欣普貝生用于足月胎膜早破引產(chǎn)的有效性及安全性Meta 分析

李一章，王海霞，賈元敏，伊默，陳歐

(山東大學(xué)護(hù)理學(xué)院，山東 濟(jì)南 250012)

0 引言

足月胎膜早破是指妊娠≥37 周的產(chǎn)婦，在臨產(chǎn)前胎膜發(fā)生自發(fā)性破裂。足月胎膜早破在臨床中較為常見，發(fā)病率約為10%[1]。胎膜早破易導(dǎo)致產(chǎn)后出血、難產(chǎn)、剖宮產(chǎn)率增加等風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)胎兒可致胎兒窘迫、新生兒窒息等風(fēng)險(xiǎn)，正確處理胎膜早破，是降低母嬰致病率的關(guān)鍵[2]。早期對(duì)于足月胎膜早破的產(chǎn)婦，無論宮頸是否成熟，臨床上均使用催產(chǎn)素進(jìn)行引產(chǎn)，然而胎膜早破患者的宮頸評(píng)分一般較低，使用催產(chǎn)素會(huì)增加剖宮產(chǎn)率[3]。欣普貝生(地諾前列酮栓)對(duì)于胎膜完整但宮頸不成熟的足月孕產(chǎn)婦進(jìn)行引產(chǎn)取得了顯著效果，但對(duì)于足月胎膜早破孕婦引產(chǎn)仍然存有爭(zhēng)議[4]。因此，本文對(duì)欣普貝生用于足月胎膜早破孕婦引產(chǎn)的有效性及安全性進(jìn)行Meta分析，為臨床工作提供更好的指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

①孕產(chǎn)婦胎膜早破足月(孕周≥37 周)；②宮頸Bishop 評(píng)分≤6；③無欣普貝生和縮宮素引產(chǎn)禁忌癥；④自愿參加，知情同意；⑤無陰道分娩禁忌癥及妊娠合并癥；⑥研究類型為RCT。

1.1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

①會(huì)議綜述類文獻(xiàn)；②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；③數(shù)據(jù)信息不完整的文獻(xiàn)。

1.1.3 干預(yù)措施

實(shí)驗(yàn)組為欣普貝生或地諾前列酮栓或前列腺素E2 或PGE2，對(duì)照組為縮宮素

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)

①用藥后12h 宮頸Bishop 評(píng)分；②用藥后24h 宮頸Bishop 評(píng)分；③自然分娩率；④剖宮產(chǎn)率；⑤胎兒窘迫率；⑥新生兒窒息率；⑦產(chǎn)后2h 出血量。

1.2 檢索策略

采用主題詞和自由詞結(jié)合的檢索方法，中文檢索詞(欣普貝生OR 地諾前列酮栓OR 前列腺素E2 OR PGE2)AND(催產(chǎn)素OR 縮宮素)AND(胎膜早破)；英文檢索詞(Dinoprostone OR prostaglandinE2 OR PGE2 OR propess)AND(oxytocin OR pitocin)AND(premature rupture of membrane)。計(jì)算機(jī)檢索：CNKI、萬方、VIP、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、Pubmed、web of science、Cochrane Library 和EMbase，檢索時(shí)間：從建庫至2020 年3 月14 日。

1.3 數(shù)據(jù)提取

由兩名研究人員各自提取納入文獻(xiàn)中所需要的數(shù)據(jù)。所需數(shù)據(jù)內(nèi)容包括作者、年份、國(guó)家、樣本量、干預(yù)措施、對(duì)照、結(jié)局指標(biāo)、研究類型，提取后對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行核對(duì)，如有異議請(qǐng)第三者或?qū)＜疫M(jìn)行討論決定。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrane 風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，內(nèi)容包括：①隨機(jī)分配方法；②分配方案隱藏；③盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑤選擇性報(bào)告研究結(jié)果；⑥其他偏倚來源，文獻(xiàn)評(píng)價(jià)由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行，如有異議，通過與第3 名研究者討論解決。

中學(xué)生突出的特點(diǎn)是活潑好動(dòng)，思想活躍，善于模仿，因此多媒體教學(xué)適合學(xué)生的特點(diǎn)，能調(diào)動(dòng)學(xué)生學(xué)習(xí)的積極性，使學(xué)生產(chǎn)生學(xué)習(xí)英語的興趣。因此為改善教學(xué)設(shè)施，應(yīng)鼓勵(lì)各學(xué)校經(jīng)費(fèi)方面在教育設(shè)備上予以傾斜，并鼓勵(lì)教師盡量運(yùn)用現(xiàn)代化教學(xué)手段。在英語課教學(xué)中，可以利用一些直觀的手段如實(shí)物、掛圖、直觀教具、表情動(dòng)作、簡(jiǎn)筆畫、多媒體、錄音、錄像、投影、幻燈、電腦等教學(xué)設(shè)備進(jìn)行教學(xué)活動(dòng)，形象生動(dòng)地展示教學(xué)內(nèi)容。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用Revman5.3 軟件對(duì)納入文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta 分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)、計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)作為療效分析統(tǒng)計(jì)量。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用I2，若P＞0.1，I2≤50%，說明異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型；若P ≤0.1，I2＞50%說明異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用敏感性分析觀察Meta 分析結(jié)果是否穩(wěn)定。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

計(jì)算機(jī)檢索獲得文獻(xiàn)293 篇，其中包括中文文獻(xiàn)200 篇，英文文獻(xiàn)93 篇；去除重復(fù)文獻(xiàn)后中文文獻(xiàn)剩余87 篇，英文文獻(xiàn)剩余67 篇；閱讀文獻(xiàn)題目及摘要后剔除文獻(xiàn)63 篇，閱讀全文后剔除文獻(xiàn)51 篇，最終40 篇[5-44]文章納入Meta 分析，包括中文文獻(xiàn)38 篇，英文文獻(xiàn)2 篇(見圖1)。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

本次Meta 分析共納入40 篇文獻(xiàn)，2 篇英文文獻(xiàn)，38 篇中文文獻(xiàn)。納入文獻(xiàn)的總樣本量為5130 例，實(shí)驗(yàn)組(欣普貝生)2552 例，對(duì)照組(縮宮素)2587 例。17 篇文獻(xiàn)報(bào)道了用藥后12h 宮頸Bishop 評(píng)分，4 篇文獻(xiàn)報(bào)道了用藥后24h 宮頸Bishop 評(píng)分，29 篇文獻(xiàn)報(bào)道了自然分娩率，27 篇文獻(xiàn)報(bào)道了剖宮產(chǎn)率，14 篇文獻(xiàn)報(bào)道了胎兒窘迫率，25 篇文獻(xiàn)報(bào)道了新生兒窒息率，10 篇文獻(xiàn)報(bào)道了產(chǎn)后2h 出血量。見表1。使用Revman5.3 軟件生成偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖。見圖2，圖3。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

圖2 納入研究產(chǎn)生偏倚風(fēng)險(xiǎn)的項(xiàng)目

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 用藥12h 后宮頸Bishop 評(píng)分

對(duì)用藥12h 后宮頸Bishop 評(píng)分效應(yīng)量進(jìn)行Meta 分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=92%，P＜0.05。各研究間異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，兩組12h 宮頸Bishop 評(píng)分有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=2.29，95%CI(1.83，2.75)P＜0.05](見圖4)。

2.3.2 用藥24h 后宮頸Bishop 評(píng)分

對(duì)用藥24h 后宮頸Bishop 評(píng)分效應(yīng)量進(jìn)行Meta 分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=77%，P＜0.05。各研究間異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，兩組24h 宮頸Bishop 評(píng)分有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=2.89，95%CI(2.22，3.57)P＜0.05](見圖5)。

2.3.3 自然分娩率

對(duì)自然分娩率效應(yīng)量進(jìn)行Meta 分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=62%，P＜0.05。各研究間異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，兩組自然分娩率有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.43，95%CI(1.32，1.54)P＜0.05](見圖6)。

2.3.4 剖宮產(chǎn)率

對(duì)剖宮產(chǎn)率效應(yīng)量進(jìn)行Meta 分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=69%，P＜0.05。各研究間異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，兩組剖宮產(chǎn)率有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.46，95%CI(0.37，0.58)P＜0.05](見圖7)。

2.3.5 胎兒窘迫率

對(duì)胎兒窘迫率效應(yīng)量進(jìn)行Meta 分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=0%，P=0.05。各研究間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，兩組胎兒窘迫 率 無 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義[RR=0.69，95%CI(0.48，1.00)P=0.05]( 見圖8)。

2.3.6 新生兒窒息率

對(duì)新生兒窒息率效應(yīng)量進(jìn)行Meta 分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=0%，P＞0.05。各研究間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，兩組新生兒窒息率無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.77，95%CI(0.52，1.15)P＞0.05](見圖9)。

2.3.7 產(chǎn)后2h 出血量

對(duì)產(chǎn)后2h 出血效應(yīng)量進(jìn)行Meta 分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=70%，P＞0.05。各研究間異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，兩組產(chǎn)后2h 出血無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-2.36，95%CI(-10.44，5.71)P＞0.05](見圖10)。

2.3.8 敏感性分析

圖3 所有納入研究中每個(gè)偏倚風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目

圖4 欣普貝生與縮宮素用藥12h 后宮頸Bishop 評(píng)分比較

圖5 欣普貝生與縮宮素用藥24h 后宮頸Bishop 評(píng)分比較

圖6 欣普貝生與縮宮素自然分娩率比較

圖7 欣普貝生與縮宮素剖宮產(chǎn)率比較

對(duì)用藥12h 后宮頸Bishop 評(píng)分效應(yīng)量進(jìn)行Meta 分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=92%，逐一排除各研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)排除Kunt等2010，Kulhan 等2019，趙 亞 嫻 等2012，張 慧2012，梁 英等2013 5 篇文章后I2=0%，P=0.60，異質(zhì)性降低(見圖11)。 對(duì)用藥24h 后宮頸Bishop 評(píng)分效應(yīng)量進(jìn)行Meta 分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=77%，逐一排除各研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)排除周劍利等2015的研究后I2=0%，P=0.62，異質(zhì)性降低(見圖12)。對(duì)自然分娩效應(yīng)量進(jìn)行Meta 分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=62%，逐一排除各研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)排除Kulhan 等2019 的研究后I2=43%，P=0.009，異質(zhì)性降低(見圖13)。對(duì)剖宮產(chǎn)效應(yīng)量進(jìn)行Meta 分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=69%，逐一排除各研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)排除Kulhan 等2019 的研究后I2=25%，P=0.12，異質(zhì)性降低(見圖14)。對(duì)產(chǎn)后2h 出血進(jìn)行Meta 分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=70%，逐一排除各研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)排除劉志文等2014 的研究后I2=40%，P=0.10，異質(zhì)性降低(見圖15)。

3 討論

胎膜早破是妊娠常見的并發(fā)癥，容易導(dǎo)致剖宮產(chǎn)率增加、胎兒窘迫、新生兒窒息、宮內(nèi)感染、產(chǎn)后出血等不良反應(yīng)。在傳統(tǒng)治療中多采用縮宮素促宮頸成熟進(jìn)行引產(chǎn)，但存在明顯局限性；欣普貝生是地諾前列酮(PGE2)陰道栓劑，可增加子宮平滑肌的收縮活性，使宮頸結(jié)締組織軟化從而促進(jìn)宮頸成熟，目前欣普貝生已普遍應(yīng)用于胎膜完整的足月妊娠引產(chǎn)[45,46]，但用于胎膜早破孕婦引產(chǎn)仍然觀點(diǎn)不一。

圖8 欣普貝生與縮宮素胎兒窘迫率比較

圖9 欣普貝生與縮宮素新生兒窒息率比較

圖10 欣普貝生與縮宮素產(chǎn)后2h 出血比較

圖11 用藥12h 后宮頸Bishop 評(píng)分敏感性分析

圖12 用藥24h 后宮頸Bishop 評(píng)分敏感性分析

圖13 自然分娩率敏感性分析

圖14 剖宮產(chǎn)率敏感性分析

圖15 產(chǎn)后2h 出血敏感性分析

3.1 欣普貝生對(duì)孕婦促宮頸成熟及分娩方式的影響

欣普貝生引產(chǎn)高效且副作用小，臨床用于促宮頸成熟，以提高引產(chǎn)率。過去胎膜早破被認(rèn)為是新普貝生使用的禁忌，主要擔(dān)心在引產(chǎn)過程中會(huì)發(fā)生劑量?jī)A瀉，引起宮頸強(qiáng)烈收縮，危害母嬰安全。隨著國(guó)內(nèi)外學(xué)者的研究發(fā)現(xiàn)，胎膜早破孕婦陰道PH 值升高，致使PGE2 釋放增加，藥物局部濃度可增高，但PGE2 主要以離子形式存在，難以吸收進(jìn)入孕婦血液循環(huán)。無論是胎膜完整還是胎膜早破都沒有劑量?jī)A。Bezircioglu[47]等研究中在使用欣普貝生12 小時(shí)后，足月胎膜早破的孕婦Bishop 評(píng)分增加，宮頸成熟度明顯提高，但是不影響其分娩方式，與其他學(xué)者研究結(jié)果不符。余水蘭等[12]研究中使用新普貝生后8、12 及24 小時(shí)后Bishop 評(píng)分明顯高于催產(chǎn)素組，展現(xiàn)出良好的促宮頸成熟效果，引產(chǎn)成功率得到提高。陶真蘭等[48]研究中表明在足月胎膜早破的孕婦中新普貝生組比催產(chǎn)素組更能促進(jìn)宮頸成熟。鑒于國(guó)內(nèi)外研究學(xué)者的結(jié)果及觀點(diǎn)的爭(zhēng)議，探討欣普貝生用于足月胎膜早破的安全性，本次meta 分析結(jié)果顯示，新普貝生組促宮頸成熟的效果優(yōu)于催產(chǎn)素組，提高了陰道分娩率，使剖宮產(chǎn)率降低，有效的降低了胎膜早破產(chǎn)生的并發(fā)癥。

3.2 欣普貝生對(duì)母嬰安全性的影響

欣普貝生為控釋前列腺素E2 栓劑，其有獨(dú)特的終止帶設(shè)計(jì)，增加其使用的安全性，一旦發(fā)生子宮過度刺激或其他不良反應(yīng)可隨時(shí)取出藥物，終止治療。其藥物消除半衰期較短，僅為1-3 分鐘，撤藥后大部分患者藥效可在90s 減弱。Cundiff等[49]研究表明欣普貝生在胎膜早破引產(chǎn)應(yīng)用中是安全可靠的。但是Zhao 等[50]研究中發(fā)現(xiàn)欣普貝生會(huì)導(dǎo)致子宮過度刺激，引起胎兒窘迫、新生兒窒息等不良反應(yīng)。本次meta 分析結(jié)果表明新普貝生組和催產(chǎn)素組在產(chǎn)后2h 出血、胎兒窘迫、新生兒窒息方面沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。欣普貝生用于足月胎膜早破孕婦引產(chǎn)表現(xiàn)出優(yōu)異的安全性。

綜上所述，宮頸評(píng)分低的足月胎膜早破患者使用新普貝生引產(chǎn)，可有效促進(jìn)宮頸成熟，提高陰道分娩率，對(duì)母嬰無突出的不良影響，優(yōu)于催產(chǎn)素引產(chǎn)，安全性高。但是，在使用新普貝生過程中需加強(qiáng)對(duì)母嬰的監(jiān)護(hù)，及時(shí)評(píng)估孕婦及胎兒狀況，監(jiān)測(cè)胎心及宮縮變化，及時(shí)處理常見并發(fā)癥，保障母嬰安全。

本Meta 分析的局限性：本研究?jī)H納入了中、英文兩種語種文獻(xiàn)，可能存在漏檢和檢索不全的缺陷。其次本研究沒有進(jìn)一步對(duì)初產(chǎn)婦和經(jīng)產(chǎn)婦進(jìn)行分層分析，研究結(jié)果可能存在偏倚，以及本研究所包含的樣本量較小。希望后續(xù)研究將考慮通過擴(kuò)大樣本量，分層分析，以及納入更高質(zhì)量文獻(xiàn)等方法，更好的表達(dá)結(jié)果的全面性。