2 型糖尿病患者與心率變異性的相關(guān)性研究

張兵麗，劉文平，侯志梅

(新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科，新疆 烏魯木齊 830063)

0 引言

糖尿病相關(guān)的心血管自主神經(jīng)病變(CAN)損害支配心臟和血管的自主神經(jīng)纖維，每一次心跳的異質(zhì)性是由交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)活動(dòng)之間的平衡來(lái)調(diào)節(jié)的，這種平衡是對(duì)基礎(chǔ)代謝率的反應(yīng)。健康人心率變異性高。就像軀體神經(jīng)病變一樣，糖尿病也會(huì)影響自主神經(jīng)的長(zhǎng)度，進(jìn)而導(dǎo)致心率和血管動(dòng)力學(xué)異常。CAN 與靜息性心肌缺血、主要心血管事件、心肌功能障礙和心血管死亡率獨(dú)立相關(guān)，因此，早期篩查對(duì)于預(yù)防心血管并發(fā)癥，降低心血管病的發(fā)病率和死亡率是非常重要的。

自主神經(jīng)系統(tǒng)通過(guò)交感支和副交感支調(diào)節(jié)內(nèi)臟功能，而交感支和副交感支的拮抗作用是維持生命功能的動(dòng)態(tài)平衡。在心血管系統(tǒng)中，這種非平穩(wěn)的平衡導(dǎo)致連續(xù)心跳間隔的波動(dòng)，稱為心率變異性(HRV)[1]。心率變異現(xiàn)象源自自主神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)心臟竇房結(jié)的調(diào)節(jié)作用，心率變異性反映了穩(wěn)定條件下交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)功能波動(dòng)引起的心率變化[2]，近年來(lái)，HRV 評(píng)估被推薦為一種簡(jiǎn)單、無(wú)創(chuàng)、可靠且易于應(yīng)用的方法來(lái)量化自主神經(jīng)系統(tǒng)(ANS)的交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)成分，相關(guān)研究顯示，心臟調(diào)節(jié)功能受到自主神經(jīng)異常影響，臨床中通過(guò)對(duì)HRV、心率等指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)觀察，可對(duì)患者自主神經(jīng)功能進(jìn)行有效評(píng)估。本研究以住院2 型糖尿病患者為研究對(duì)象，探討其影響心率變異性降低的相關(guān)危險(xiǎn)因素，故而早期診斷心臟自主神經(jīng)病變，預(yù)防心血管事件的發(fā)生。

表1 兩組間一般基線資料的比較

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院2019 年4 月至2020 年4 月在新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的303 例符合WHO 2 型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)2 型糖尿病患者(HbA1c＞6%)為研究對(duì)象，其中男性161 例，女性142 例，年齡30～85 歲，糖尿病病程1 年～40 年。糖化血紅蛋白在4.2%-14.9%，2 型糖尿病診斷符合1999 年WHO 診斷標(biāo)準(zhǔn)，排除1 型糖尿病，妊娠糖尿病、其他特殊類型糖尿病；排除體位性低血壓、靜息性心動(dòng)過(guò)速和運(yùn)動(dòng)不耐受、房室傳導(dǎo)阻滯、先天性心臟病或伴有其他心腦血管疾病，嚴(yán)重肝、腎功能不全患者；排除服用改變心率的藥物的受試者：抗精神病藥物、抗缺血藥物、抗心律失常藥物(強(qiáng)心劑和心臟抗精神病藥物、甲狀腺激素療法、抗組胺藥物。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集

所有受試者一般情況及基本信息入組時(shí)進(jìn)行登記，記錄糖尿病血糖控制情況，糖尿病病程(＜5 年，5-10 年，＞10年)、(年齡、性別)、和自我報(bào)告心血管疾病(既往心肌梗死、中風(fēng)或心臟手術(shù)/器械)的信息等病歷資料。

1.2.2 臨床生化指標(biāo)測(cè)定

受試者禁食12～14 h 后，次日晨起(7：00-8：00) 采集靜脈血檢測(cè)空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbAlc)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血尿酸(UA)、肌酐(Cr)等指標(biāo)。FPG 使用全自動(dòng)生化分析儀采用葡萄糖氧化酶法測(cè)定，HbA1c 采用免疫凝集法。

1.2.3 24 h 動(dòng)態(tài)心電圖檢查和HRV 分析

動(dòng)態(tài)心電圖儀器使用無(wú)錫市中健科技有限公司CB-2302-A 動(dòng)態(tài)心電圖儀器，在監(jiān)測(cè)前和監(jiān)測(cè)期間，避免劇烈運(yùn)動(dòng)和情緒激動(dòng)，禁止食用含咖啡因的飲料和食物，并禁煙，對(duì)患者心率變異性進(jìn)行檢測(cè)。全部心電圖記錄由負(fù)責(zé)心電專業(yè)的醫(yī)師，通過(guò)人機(jī)對(duì)話的方式，去除各種干擾和偽差，經(jīng)分析系統(tǒng)自動(dòng)計(jì)算，從而取得2 組心率變異時(shí)域指標(biāo)數(shù)據(jù)。心率變異的時(shí)域指標(biāo)包括：包括RR 間期、所有RR 間期的標(biāo)準(zhǔn)差(SDNN)、相鄰RR 間期差平方和的平均平方根(RMSSD)、連續(xù)差的標(biāo)準(zhǔn)差(SDSD)和pNN50，SDNN、SDANN 反映副交感神經(jīng)功能，而RMSSD、PNN50 主要反映交感神經(jīng)功能。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS Statistics 21.0 (version 21.0; SPSS Inc.)；圖像制作采用GraphPad 6.0 軟件包。符合正態(tài)性和方差齊性的兩組計(jì)量數(shù)據(jù)間的比較采用t 檢驗(yàn)并用Mean±sD 進(jìn)行描述；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，并用n(%)描述；對(duì)于不符合正態(tài)性和方差齊性的數(shù)據(jù)采用秩和檢驗(yàn)，并用中位數(shù)M(P25，P75)進(jìn)行描述；利用Logistic 回歸進(jìn)行危險(xiǎn)因素的分析。P 值＜0.05 定義為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般臨床資料的比較

一般資料的比較結(jié)果顯示，心率變異性正常組年齡、糖化血紅蛋白、糖尿病病程均低于心率變異性降低組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜O.05)，兩組患者性別構(gòu)成差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)(見(jiàn)表1)。

2.2 糖化血紅蛋白和糖尿病病程在兩組中的構(gòu)成比比較

不同糖化血紅蛋白水平(HbA1c ：4%-6%，6%-8%，＞8%)在兩組間比較顯示，隨著糖化血紅蛋白的增高，其構(gòu)成比在心率變異性正常組顯著下降( 從40% 降至28.4%)，在心率變異性降低組顯著上升( 從15.9% 升至46.6%)，兩組相比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。不同糖尿病病程(≤5 年，5-10 年，＞10 年)在兩組間比較顯示，隨著病程的延長(zhǎng)，其構(gòu)成比在心率變異性正常組顯著下降(從47.4%降至20.5%)，在心率變異性降低組病程≤5 年及病程＞10 年的構(gòu)成比顯著上升( 從22.7%升至64.8%)，病程在5-10 年的構(gòu)成比為12.5%，顯著下降，未呈遞進(jìn)關(guān)系，兩組相比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 糖化血紅蛋白和糖尿病病程在兩組中的構(gòu)成比比較[n(%)]

2.3 影響心率變異性的風(fēng)險(xiǎn)因素分析

以“心率變異性”為因變量(1=正常；2=降低)。將年齡、性別、糖化血紅蛋白高、糖尿病病程等因素作為協(xié)變量，進(jìn)行單因素的logistic 回歸分析。結(jié)果顯示：年齡、糖化血紅蛋白和糖尿病病程均是影響心率變異率的危險(xiǎn)因素[OR=1.049(95%CI:1.028～1.071)、OR糖化血紅蛋白=1.158(95%CI:1.051～1.276)、OR糖尿病病=1.146 (95% CI:1.095～1.201)](見(jiàn)表3)。

表3 影響心率變異率的單因素logistic 回歸分析

在上述分析結(jié)果的基礎(chǔ)上，校正年齡、性別這兩個(gè)混雜因素之后，獲得多因素的logistic 回歸分析。結(jié)果顯示，糖化血紅蛋白和糖尿病病程均是影響心率變異率的危險(xiǎn)因素(見(jiàn)表4)。

表4 影響心率變異率的多因素logistic 回歸分析

3 結(jié)果

在2 型糖尿病患者中，糖化血紅蛋白和糖尿病病程在心率變異性正常組與心率變異性降低組相比較，心率變異指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。校正年齡、性別這兩個(gè)混雜因素之后，獲得多因素的logistic 回歸分析結(jié)果顯示糖化血紅蛋白和糖尿病病程均是影響心率變異率的危險(xiǎn)因素[OR 糖化血紅蛋白=1.158(95%CI:1.051～1.276)，OR 糖尿病病程=1.146 (95%CI:1.095～1.201)]。

4 討論

本研究選取303 例2 型糖尿病患者，結(jié)合先前查閱文獻(xiàn)，依據(jù)SDNN 參考值對(duì)2 型糖尿病患者進(jìn)行分組，采用24 小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖技術(shù)，依照時(shí)域分析方法得到心率變異性相關(guān)指標(biāo)，研究結(jié)果顯示糖化血紅蛋白和糖尿病病程均是影響心率變異率的危險(xiǎn)因素，提示糖化血紅蛋白水平及糖尿病病程影響心臟自主神經(jīng)病變的發(fā)生發(fā)展，多項(xiàng)研究表明，心血管自主神經(jīng)病變(CAN)患者HRV 較自主神經(jīng)功能正常者降低，時(shí)間和頻率域HRV 變量與血糖控制狀態(tài)呈顯著負(fù)相關(guān)，同時(shí)評(píng)估了低HRV 變量受試者的基線特征。受試者年齡較大，糖尿病病程較長(zhǎng)，HbA1C 較高[3]。提示對(duì)老年患者、血糖控制欠佳患者盡早進(jìn)行HRV 分析和干預(yù)，減少心血管意外事件的發(fā)生。

糖尿病患者的自主神經(jīng)功能障礙自20 世紀(jì)70 年代以來(lái)就已被認(rèn)識(shí)，糖尿病神經(jīng)病變，包括心血管自主神經(jīng)病變(CAN)，是1 型和2 型糖尿病的常見(jiàn)并發(fā)癥，導(dǎo)致高死亡率和病態(tài)性，據(jù)報(bào)道，在42% 的2 型糖尿病患者中有CAN 發(fā)生[4-5]。診斷心率變異性(HRV)CAN 診斷的最早標(biāo)志是HRV降低。本研究采用心率變異的時(shí)域指標(biāo)包括RR 間期、所有RR 間期的標(biāo)準(zhǔn)差(SDNN)、相鄰RR 間期差平方和的平均平方根(RMSSD)、連續(xù)差的標(biāo)準(zhǔn)差(SDSD) 和pNN50，SDNN、SDANN 反映副交感神經(jīng)功能，而RMSSD、PNN50 主要反映交感神經(jīng)功能。Pop Busui 等人的研究，糖尿病相關(guān)的心血管自主神經(jīng)病變(CAN)可能是血糖控制、疾病持續(xù)時(shí)間與衰老相關(guān)的神經(jīng)元死亡之間復(fù)雜的相互作用的結(jié)果，高血糖被認(rèn)為是主要的罪魁禍?zhǔn)?，引發(fā)多種復(fù)雜機(jī)制和途徑的級(jí)聯(lián)，導(dǎo)致氧化應(yīng)激和毒性糖基化產(chǎn)物最終導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙和死亡[6-8]。高血糖增加游離活性氧的線粒體生成，從而對(duì)提供這些周圍神經(jīng)的微血管造成氧化損傷[6，9-10]，多項(xiàng)文獻(xiàn)研究血糖水平與HRV 參數(shù)的相關(guān)性[11-14]。研究表明，血糖控制不良的2 型糖尿病患者與心率變異性降低所顯示的心臟自主調(diào)節(jié)不良有關(guān)[15]。更好的血糖控制被證明是一個(gè)有益的事實(shí)根據(jù)。印度、日本等國(guó)的調(diào)查結(jié)果與上述情況類似。Tarvainen 等人也發(fā)現(xiàn)心率變異性指數(shù)與高血糖和糖尿病持續(xù)時(shí)間有很強(qiáng)的相關(guān)性[16]。本研究顯示不同糖化血紅蛋白水平(HbA1c ：4%-6%，6%-8%，＞8%)在心率變異性降低組顯著上升(從15.9%升至46.6%)。不同糖尿病病程(≤5 年，5-10 年，＞10 年)在心率變異性降低組病程≤5 年及病程＞10 年的構(gòu)成比顯著上升(從22.7%升至64.8%)，病程在5-10 年的構(gòu)成比為12.5%，顯著下降，未呈遞進(jìn)關(guān)系，可能與該年齡段樣本量小有關(guān)。

心血管自主神經(jīng)病變(CAN)是2 型糖尿病患者常見(jiàn)但被低估的并發(fā)癥，在2 型糖尿病患者中，CAN 可能是無(wú)癥狀的，并且在CAN 的早期可以被忽略[17]。既往研究[18]發(fā)現(xiàn)，HRV 與年齡也有較大的關(guān)系，隨著年齡的增加迷走神經(jīng)的調(diào)節(jié)功能降低，HRV 會(huì)降低；但是在本研究回歸分析中校正了年齡、性別這兩個(gè)混雜因素之后顯示年齡、性別不是影響心率變異性的危險(xiǎn)因素。CAN 與靜息性心肌缺血、主要心血管事件、心肌功能障礙和心血管死亡率獨(dú)立相關(guān)。利用心率變異性(HRV)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分篩選糖尿病前期患者的CAN，對(duì)于在可逆期進(jìn)行早期治療非常重要，因此，早期篩查對(duì)于預(yù)防心血管并發(fā)癥，進(jìn)而制定一項(xiàng)明確的政策，及早發(fā)現(xiàn)和管理CAN，提高糖尿病藥物的可獲得性和可承受性，從而在低資源環(huán)境下改善糖尿病患者的血糖控制，對(duì)降低心血管病的發(fā)病率和死亡率是非常重要的。