幽門螺旋桿菌感染與2 型糖尿病的相關(guān)性分析

李艷，閆蘅

(北京市第二醫(yī)院綜合內(nèi)科，北京 100031)

0 引言

幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori，Hp)是最常見的人類病原體之一，可導(dǎo)致胃腸道疾病，包括單純性胃炎，胃潰瘍和胃惡性腫瘤。在某些情況下，例如免疫缺陷和潛在疾病，它可能成為機(jī)會性感染的問題。近年來，不同的研究表明Hp 在2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者中比健康個(gè)體或非糖尿病患者更普遍，原因是與Hp 感染引起的炎癥和炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生以及該細(xì)菌的不同激素失衡相關(guān)[1]。然而，來自不同研究的證據(jù)存在爭議。人們對幽門螺旋桿菌感染是否降低或誘發(fā)2 型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)提出質(zhì)疑。本研究旨在探討Hp 感染與T2DM 的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取在2017 年1 月至2018 年12 月在北京市第二醫(yī)院綜合內(nèi)科就診的T2DM 患者112 例，作為研究對象，其中男性65 例，女性47 例，平均(62.63±12.14)歲。同期我院進(jìn)行體檢的健康人群110 例，作為對照組，其中男性59 例，女性51例，平均(61.63±13.26)歲。

1.1.1 T2DM 患者納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)年齡≥20 歲；(2)符合世界衛(wèi)生組織(WHO)1999 年所制定的2 型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.2 非T2DM 人群納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)年齡≥20 歲；(2)未被診斷為任何類型糖尿病。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)1 型糖尿病及其他特殊類型糖尿病；(2)糖尿病急性并發(fā)癥患者如酮癥酸中毒、高滲性高血糖狀態(tài)、低血糖昏迷；(3)合并嚴(yán)重肝腎疾病者；(4)合并嚴(yán)重心腦血管疾病者；(5)3 個(gè)月內(nèi)接受抗幽門螺旋桿菌治療或已使用過抗生素、鉍劑、質(zhì)子泵抑制劑等藥物者；(6)飲酒史，男性乙醇含量＞140g/周，女性＞70g/周。

1.2 方法

1.2.1 Hp 檢測

利用碳13 尿素呼氣試驗(yàn)(13C-urea breath test，13C-UBT)檢測Hp，受試者需早上空腹或禁食8 小時(shí)以上。維持正常呼氣，先收集0 分鐘呼氣，用80～100mL 常溫水服用尿素(13C)膠囊一粒，按要求收集服藥30 分鐘的呼氣，在相應(yīng)儀器上進(jìn)行13C-UBT 測定，結(jié)果以超基準(zhǔn)值DOB 表示，診斷標(biāo)準(zhǔn)為DOB ≥4.0 為陽性，DOB 值＜4.0 為陰性。

1.2.2 非酒精性脂肪肝檢查

應(yīng)用飛利浦EPIQ5 彩色多普勒超聲診斷儀，由同一專業(yè)人員進(jìn)行腹部多普勒超聲檢查。脂肪肝診斷符合2010 年中華醫(yī)學(xué)會肝臟病學(xué)會標(biāo)準(zhǔn)[2]，經(jīng)腹部超聲檢查具備以下異常表現(xiàn)2 項(xiàng)以上者可診斷脂肪肝：(1)肝臟近場回聲增強(qiáng)、遠(yuǎn)場回聲減弱；(2)肝臟實(shí)質(zhì)回聲致密、強(qiáng)于腎臟實(shí)質(zhì)；(3)肝內(nèi)血管和膽道結(jié)構(gòu)顯示不清。

1.2.3 由專人測量及記錄患者的一般情況

年齡、性別、吸煙史、飲酒史、身高、體重，計(jì)算體重指數(shù)(body mass index,BMI)。采集空腹12 小時(shí)后清晨抽取肘正中靜脈血，使用貝克曼AU5800 全自動生物化學(xué)分析儀測定總膽固醇(total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、甘油三酯(triglycerides,TG)、血 尿酸(blood uric acid,UA)、空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)。采用高效液相色譜法測定糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0 軟件建立數(shù)據(jù)庫進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布及BMI、HDL-C、TG、FPG 經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后(ln)呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用百分比(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。應(yīng)用Logistic 回歸分析Hp 感染與T2DM 的相關(guān)性。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同人群Hp 感染的患病率

本研究共納入T2DM 患者112 例，同期健康體檢對照組110 例，2 組在性別、年齡方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在T2DM 組中Hp 陽性例數(shù)為58 例，陽性率為51.8%；在對照組中Hp 陽性例數(shù)為39 例，陽性率為35.5%。2 組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 不同人群Hp 感染率比較

2.2 T2DM 患者Hp 感染組與非感染組相關(guān)指標(biāo)比較

T2DM 患 者Hp 感 染 組 與 非 感 染 組 比 較，BMI、UA 降低(P＜0.05)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；年齡、性別、吸煙史、合并非酒精性脂肪肝、TCH、LDL-C、HDL-C、TG、FPG、HbA1c 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表2。

2.3 采用Logistic 回歸模型進(jìn)行分析

以是否有Hp 感染為因變量，以上述有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素為自變量。結(jié)果表明Hp 感染與T2DM 患者BMI、UA 降低有一定的相關(guān)性。見表3。

3 討論

Hp 是一種單極、多鞭毛、螺旋形彎曲的細(xì)菌，可通過粘附素，連接上皮細(xì)胞，避開胃液的傷害在胃黏膜表面進(jìn)行繁殖。Hp 感染在人類中普遍存在，與多種因素相關(guān)，譬如地區(qū)、年齡、水源、衛(wèi)生狀況等。Hp 感染和T2DM 都表現(xiàn)出重大的全球公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)。T2DM 與胰島素抵抗密切相關(guān)，胰島素抵抗是引起代謝異常的主要潛在機(jī)制，并且已提出Hp 感染是促成因素。

本研究通過對112 例T2DM 患者及110 例健康體檢人群Hp 感染調(diào)查發(fā)現(xiàn)，T2DM 患者的Hp 感染率高于健康人群，這與既往研究結(jié)果一致。國內(nèi)一項(xiàng)納入3,0810 例受試者的橫斷面研究[3]，通過碳14 尿素呼氣試驗(yàn)測量Hp 狀態(tài)；通過邏輯回歸進(jìn)行相關(guān)分析，對性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙、飲酒、糖尿病家族史和抗生素的使用進(jìn)行多變量調(diào)整后，發(fā)現(xiàn)在中老年人群中，Hp 感染的T2DM 患病率較高。一項(xiàng)包括79 項(xiàng)研究，共57,397 人的薈萃分析表明[4]，DM 組的幽門螺桿菌感染率(54.9%)明顯高于非DM 組的(47.5%)(OR=1.69，P＜0.001)；T2DM 組與非DM 組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=2.05，P＜0.05)，而1 型糖尿病組與非DM 組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.23，P＞0.05)。這種差異可能與某些炎癥因子及基因相關(guān)。Nasif WA[5]等對比100 名T2DM 患者及50 名健康對照受試者，使用ELISA 測量血清8-OHdG 和Ox-LDL 水平，得到8-OHdG 和Ox-LDL 水平增加的結(jié)果，該結(jié)果表明Hp 感染與T2DM 和ROS 的產(chǎn)生增加之間的機(jī)制聯(lián)系，并且可以作為動脈粥樣硬化高風(fēng)險(xiǎn)的重要預(yù)測因子。國外一項(xiàng)研究[6]，對比了174 名T2DM 患者與185 名健康人，通過幽門螺旋桿菌cagA 特異性引物擴(kuò)增，從血液樣本中提取DNA；通過擴(kuò)增難治性突變系統(tǒng)-聚合酶鏈反應(yīng)，檢測MBL rs1800450和TNF-α rs1800620 基因分型，結(jié)果顯示Hp 感染與MBL rs1800450 AA 基 因 型 和TNF-α rs1800620 GG 基 因 型 密 切相關(guān)。

表2 T2DM 患者Hp 感染組與非感染組相關(guān)指標(biāo)比較

續(xù)表2

表3 Logistic 回歸分析結(jié)果

Hp 作為最常見的感染之一，與體重指數(shù)及血糖水平之間的關(guān)聯(lián)和先前的研究不一致。此外，關(guān)于Hp 感染與血脂譜之間的關(guān)系亦存在矛盾報(bào)道。

既往一項(xiàng)調(diào)查中國人群中Hp 感染的流行情況及其與BMI 的關(guān)系的研究，入選8820 名參與者，通過碳13 尿素呼氣試驗(yàn)檢測Hp 感染的患病率，其中3859 名(43.8%)為Hp 陽性，Hp 陽性參與者的代謝特征比Hp 陰性參與者更不利；高BMI與感染Hp 風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[7]。但是，我們的研究發(fā)現(xiàn)，Hp 感染的T2DM 患者BMI、UA 更低，但在年齡、性別、吸煙史、合并非酒精性脂肪肝、血脂、血糖控制水平方面，兩組人群并無明顯差異。

中國多省參與的一項(xiàng)隊(duì)列前瞻性研究，對45～74 歲無糖尿病的參與者進(jìn)行10 年隨訪，在2085 名無糖尿病的參與者中，有1208 名(57.9%) 患有Hp 血清反應(yīng)陽性，經(jīng)過多變量調(diào)整后，Hp 血清陽性與降低糖尿病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)(RR=0.78[95%C I0.63,0.97],P=0.022)[8]。來自一項(xiàng)伊朗的橫斷面研究，共納入1300 名受試者，采用Hp 血清IgG 檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Hp 感染與血糖、血脂、血壓無關(guān)[9]。Fan N[10]等研究人員通過對2,1456名受試者進(jìn)行14C 尿素呼氣試驗(yàn)檢測Hp 感染，并通過超聲診斷非酒精性脂肪肝，調(diào)整了包括年齡、性別、BMI、血壓和血脂譜在內(nèi)的混雜因素后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Hp 感染與總?cè)巳褐蟹蔷凭灾靖物L(fēng)險(xiǎn)無關(guān)。另一項(xiàng)來自韓國的研究，納入1,7028名無癥狀健康成人，使用血清免疫球蛋白G 檢測確定Hp 感染狀態(tài)，使用C-反應(yīng)蛋白、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比率和血小板/淋巴細(xì)胞比率評估全身炎癥，經(jīng)過混雜因素調(diào)整，結(jié)果顯示Hp 的慢性感染與各種炎癥指標(biāo)物無關(guān)[11]。

在現(xiàn)實(shí)的臨床中，多項(xiàng)前瞻性研究表明，Hp 根除治療影響糖尿病血糖控制。近期的一項(xiàng)前瞻性病例對照研究，比較了40 名Hp 感染患者和20 名Hp 抗原陰性的匹配參與者，根除治療方案采用奧美拉唑、克拉霉素和阿莫西林，在治療前和治療后2 個(gè)月對患者進(jìn)行評估，根除Hp 的常規(guī)治療可以改善碳水化合物代謝，這可能與GLP-1 分泌的增加有關(guān)[12]。另一項(xiàng)多中心前瞻性觀察研究，招募了144 名受試者，最后分析了119 名(85 名非糖尿病和34 名糖尿病患者)，根除方案是標(biāo)準(zhǔn)劑量的質(zhì)子泵抑制劑、阿莫西林和克拉霉素7 天的三聯(lián)治療法，治療4 周后進(jìn)行尿素呼氣試驗(yàn)，收集各種臨床和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)以確定與成功根除相關(guān)的因素，最后發(fā)現(xiàn)糖尿病本身不是影響Hp 根除的主要因素，然而，不良的血糖控制可能有害的影響Hp 的根除[13]。

綜上所述，本研究中2 型糖尿病患者Hp 感染率高，與其BMI、UA 降低相關(guān)，而與血脂、血糖控制水平無關(guān)。

本研究存在的一些局限：第一，本研究選取的部分患者已經(jīng)應(yīng)用胰島素治療。胰島素抵抗是糖尿病發(fā)生發(fā)展的重要病理生理特征，糖尿病與胰島素抵抗之間的關(guān)系是不可否認(rèn)的。Hp 感染與胰島素抵抗之間的關(guān)系需要更大規(guī)模的研究進(jìn)一步證實(shí)。第二，臨床中檢測Hp 的方法有多種，不同檢驗(yàn)方法可能影響研究結(jié)果。第三，糖尿病合并血脂代謝異?？赡苁苓z傳、激素調(diào)節(jié)、環(huán)境、個(gè)體差異等多方面因素的影響，本研究部分患者已經(jīng)使用調(diào)節(jié)血脂代謝藥物，可能對結(jié)果產(chǎn)生影響。本文對幽門螺旋桿菌與2 型糖尿病相關(guān)性的研究和闡釋可能會對解決備受爭議的兩者之間的問題提供依據(jù)和診治思路。在T2DM 的患者中評估Hp 感染的可能性，以使患者的醫(yī)療過程更加謹(jǐn)慎。