兒咳嗽變異性哮喘中CCL11、ECP的表達及臨床意義

翟華偉 張玉新

（1. 洛陽市伊川縣第二人民醫(yī)院兒科，河南 洛陽 471300；2. 河南科技大學第一附屬醫(yī)院兒科，河南 洛陽 471000）

咳嗽變異性哮喘（Cough variant asthma，CVA）是臨床常見呼吸系統(tǒng)疾病，表現(xiàn)為無喘息、無呼吸困難的慢性持續(xù)性干咳，伴有輕度的氣道阻塞，同時外周血嗜酸性粒細胞水平會顯著增高。對患者采取短期的激素治療后，其咳嗽癥狀會得到明顯緩解[1]。近年研究發(fā)現(xiàn)，CVA與典型哮喘存在相似的病理生理改變，患者伴有呼吸道炎癥，氣道反應性高，對患者采取支氣管舒張劑尚未取得理想治療效果。CVA是引起學齡期、學齡前發(fā)生慢性咳嗽的主要病因，對該病的早期診治至關重要[2]。長期慢性咳嗽嚴重影響患兒日常生活、學習及身心健康。目前，CVA的病因及發(fā)病機制尚未明確，但研究指出該病的發(fā)生由多種細胞因子及炎癥介質(zhì)參與。CC趨化因子（Chemokine C-C motif ligand 11，CCL11）是嗜酸性粒細胞趨化因子家族成員，可介導炎癥細胞聚集，是起到炎癥形成的重要炎性介質(zhì)[3]。嗜酸細胞陽離子蛋白（Eosinophil cationic protein，ECP）由嗜酸細胞分泌，是嗜酸細胞激活的標志，高水平ECP可加重哮喘呼吸道炎癥[4]。本研究旨在探討CVA患兒血清中CCL11、ECP的表達水平，并分析二者與CVA患兒肺功能指標的關系，以評估二者的臨床意義，為臨床治療CVA患兒提供新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年7月至2020年7月本院收治的78例CVA患兒作為研究對象的觀察組。納入標準：符合兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016年版）的相關診斷標準[5]；臨床癥狀以干咳為主，不伴有喘息；無臨床感染征象；納入研究前1個月內(nèi)未用糖皮質(zhì)激素、β-受體激動劑、茶堿類藥物等藥物治療；年齡在10歲以下。排除標準：因其他疾病引起的慢性咳嗽者；合并遺傳性免疫缺陷疾病、肺結核、先天性呼吸道疾病、甲狀腺疾病或肝腎疾病者；依從性較差，難以配合肺功能檢查者。選取同期進行健康體檢的84例兒童作為研究對象的對照組。對照組男44例，女40例；年齡5~9歲；平均年齡6.49±0.40歲。觀察組患兒男41例，女37例；年齡4~9歲；平均年齡6.42±0.38歲。兩組研究對象的一般資料差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，且患兒家屬簽署知情同意書。

1.2 方法

比較兩組的血清CCL11和ECP水平，以及肺功能相關指標水平。通過Pearson直線相關分析CCL11、ECP水平與肺功能相關指標的相關性。

1.3 觀察指標

1.3.1 血清學指標

入院后第1天清晨8點或體檢當日8點采集空腹外周靜脈血5mL，常溫1000rpm離心10min后收集血清， 標本放置于-70 ℃ 的冰箱待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附實驗檢測CCL11、ECP水平，檢測過程嚴格按照試劑盒說明書操作。試劑盒由美國貝克曼庫爾特提供，檢測儀器為DXI800美國貝克曼庫爾特全自動免疫分析儀。

1.3.2 肺功能

采用美國PDS公司KOKO臺式肺功能儀檢測肺功能，由專業(yè)人員操作。主要檢測指標包括：用力肺活量（Forced vital capacity，F(xiàn)VC）、一秒用力呼氣容積（Forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1）及呼吸峰流速（Peak Expiratory Fowl rate，PEF）百分比。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS22.0統(tǒng)計軟件包處理。計量資料以均數(shù)±標準差（±SD）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，采用χ2檢驗；采用Pearson相關系數(shù)來分析相關性。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組CCL11、ECP水平差異分析

觀察組CCL11水平為14.25±3.14 μg?L-1，對照組CCL11水平為4.25±1.05 μg?L-1；觀察組ECP水平為22.74±5.78 μg?L-1，、對照組ECP水平為5.69±1.13 μg?L-1。觀察組CCL11、ECP水平均明顯高于對照組（P＜0.05）。

2.2 兩組肺功能指標水平差異分析

觀察組的FVC、FEV1、PEF分別為3.15±0.38L、1.65±0.45%和2.41±0.28%，對照組的FVC、FEV1、PEF分別為4.33±0.67L、4.58±0.89%和3.78±1.11%。觀察組肺功能各指標均明顯低于對照組（P<0.05）。

2.3 CCL11、ECP與肺功能指標的相關性分析

CCL11、ECP與FVC、FEV1、PEF均呈負相關性（P<0.05），見表1。

表1 CCL11、ECP與肺功能指標的相關性分析

3 討論

CVA是一種特殊類型的哮喘，該病以咳嗽為主要臨床癥狀，且不伴有明顯喘息、氣促等癥狀，臨床診斷率較低。若不及時對CVA患兒進行干預，有30%左右的CVA患兒會發(fā)展為典型哮喘，因此CVA對兒童健康的影響不可忽視。及時診斷CVA并控制患兒病情對改善患兒預后意義重大。

CVA是一種慢性氣道炎癥疾病，在全球環(huán)境的變化下，CVA表型復雜多樣，使臨床治療CVA難度顯著提高。目前，現(xiàn)代醫(yī)學認為CVA的發(fā)病包括：細胞因子介導免疫反應影響抗原的呈遞和基因轉(zhuǎn)錄，炎癥指標水平異常引起的炎細胞的分化、趨化、浸潤、激活和分泌等各個環(huán)節(jié)[6]。

既往文獻報道，嗜酸性粒細胞浸潤會引起的組織損傷、支氣管上皮細胞的破壞和氣道阻塞，趨化因子水平異常會使CVA患兒血清炎癥細胞向肺部浸潤[7]。

本次研究重點分析CCL11、ECP在CVA患兒血清中的表達及與其肺功能指標的相關性。研究發(fā)現(xiàn)，與正常人群比較，在CVA患兒中CCL11水平異常升高，提示CCL11可能與CVA發(fā)生有關[8]。CCL11是一種鈣磷脂結合蛋白，由巨噬細胞、淋巴細胞、成纖維細胞等多種細胞分泌，可募集嗜酸性粒細胞到達炎癥部位，發(fā)揮促炎功能，誘發(fā)過敏性疾病發(fā)生。ECP是氣道炎癥形成過程中重要的炎性介質(zhì)，參與氣道炎性反應發(fā)生的過程，其血清濃度升高會導致氣道高反應性。相關研究指出，血清ECP水平增高，可引發(fā)呼吸道上皮、黏膜上皮損傷，促使支氣管平滑肌收縮，因此認為ECP水平變化與CVA的發(fā)生有關[9]。本研究結果顯示：觀察組CCL11、ECP水平均高于對照組，與既往研究結果相符[10]。故認為聯(lián)合血清CCL11、ECP檢測有助于提高CVA患兒的診斷率。

觀察兩組肺功能各指標，發(fā)現(xiàn)觀察組FVC、FEV1、PEF均明顯低于對照組。主要為長期慢性咳嗽會影響患兒的生長發(fā)育，并對其肺功能造成一定損害，引起的肺功能相關指標水平下降。眾多研究表明，ECP水平的持續(xù)升高可能反映了氣道炎癥的進行性發(fā)展，預示CVA發(fā)作，從而影響患者肺功能[11]。本次研究中，通過Pearson相關性分析可知：CCL11、ECP與FVC、FEV1、PEF均呈負相關性，可見CCL11、ECP水平會隨著肺功能指標的升高而下降，提示CCL11、ECP水平不僅反映呼吸道炎癥的存在及程度，二者水平改變亦提示肺功能變化，與CVA發(fā)作有直接關系。因此CCL11、ECP可作為早期CVA診斷的標志性血清指標，提示二者對CVA的早期診斷及病情評估有重要指導價值。臨床可通過動態(tài)監(jiān)測CCL11、ECP水平，評估患兒病情，并對CVA患兒加強抗炎治療。

綜上所述，CCL11、ECP與FVC、FEV1、PEF呈負相關性，在肺功能檢測困難的情況下，對CVA患兒加強監(jiān)測CCL11、ECP水平，可客觀而較直接地反映氣道炎癥的程度，提高嬰幼兒CVA早期診斷率，有助于及時開展治療，抑制病情進展。