含多西他賽聯(lián)合方案治療晚期胃癌近遠期效果及對可溶性細胞間黏附因子-1和E-鈣黏蛋白的影響

胡 培，徐 健，鮑柏軍

(1.南通大學附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，江蘇南通 226000；2.南通市第二人民醫(yī)院腫瘤科，江蘇南通 226000)

胃癌是癌癥相關死亡的重要原因之一。由于胃癌早期臨床表現(xiàn)不典型，多數(shù)患者就診時已發(fā)展為晚期，失去手術治療的最佳時機。晚期胃癌具有預后差、進展快、死亡率高、化療敏感性低等特點[1]。對于晚期胃癌，臨床尚缺乏有效的標準化療方法，現(xiàn)有化療方法臨床緩解率低，治療效果仍待提高。前瞻性研究顯示，多西他賽在晚期胃癌治療中表現(xiàn)出生存優(yōu)勢，可能為胃癌治療帶來益處，但存在一定藥品不良反應(ADRs)，如惡心嘔吐、腹瀉等[2]。目前，臨床缺乏多西他賽聯(lián)合卡培他濱、奧沙利鉑治療晚期胃癌的前瞻性研究。本研究觀察多西他賽治療晚期胃癌的近遠期效果及對可溶性細胞間黏附因子-1(sICAM-1)、E-鈣黏蛋白(E-cadherin)的影響，為臨床治療晚期胃癌提供參考。

1 資料和方法

1.1 研究對象 選取2015年1月至2018年1月于南通市第二人民醫(yī)院就診的78例晚期胃癌患者。患者選取標準：經(jīng)病理學和影像學檢查確診為晚期胃癌[3]；年齡>20歲且<80歲；預期生存期>4個月；卡氏評分>80分，可耐受化療；自愿參加本次研究且均取得患者知情同意書；病灶可測量；臨床資料完整；依從性佳。排除標準：合并其他腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病、其他消化系統(tǒng)疾病、精神疾病等；非初診患者；納入研究前半年發(fā)生腦梗死、肺栓塞、心肌梗死、動靜脈血栓等患者；收縮壓>180 mm Hg或舒張壓>110 mm Hg；對研究藥物過敏者；不能耐受化療者。按隨機數(shù)字表法將78例患者分為觀察組和對照組，每組各39例。兩組患者基礎資料差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者的基礎資料比較Table 1 Comparison of basic data between the two groups (n=39)

1.2 治療方法 對照組接受卡培他濱(規(guī)格0.5 g/片，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)及奧沙利鉑注射液(規(guī)格50 mg/支，浙江海正藥業(yè)股份有限公司)治療，用法用量如下：卡培他濱片口服，bid，劑量為1250 mg/m2，連續(xù)服用2周，停藥1周；奧沙利鉑注射液130 mg/m2，加入500 ml 5%葡萄糖注射液中混勻，每3周1次(1周期)。觀察組接受多西他賽注射液(規(guī)格 20 mg∶0.5 ml，浙江海正藥業(yè)股份有限公司)聯(lián)合卡培他濱、奧沙利鉑治療：多西他賽40 mg/m2，加入100 ml 5%葡萄糖注射液中混勻，每3周1次(1周期)，卡培他濱及奧沙利鉑用法同對照組。兩組均治療2周期以上，在第2周期結束后觀察療效。

1.3 觀察指標

1.3.1 療效 在第2周期結束后均行胃鏡檢查及活檢觀察療效。完全緩解指病灶完全消失超過1個月；部分緩解指>1/3的病灶消失超過1個月；穩(wěn)定指病灶消失的比例<1/3或增加比例>1/5；進展指病灶增加的比例>1/5。總緩解為部分緩解和完全緩解之和。

1.3.2 ADRs 治療2周期期間觀察患者ADRs發(fā)生情況并記錄，參考世界衛(wèi)生組織(WHO)的標準分為0～Ⅳ級。

1.3.3 sICAM-1和E-cadherin 于化療前及治療2周期后采用雙抗體夾心法檢測sICAM-1及E-cadherin水平，試劑盒購自上海聯(lián)邁公司。

1.3.4 遠期預后 自化療開始隨訪，至2019年10月，隨訪終點為死亡，生存時間(overall survival，OS)指死亡或末次隨訪時間減去開始隨訪時間。

1.4 統(tǒng)計學處理 用SPSS 18.0軟件，使用χ2檢驗比較兩組ADRs發(fā)生率、總緩解率，治療前后兩組患者sICAM-1及E-cadherin水平的比較采用t檢驗。使用Kaplan-Meier法聯(lián)合對數(shù)秩檢驗觀察兩組生存情況并繪制生存曲線，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 sICAM-1及E-cadherin 化療前兩組sICAM-1及E-cadherin水平差異不顯著(P>0.05)，治療2周期后兩組sICAM-1較治療前降低(P<0.05)，E-cadherin較治療前升高(P<0.05)，且觀察組sICAM-1較對照組降低(P<0.05)，E-cadherin較對照組升高(P<0.05)，見表2。

表2 治療前及治療2周期后兩組患者sICAM-1及E-鈣黏蛋白水平比較Table 2 Comparison of sICAM-1 and E-cadherin levels before and after 2 cycles of treatment (n=39)

2.2 療效 觀察組總緩解率高于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者的療效比較Table 3 Comparison of the efficacy between the two groups (n=39)

2.3 安全性 兩組患者胃腸道反應、周圍神經(jīng)毒性、骨髓抑制及心血管系統(tǒng)毒性發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組患者的安全性比較Table 4 Comparison of the safety between the two groups (n=39,例)

2.4 預后 隨訪時間20～56個月，平均隨訪時間(28.6±4.1)個月，失訪6例，共49例患者死亡，其中觀察組19例， 對照組30例。

Kaplan-Meier法聯(lián)合對數(shù)秩檢驗顯示，觀察組累計生存率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=6.883，P=0.009)，見圖1。

圖1 兩組患者的生存曲線aFigure 1 Survival curves of the patients in the two groupsaa：實線表示對照組，虛線表示觀察組，+表示患者刪失

3 討 論

晚期胃癌的臨床治療以化療為主，關于晚期胃癌的隨機研究顯示了聯(lián)合化療對患者預后的益處[4]，但尚未建立全球公認的標準治療方案。舊的三聯(lián)療法已被新藥迅速取代，包括紫杉烷類藥物、伊立替康和奧沙利鉑等，它們對患者更有效且耐受性更好。多西他賽是晚期胃癌前瞻性研究中首個被證實有效的治療藥物。最新的隨機研究表明，多西他賽聯(lián)合化療可增加晚期胃癌患者的生存率[5]。但部分研究顯示，多西他賽化療可導致白細胞減少癥、非血液學毒性、神經(jīng)毒性等ADRs[6]。因此，多西他賽聯(lián)合化療對晚期胃癌的遠期效果及安全性仍有待進一步研究。

本研究結果顯示，觀察組總緩解率顯著高于對照組，證實多西他賽聯(lián)合卡培他濱、奧沙利鉑治療晚期胃癌近期療效顯著。本研究采用低劑量多西他賽(40 mg/m2)，與CUI等[7]的研究劑量相同，該研究證實，低劑量多西他賽聯(lián)合使用對晚期或復發(fā)性胃癌患者有效且耐受性良好。本研究中兩組患者胃腸道反應、周圍神經(jīng)毒性反應、骨髓抑制及心血管系統(tǒng)毒性反應發(fā)生率差異不大，患者對化療不良反應耐受良好，證實低劑量多西他賽聯(lián)合化療是安全、可靠的。本研究結果顯示，觀察組累計生存率顯著高于對照組，提示多西他賽聯(lián)合化療可改善晚期胃癌患者的遠期預后，提高生存率。Koizumi等[8]采用前瞻性方法觀察加用多西他賽化療對晚期胃癌預后的影響，證明加用多西他賽可延長晚期胃癌患者的生存期，提高總體中位生存率和無進展生存率。

sICAM-1是免疫球蛋白超家族的成員，據(jù)報道，腫瘤細胞表面細胞間黏附因子(ICAM-1)的高表達增加了腫瘤細胞的毒性，sICAM-1可能與白細胞的淋巴細胞相關抗原1(LFA-1)分子結合并抑制白細胞與腫瘤細胞表面ICAM-1的結合，因此sICAM-1的產(chǎn)生在避免ICAM-1/LFA-1介導的腫瘤細胞的細胞毒性中起作用[9]。在胃癌患者中，sICAM-1水平增加與胃癌進展密切相關[10]。E-cadherin在維持上皮結構和細胞極性方面起著關鍵作用，E-cadherin的失調(diào)則有助于腫瘤的侵襲和進展，E-cadherin的失調(diào)會導致信號通路的功能障礙，并影響胃癌發(fā)生過程中的細胞極性、存活、侵襲和遷移等[11]。本研究顯示，化療前兩組患者sICAM-1及E-cadherin水平差異不大，但治療2周期后觀察組sICAM-1較對照組降低，E-cadherin較對照組升高，提示聯(lián)用多西他賽治療可降低晚期胃癌患者sICAM-1水平，提高E-cadherin水平，具有重要意義。