象、轉(zhuǎn)化區(qū)類別也是ECC檢出率的影響因素。但目前并無明確證據(jù)推薦陰道鏡滿意患者是否應(yīng)行ECC。理論而言，當(dāng)陰道鏡檢查滿意時(shí)，宮頸未觀察到病變，則宮頸管亦應(yīng)不存在病灶，即ECC應(yīng)為陰性。研究數(shù)據(jù)顯示，即使陰道鏡檢查轉(zhuǎn)化區(qū)完全可見時(shí)，也有5%患者ECC陽性[20]。ECC報(bào)告結(jié)果可能將是診斷CIN或?qū)m頸癌的唯一證據(jù)，即使ECC敏感性不強(qiáng)，也可能促使臨床醫(yī)師進(jìn)行ECC。ASCCP現(xiàn)行指南寫道,ECC更適用于陰道鏡檢查不充分、有一定發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)但陰道鏡下未見病變區(qū)的非妊娠女性，但當(dāng)病變區(qū)可見時(shí)進(jìn)行ECC也可接受[7]。換言之，現(xiàn)無針對ECC的可量化的、多方面考量的風(fēng)險(xiǎn)評估準(zhǔn)則；對于陰道鏡下滿意的女性，指南認(rèn)為執(zhí)行與不執(zhí)行ECC均可。陰道鏡醫(yī)師通常根據(jù)個人經(jīng)驗(yàn)有選擇地進(jìn)行ECC，無明確規(guī)章可循，這明顯不符疾病治療的精準(zhǔn)化、規(guī)范化原則。

對于ECC患者的選擇是探索過程中不可忽略的研究重點(diǎn)。如何在提高宮頸病變檢出率的同時(shí)，減少過度檢查及治療率并盡可能降低篩查成本,篩選風(fēng)險(xiǎn)人群并有針對性ECC即是解決此問題的關(guān)鍵之處，亟需更多研究進(jìn)一步探討。

2.2 對陰道鏡及活檢的補(bǔ)充價(jià)值 陰道鏡的固有局限是宮頸管內(nèi)病變無法被觀測，而ECC具有發(fā)現(xiàn)藏匿于宮頸管內(nèi)病變的顯著優(yōu)勢。陰道鏡和多點(diǎn)活檢均陰性而ECC陽性的情況被定義為ECC對宮頸病變的補(bǔ)充診斷。然多年來ECC的補(bǔ)充診斷價(jià)值一直是爭論的焦點(diǎn)所在，研究對象不同，ECC補(bǔ)充檢出率也有較大差異，1.1%～18.5%不等(表2)。ECC屬有創(chuàng)性操作，實(shí)行過程對于患者來說較痛苦，降低了患者隨訪依從性；且ECC獲得的標(biāo)本常常呈小的碎片狀且間質(zhì)較少，常伴有宮頸分泌物或凝血塊，為病理觀察帶來了一定困難。ECC是否具有足夠高的補(bǔ)充價(jià)值，能抵過上述缺陷帶來的代價(jià)?尚無定論。

ECC補(bǔ)充價(jià)值高低與病理類型與分級有強(qiáng)相關(guān)性，對于鱗狀病變和腺上皮病變，有截然不同的補(bǔ)充診斷價(jià)值。因而應(yīng)首先著眼于病理類型與分級進(jìn)行分層分析。對于宮頸鱗狀上皮病變，ECC的性能尚有待商榷。陰道鏡多點(diǎn)活檢陰性但ECC為CIN1者較為少見，ECC對CIN1的補(bǔ)充價(jià)值有限。多數(shù)研究將重點(diǎn)放在CIN2+與CIN3+，即可從LEEP或?qū)m頸錐切標(biāo)本得到更進(jìn)一步的病理金標(biāo)準(zhǔn)。如表2所示，以CIN2+為研究對象的研究結(jié)果差異較大，可能是由于CIN2病灶常較小且局限，可重復(fù)性較差。ECC可能對CIN3+患者有更大意義。

表2 近十年內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道的ECC對宮頸鱗狀上皮病變的補(bǔ)充檢出率統(tǒng)計(jì)

ECC在AIS中的應(yīng)用更被大多臨床醫(yī)師所認(rèn)可。因AIS常延伸至宮頸管，部分病變呈多中心性或跳躍性，ECC在AIS中可發(fā)揮重要作用。ASCCP建議對于初檢不典型腺上皮(atypical glandular cells,AGC)行陰道鏡及ECC并同時(shí)進(jìn)行子宮內(nèi)膜取樣[7]。Jung等[26]在2019年就報(bào)道了1例僅通過ECC診斷為極早期宮頸腺癌并伴有盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者。但英國國家子宮頸篩查衛(wèi)生服務(wù)項(xiàng)目(the National Health Service Cervical Screening Program,NHSCSP)則認(rèn)為ECC診斷宮頸AIS的敏感性較低，且假陰性率達(dá)59%～78%，因此并不常規(guī)推薦利用ECC排查AIS。ASCCP與NHSCSP的觀點(diǎn)顯然是矛盾的，現(xiàn)無有力證據(jù)充分說明ECC在AIS中的診斷價(jià)值。

ECC患者選擇與補(bǔ)充價(jià)值是ECC未能良好應(yīng)用于臨床的兩大根本障礙。ECC對不同人群的補(bǔ)充價(jià)值是ECC患者選擇的理論基礎(chǔ)依據(jù)，而ECC患者選擇也同時(shí)決定了ECC在宮頸病變中的補(bǔ)充應(yīng)用價(jià)值。期待今后更多高質(zhì)量的臨床研究出現(xiàn)，為ECC患者選擇提供細(xì)化指南與準(zhǔn)則，也能對ECC補(bǔ)充價(jià)值有一公正評價(jià)。

3 ECC臨床應(yīng)用的關(guān)鍵點(diǎn)

ECC在患者選擇與補(bǔ)充診斷價(jià)值仍存爭議，但ECC已在臨床應(yīng)用多年且將發(fā)揮越來越重要的角色，增加ECC可靠性對提高患者依從性與病變檢出率至關(guān)重要，尤其ECC在取材器械、病理技術(shù)等方面仍有較大提升空間。

目前臨床常使用刮匙來搔刮宮頸管以獲得標(biāo)本，此過程需將刮匙多次反復(fù)伸入再拉出宮頸管，標(biāo)本質(zhì)量一般，且給患者帶來巨大痛苦；刮匙為重復(fù)使用的不銹鋼材質(zhì)，消毒滅菌和維護(hù)都增加了人力成本?，F(xiàn)有一種新的纖維刷采樣器械，此纖維刷有圓錐形的尖端，可通過旋轉(zhuǎn)來收集標(biāo)本，無需反復(fù)在宮頸管抽拉。數(shù)據(jù)顯示纖維刷ECC比常規(guī)ECC有顯著更高的標(biāo)本滿意率(91.1% vs 84.6%)[28]。纖維刷為一次性器械，無需設(shè)備滅菌與維護(hù)，還可顯著減輕患者ECC過程的痛苦程度[29-30]，有利于提高患者依從性。

ECC的病理技術(shù)也有一定改善空間。在病理醫(yī)師對ECC標(biāo)本的解釋中，病理診斷的一致性只達(dá)中等(κ=0.52)[31]，ECC診斷的可重復(fù)性較差。鑒于ECC研究結(jié)果同質(zhì)性不強(qiáng)，病理醫(yī)師對如何有效提高ECC病理標(biāo)本的準(zhǔn)確性進(jìn)行了探討。Shah等[32]將p16免疫組化技術(shù)應(yīng)用于58例ECC標(biāo)本中，補(bǔ)充診斷出18例HSIL。免疫組化技術(shù)已在宮頸病變的分級診斷中被廣泛應(yīng)用，將此技術(shù)同樣應(yīng)用于ECC的病理標(biāo)本，有助于提高ECC的準(zhǔn)確率。

此外，宮頸病變的檢出率依賴于經(jīng)驗(yàn)豐富的陰道鏡醫(yī)師和病理醫(yī)師。在臨床實(shí)踐中，陰道鏡醫(yī)師和病理醫(yī)師雙方經(jīng)常處于“素未謀面”的狀態(tài)。陰道鏡醫(yī)師操作評估完畢后，應(yīng)追蹤病理結(jié)果，將陰道鏡圖像、活檢定位與病理結(jié)果全面對比，回顧總結(jié)；病理醫(yī)師也應(yīng)保持與陰道鏡醫(yī)師之間的溝通交流，獲取臨床相關(guān)信息，共同提高ECC的準(zhǔn)確度和可靠性。

4 總 結(jié)

宮頸癌的防治是一個受益與傷害共存的過程，這是臨床醫(yī)師和患者都需明確的一個理念。盲目追求零漏診，必定導(dǎo)致增加過度治療率；而選擇患者傷害最小化，無疑會導(dǎo)致漏診。這為陰道鏡醫(yī)師帶來了辨證觀念、邏輯推理上的極高挑戰(zhàn)。ECC可有效彌補(bǔ)陰道鏡宮頸管盲區(qū)的缺陷，尤其對AIS與“跳躍性病變”的診斷價(jià)值優(yōu)越，這對目前陰道鏡轉(zhuǎn)診指征變化、宮頸腺癌比例逐年升高的現(xiàn)狀有著深遠(yuǎn)意義。ECC可進(jìn)一步提高宮頸病變的診斷準(zhǔn)確率，可作為宮頸病變治療后殘留和復(fù)發(fā)的預(yù)測指標(biāo)，還可能在一定程度上促進(jìn)宮頸病變的轉(zhuǎn)歸。然而ECC在宮頸病變的應(yīng)用中存有爭議，尤其是ECC患者選擇無明確指南遵循，診斷價(jià)值高低爭執(zhí)不下?，F(xiàn)今ECC臨床應(yīng)用還不能完全令人滿意，無論是操作器械、病理技術(shù)，還是陰道鏡醫(yī)師與病理醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)水平，都有較大提升空間。陰道鏡醫(yī)師應(yīng)多方面多角度衡量ECC的患者選擇，盡可能識別可能有高風(fēng)險(xiǎn)的宮頸病變患者，精進(jìn)ECC技術(shù)，與病理醫(yī)師精誠合作，在提高宮頸病變檢出率的同時(shí)，最大化減少患者痛苦。如何權(quán)衡ECC患者身心負(fù)擔(dān)、社會經(jīng)濟(jì)效益與宮頸病變檢出率的問題，值得今后更多醫(yī)師與研究者的進(jìn)一步深入探討，以盡早推出針對ECC的臨床實(shí)踐指南，推進(jìn)宮頸病變的精準(zhǔn)化、規(guī)范化診療。