Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI肝膽期信號(hào)強(qiáng)度及直方圖在評(píng)估肝臟儲(chǔ)備功能中的價(jià)值

練玉清 ，薛星 ，馮湛，鄭燕，陳峰*

我國(guó)肝病患者眾多，肝癌發(fā)病率高，早期、定量、準(zhǔn)確地評(píng)估肝臟儲(chǔ)備功能對(duì)慢性肝病患者臨床治療和肝癌患者術(shù)前評(píng)估至關(guān)重要。各種原因?qū)е赂斡不歉伟┌l(fā)生的主要危險(xiǎn)因素，我國(guó)主要是以慢性乙型肝炎病毒感染為主[1]。2011版肝切除術(shù)前肝臟儲(chǔ)備功能評(píng)估的專(zhuān)家共識(shí)指出肝切除的適應(yīng)證應(yīng)選擇Child-Pugh A級(jí)患者，Child-Pugh B級(jí)患者只允許行小量切除，Child-Pugh C級(jí)患者是肝切除的禁忌證；吲哚菁綠15 min滯留率(indocyanine green retention rate at 15 min，ICG R15)＜10%可行4個(gè)肝段的大范圍肝切除[2]，因此本研究將其作為分組標(biāo)準(zhǔn)。研究表明釓塞酸二鈉(gadolinium-ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid，Gd-EOB-DTPA)增強(qiáng)MRI信號(hào)強(qiáng)度可用于評(píng)估肝儲(chǔ)備功能[3]，肝實(shí)質(zhì)紋理分析定量評(píng)估肝纖維化和肝硬化有一定價(jià)值[4]，肝膽期直方圖分析尚少。本研究旨在探討Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI肝膽期肝臟相對(duì)信號(hào)強(qiáng)化程度(relative enhancement at hepatobiliary phase，REHBP)及直方圖參數(shù)在評(píng)估肝臟儲(chǔ)備功能中的價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性研究我院2014年1月至2019年6月行Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的87例患者納入本研究。本研究經(jīng)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院臨床研究倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)文號(hào)：2020IIT快審第601號(hào))，免除受試者知情同意書(shū)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者行Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI檢查序列完整，圖像清晰。(2)在MRI檢查前后2周內(nèi)進(jìn)行ICG清除實(shí)驗(yàn)、肝生化、凝血功能常規(guī)等實(shí)驗(yàn)室檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往肝臟外科手術(shù)或介入手術(shù)；(2)膽道狹窄、梗阻或者肝門(mén)脈及主要分支栓塞；(3)肝臟彌漫性病變或肝臟巨大腫塊(最大直徑＞3 cm)；(4)肝臟鐵沉積。

87例納入者中74例肝硬化患者，男64例，女10例，年齡30～75(53.53±11.11)歲，其中乙肝肝硬化72例，2例隱源性肝硬化；肝細(xì)胞肝癌40例，肝內(nèi)膽管細(xì)胞腺癌1例，肝血管肉瘤1例，肝海綿狀血管瘤1例，錯(cuò)構(gòu)瘤1例，肝囊腺瘤1例。根據(jù)患者有無(wú)腹水、肝性腦病及實(shí)驗(yàn)室檢查，完成Child-Pugh評(píng)分及分組：Child-Pugh A級(jí) 58例，Child-Pugh B級(jí)15例，Child-Pugh C級(jí)1例；由于Child-Pugh C級(jí)只有1例，故只能與Child-Pugh B合并。無(wú)慢性肝病史肝功能正常者13例患者納入對(duì)照組，其中男4例，女9例，年齡26～64(48.31±12.07)歲。各組之間患者性別和年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2 檢查方法

采用美國(guó)GE Signa HDXT 3.0 T MR掃描儀，8通道相控陣體部線(xiàn)圈，從隔頂?shù)礁闻K下緣行全肝掃描。所有患者均行軸面3D肝臟容積加速采集成像(liver acquisition with volume acceleration-extended volume，LAVA—XV)預(yù)掃描及Gd-EOB-DTPA多期動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描，掃描參數(shù)：TR 3.6 ms，TE 1.5 ms，反轉(zhuǎn)時(shí)間5.0 ms，翻轉(zhuǎn)角 15°，矩陣 320×256，層厚 5 mm，無(wú)間距掃描，F(xiàn)OV 40 cm×32 cm。預(yù)掃描后經(jīng)外周靜脈團(tuán)注對(duì)比劑，以0.025 mmol/kg劑量1.5 mL/s的流率，以相同流率加注生理鹽水20 mL，注射對(duì)比劑后行增強(qiáng)動(dòng)脈期(25～30 s)、門(mén)靜脈期(55～65 s)、平衡期(150～180 s)，延遲約15 min 39 s行肝膽期掃描(由于本研究為回顧性研究，肝膽特異期掃描延遲時(shí)間范圍9 min 14 s～28 min 49 s，平均為15 min 39 s)。

1.3 圖像分析及處理

所有病例肝膽期的圖像以DICOM格式從PACS(picture archiving and communication systems，PACS)導(dǎo)出、存儲(chǔ)，并導(dǎo)入 ITK-SNAP 軟件(http：//www.itksnap.org,版本3.7.2)。兩名醫(yī)生分別在PACS和在ITK-SNAP軟件上同時(shí)行肝膽期感興趣區(qū)(region of interest，ROI)設(shè)置，在肝門(mén)層面分別選擇左肝、右肝前葉、右肝后葉肝實(shí)質(zhì)內(nèi)設(shè)置面積約100±5 mm2的ROI，注意避開(kāi)血管、膽管、病灶等，保持不同時(shí)相的ROI大小、位置盡量一致,以ITK-SNAP軟件上肝膽期ROI為參考設(shè)置預(yù)描期ROI，在相同層面上下各加一層進(jìn)行三維的勾畫(huà)(如圖1所示)。以左肝、右肝前葉及右肝后葉信號(hào)強(qiáng)度(signal intensity，SI)的均值作為全肝平均信號(hào)強(qiáng)度SI。肝臟增強(qiáng)前信號(hào)強(qiáng)度以SIpre表示、肝臟肝膽期信號(hào)強(qiáng)度以SIpost表示，根據(jù)公式REHBP=(SIpost-SIpre)/SIpre，計(jì)算出每位患者的REHBP值。

在ITK-SNAP軟件上手動(dòng)勾畫(huà)的ROI，由GE AK平臺(tái)提取組學(xué)特征，本研究?jī)H選擇常用的紋理分析一階直方圖，如最大值、最小值，偏度、峰度，百分位數(shù)，千分位數(shù)等42個(gè)紋理特征參數(shù)進(jìn)行分析。

在PACS計(jì)算肝膽期延遲時(shí)間，肝膽期顯示時(shí)間減動(dòng)脈期時(shí)間，加25 s注射對(duì)比劑到采集動(dòng)脈期圖像的時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用R軟件(3.3.2版本，http://www.R-project.org)統(tǒng)計(jì)建模。首先篩選REHBP及大量直方圖參數(shù)，對(duì)篩選出的REHBP及直方圖參數(shù)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)(Shapiro檢驗(yàn))及方差齊性檢驗(yàn)(Bartlett檢驗(yàn))。符合正態(tài)分布且方差齊性的采用單因素方差分析比較不同肝功能組間各參數(shù)的差異，并采用最小顯著性差異(least significant difference，LSD)法進(jìn)行組間兩兩比較。采用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線(xiàn)評(píng)估REHBP及直方圖參數(shù)診斷Child-Pugh A組與Child-Pugh B+C組的效能。分析REHBP及直方圖參數(shù)與ICG R15的相關(guān)性，服從正態(tài)分布采用Pearson檢驗(yàn)，不服從正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用Spearman檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同肝功能組間REHBP及直方圖參數(shù)比較

對(duì)照組、Child-Pugh A組與Child-Pugh B+C組間REHBP、直方圖參數(shù)偏度、最小值、第5、10、15、20百分位數(shù)值及第0.025分位數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，隨Child-Pugh分級(jí)增高呈減低趨勢(shì)；兩兩組間比較：對(duì)照組與Child-Pugh A組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，對(duì)照組與 Child-Pugh B+C組、Child-Pugh A與Child-Pugh B+C組間，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)(表 1)。

2.2 REHBP及直方圖參數(shù)在Child-PughA級(jí)與Child-Pugh B+C級(jí)間的診斷效能

REHBP、偏度、最小值、第5、10、15、20百分位數(shù)及第0.025分位數(shù)診斷Child-Pugh B+C級(jí)的ROC曲線(xiàn)下面積(area under curve，AUC)分別為0.778、0.816、0.713、0.713、0.715、0.708、0.709、0.713，偏度的AUC最大(表2)。

表2 REHBP及直方圖參數(shù)在Child-Pugh B+C級(jí)的診斷效能Tab.2 Diagnostic performance of REHBPand histogram parameters in Child-Pugh B+C

2.3 REHBP及直方圖參數(shù)與ICG R15的相關(guān)性分析

所有患者REHBP、偏度與ICG R15無(wú)顯著性相關(guān)(P＞0.05)，最小值、第5、10、15、20百分位數(shù)及第0.025分位數(shù)與ICG R15呈弱負(fù)相關(guān)(r=-0.274～-0.300，P＜0.05)；以 ICG R15=10%分組后，在ICG R15≥10%組26例：REHBP、偏度、第5、10百分位數(shù)及第0.025分位數(shù)與ICG R15呈負(fù)相關(guān)(r=-0.390～-0.594，P＜0.05)，在ICG R15＜10%組，所有參數(shù)與ICG R15均無(wú)相關(guān)性(r=-0.027～0.153，P＞0.05)(表3)。

表3 REHBP及直方圖參數(shù)與ICG R15相關(guān)性Tab.3 Correlation between REHBPand histogram parameters andICG R15

3 討論

目前，臨床常用評(píng)估肝臟儲(chǔ)備功能的方法有Child-Pugh評(píng)分、ICG清除實(shí)驗(yàn)及肝臟體積測(cè)量等[2],但以上方法均存在一定局限性，對(duì)于慢性肝病患者及肝臟腫瘤患者術(shù)前評(píng)估，臨床醫(yī)生需要精準(zhǔn)量化的數(shù)據(jù)。Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI肝膽期肝細(xì)胞對(duì)對(duì)比劑的特異性攝取，可以測(cè)量肝實(shí)質(zhì)、膽道信號(hào)、T1值或紋理參數(shù)用于評(píng)估肝臟儲(chǔ)備功能。信號(hào)強(qiáng)度測(cè)量簡(jiǎn)單易行，但受射頻放大器、接收器線(xiàn)圈等技術(shù)參數(shù)的影響[5]，且與釓對(duì)比劑濃度之間并非線(xiàn)性關(guān)系[6]，因此信號(hào)強(qiáng)度可信度有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

Lambin等[7]提出基于數(shù)據(jù)分析方法提取有用價(jià)值特征來(lái)指導(dǎo)臨床決策的影像組學(xué)概念?；叶戎狈綀D為紋理分析的一級(jí)特征，描述醫(yī)學(xué)圖像中每個(gè)灰度級(jí)出現(xiàn)的頻率，無(wú)直接生理意義，但這種描述性特征將組織結(jié)構(gòu)和功能特征可視化。Park等[8]利用Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI肝膽期圖像建模分析肝纖維化患者紋理特征評(píng)估肝纖維化程度有較高的價(jià)值。Ippolito等[9]研究結(jié)果顯示肝膽期肝肌比率與Child-Pugh評(píng)分和MELD評(píng)分相關(guān)性顯著。劉茂童等[10]認(rèn)為細(xì)胞分?jǐn)?shù)能有效地評(píng)估慢性乙肝患者肝臟儲(chǔ)備功能。研究結(jié)果顯示REHBP、偏度、最小值、第5、10、15、20百分位數(shù)值及第0.025分位數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。偏度表示變量分布的不對(duì)稱(chēng)程度，偏度的絕對(duì)值越大表示越不對(duì)稱(chēng)，反之越對(duì)稱(chēng)。百分位數(shù)表示低于該值所觀(guān)察對(duì)象的百分比，反映ROI內(nèi)微小的變化，百分位數(shù)越高表示病變異質(zhì)性大，反之差異小。對(duì)照組與Child-Pugh A組間，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能在肝硬化期早期，患者肝功能儲(chǔ)備尚充足，肝臟Gd-EOB-DTPA攝取量尚未顯著下降及肝纖維化病理變化輕微，故REHBP及直方圖參數(shù)差異較小，與以往研究結(jié)果一致[11]。

本研究中REHBP、偏度、最小值、第5、10、15、20百分位數(shù)值及第0.025分位數(shù)診斷Child-Pugh B+C級(jí)的 AUC 分別為 0.778、0.816、0.713、0.713、0.715、0.708、0.709、0.713；特異度分別為 50.0%、87.5%、81.3%、93.8%、93.8%、81.3%、81.3%、93.8%。周緯[12]等利用列線(xiàn)圖預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)Child-Pugh B+C級(jí)肝臟儲(chǔ)備功能的診斷效能在訓(xùn)練集和測(cè)試集AUC分別為0.88和0.86，本研究結(jié)果與之相近。既往研究表明肝臟MR圖像紋理分析可有效的用于肝臟纖維化分期的評(píng)估[4,13-15]，本研究與之具有較好一致性。Wu[14]等對(duì)慢性丙型肝炎患者M(jìn)R紋理進(jìn)行研究，結(jié)果顯示Gd-EOB-DTPA肝膽期具有一定的優(yōu)勢(shì)。朱祖輝等[16]兔肝纖維化實(shí)驗(yàn)顯示釓塞酸二鈉T120min鑒別診斷≥F1、≥F2、≥F3、≥F4 的 AUC 值分別為 0.90、0.93、0.93、0.92，進(jìn)一步證實(shí)釓塞酸二鈉增強(qiáng)MRI能定量有效地評(píng)估HF分期。

Gd-EOB-DTPA與ICG具有相同的轉(zhuǎn)運(yùn)路徑[17,18]。本研究顯示所有患者REHBP、偏度與ICG R15無(wú)顯著性相關(guān)(P＞0.05)，最小值、第5、10、15、20百分位數(shù)及第0.025分位數(shù)與ICG R15呈負(fù)相關(guān)(P＜0.001；r=-0.274～-0.300)。Haimerl[3]的研究顯示肝膽期肝臟相對(duì)信號(hào)強(qiáng)化程度與ICG血漿消失率顯著性相關(guān)(P＜0.001；r=0.702)。雖然本研究結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道一致，但相關(guān)性較弱，原因分析如下：本研究為回顧性研究，納入樣本較少，可能存在患者選擇性偏倚；肝膽期延遲時(shí)間范圍較大，對(duì)結(jié)果可能有影響；由于SI強(qiáng)度是一個(gè)相對(duì)的數(shù)值，受射頻放大器使用接收的線(xiàn)圈等技術(shù)的影響，重復(fù)性差[5]，易受到操作者的影響。既往研究表明不同的肝膽期延遲時(shí)間、不同肝功能肝實(shí)質(zhì)信噪比峰值的時(shí)間點(diǎn)并不一樣[19]。肝膽期以肝實(shí)質(zhì)信號(hào)高于肝臟血管信號(hào)，觀(guān)察到Gd-EOB-DTPA排泄至膽道系統(tǒng)為特征[20]，本研究肝膽期圖像均滿(mǎn)足要求。國(guó)內(nèi)專(zhuān)家共識(shí)[2]建議Child-Pugh A級(jí)患者ICG R15＜10%可行4個(gè)肝段的大范圍肝切除，因此本研究以ICG R15=10%為界進(jìn)行分組。ICG R15≥10%組26例包括Child-Pugh B+C級(jí)16例和10例Child-Pugh A級(jí)，由于Child-Pugh評(píng)分系統(tǒng)腹水、肝性腦病等主觀(guān)性較強(qiáng)，肝性腦病早期較隱匿等原因存在偏差。ICG R15≥10%組26例，REHBP、偏度、第5、10百分位數(shù)及第0.025分位數(shù)與ICGR 15呈負(fù)相關(guān)(r=-0.390～-0.594，P＜0.05)，相關(guān)性顯著性提高，其中偏度與ICG R15的相關(guān)性達(dá)到-0.594，ICG R15分組后相關(guān)性顯著提高的原因可能與下列因素有關(guān)：本研究實(shí)驗(yàn)組中病例大部分患有乙型肝炎及不同程度的肝纖維化、細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積、異常分布，進(jìn)一步引起肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂，結(jié)節(jié)再生，假小葉形成，從而導(dǎo)致肝硬化，進(jìn)一步引起肝功能不全[21]。肝臟結(jié)構(gòu)的變化與肝臟儲(chǔ)備功能高度相關(guān)，本研究所應(yīng)用的Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI REHBP及直方圖參數(shù)，尤其是偏度參數(shù)，可以一定程度反映肝臟結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性或不對(duì)稱(chēng)性，因此，可以用來(lái)反映肝臟的儲(chǔ)備功能。

此外本研究尚存在以下不足：(1)Child-Pugh C級(jí)患者只有一例，故只能與Child-Pugh B合并；(2)本研究應(yīng)用肝實(shí)質(zhì)局部ROI的信號(hào)強(qiáng)度及直方圖參數(shù)進(jìn)行全肝功能的評(píng)估，結(jié)果可能有一定偏差。

綜上所述，Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI肝膽期REHBP及直方圖參數(shù)在一定程度上能反映肝臟儲(chǔ)備功能，直方圖參數(shù)比REHBP與ICG R15具有更高的相關(guān)性。

作者利益沖突聲明：全部作者均聲明無(wú)利益沖突。