影像組學(xué)在胰腺癌療效評估中的研究進(jìn)展

方杰，黃小華*，劉念，唐玲玲 ，2，胡云濤

胰腺癌(pancreatic cancer，PC)是一種惡性程度高、診療困難的消化道惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率在世界范圍呈上升趨勢[1]。中國國家癌癥中心的最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)也證實(shí)，PC在中國城市的男性惡性腫瘤發(fā)病率中排名第八，在大城市(北京和上海)的惡性腫瘤死亡率中排名第六。[2,3]。

目前可通過開展多學(xué)科協(xié)作診療(multidisciplinary therapy，MDT)討論，根據(jù)影像學(xué)評估中的血管與腫瘤間的解剖學(xué)關(guān)系等信息，將PC分為可切除PC、交界可切除PC、局部進(jìn)展期PC、合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的PC。研究表明，根治性切除手術(shù)是目前治療可切除PC最可靠方法，新輔助治療是目前可切除PC患者的首選治療手段，并且可切除PC患者的術(shù)后輔助放化療也有降低腫瘤殘留或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的復(fù)發(fā)風(fēng)險的作用。已有研究證明PC患者接受治療后在臨床及術(shù)后病理上存在不同的治療反應(yīng)，長期隨訪后發(fā)現(xiàn)不同治療反應(yīng)的患者存在生存時間和復(fù)發(fā)風(fēng)險的差異，提示可通過評估復(fù)發(fā)風(fēng)險和預(yù)后來反映PC患者的治療療效。當(dāng)今，腫瘤治療反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)在臨床上被廣泛應(yīng)用于評估PC治療療效，但其主要依據(jù)病變體積變化來進(jìn)行評估，而治療后的PC通常表現(xiàn)為腫瘤活性成分比例和腫瘤中纖維成分的變化，腫瘤大小無明顯改變[4]，因此，準(zhǔn)確評估PC治療療效成為臨床診斷與治療中的難點(diǎn)之一。

影像組學(xué)能夠高通量的提取醫(yī)學(xué)圖像中蘊(yùn)含的特征信息，不僅可以無創(chuàng)地定量分析腫瘤的異質(zhì)性，還能通過分析腫瘤微環(huán)境的變化反映患者治療療效等重要信息，進(jìn)一步擴(kuò)大了傳統(tǒng)影像學(xué)圖像的臨床價值,例如:Hou等[5]使用對比增強(qiáng)CT圖像進(jìn)行影像組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)影像組學(xué)特征能預(yù)測食管癌的治療反應(yīng)(AUC=0.97)。Coroller等[6]發(fā)現(xiàn)在基于CT的影像組學(xué)特征中可以獲得腫瘤異質(zhì)性信息，并可無創(chuàng)性地預(yù)測肺腺癌是否存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。本文就影像組學(xué)在PC治療療效評估方面的應(yīng)用展開綜述。

1 影像組學(xué)概況

影像組學(xué)(radiomics)的概念由2012年由荷蘭學(xué)者Lambin率先提出[7]，其認(rèn)為腫瘤的時空異質(zhì)性可以通過圖像數(shù)據(jù)中的特征來進(jìn)行量化分析，其特點(diǎn)是可以從常規(guī)影像數(shù)據(jù)中高通量地提取成像特征，并將這些特征與相關(guān)疾病的病理學(xué)、治療反應(yīng)和生存率進(jìn)行相關(guān)性探究[8]。影像組學(xué)主要流程包括：①圖像采集：成像設(shè)備、參數(shù)及重建方式均可能影響分析結(jié)果，因此，獲取圖像時應(yīng)盡量采取統(tǒng)一的掃描策略。②圖像分割：圖像分割方法包括人工、半自動和全自動分割，目前認(rèn)為基于半自動分割并由放射科專家進(jìn)行手工調(diào)整是較為理想的圖像分割方式。③特征提?。河跋窠M學(xué)特征包括能量、熵等強(qiáng)度特征，體積、表面積等形態(tài)特征，和灰度游程矩陣、灰度共生矩陣等紋理特征。④特征篩選：目的是簡化模型，常用方法有非監(jiān)督方法(常用主成分分析和聚類分析)和監(jiān)督方法(隨機(jī)森林、邏輯回歸、最小絕對收縮等)。⑤建模和評估：必須在評估模型的可重復(fù)性與穩(wěn)定性之后才能在將該預(yù)測模型應(yīng)用于臨床。

2 影像組學(xué)在胰腺癌手術(shù)治療療效評估中的研究進(jìn)展

外科手術(shù)為可切除PC患者的首選治療方式，影像組學(xué)作為非侵入性監(jiān)測手段在評估手術(shù)治療療效方面顯示出巨大的潛力。通過影像組學(xué)于術(shù)前預(yù)測患者的復(fù)發(fā)可以優(yōu)化治療方案(如添加術(shù)后輔助放化療)，能夠在一定程度上延長患者的生存時間，Cassinotto等[9]應(yīng)用術(shù)前增強(qiáng)CT門靜脈期的數(shù)據(jù)(n=99)進(jìn)行紋理分析來預(yù)測胰腺導(dǎo)管腺癌(ductal adenocarcinoma of the pancreas，PDAC)患者的復(fù)發(fā)情況，通過應(yīng)用空間縮放因子(spatial scaling factor，SSF)為2到6的濾波器來提升惡性腫瘤與胰腺組織間的空間分辨率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)峰度與早期復(fù)發(fā)相關(guān)，從細(xì)過濾(SSF2)到粗過濾(SSF6)的正像素平均值(the mean of the positive pixel，MPP)與淋巴結(jié)浸潤的存在顯著相關(guān)，而細(xì)過濾(SSF2)的標(biāo)準(zhǔn)差、熵和MPP與神經(jīng)周圍浸潤顯著相關(guān)。而Yun等[10]認(rèn)為與門靜脈期相比，基于胰腺期的數(shù)據(jù)蘊(yùn)含更多腫瘤微環(huán)境的異質(zhì)性信息，其通過分析PC患者增強(qiáng)CT胰腺期圖像，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)組和無復(fù)發(fā)組之間的無濾過的平均值、對比度、相關(guān)性、標(biāo)準(zhǔn)差的紋理特征差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，平均值和標(biāo)準(zhǔn)差越低代表患者預(yù)后越差。樣本量最大的一項(xiàng)研究[11]通過影像組學(xué)特征來預(yù)測PC早期復(fù)發(fā)、識別存在復(fù)發(fā)風(fēng)險的患者(n=303)，發(fā)現(xiàn)經(jīng)術(shù)前的MRI圖像所提取的影像組學(xué)特征與患者的早期復(fù)發(fā)顯著相關(guān)，結(jié)合臨床分期、CA199水平和影像組學(xué)特征建立影像組學(xué)模型，AUC分別為0.871(訓(xùn)練隊(duì)列)、0.876(內(nèi)部驗(yàn)證隊(duì)列)和0.846(外部驗(yàn)證隊(duì)列)，通過決策曲線分析(decision curve analysis，DCA)發(fā)現(xiàn)該模型確實(shí)有助于臨床治療策略的建立。上述研究表明CT，MRI影像中的紋理特征可能蘊(yùn)含預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)的信息，能夠?yàn)樾g(shù)后局部復(fù)發(fā)提供早期決策支持。

早期評估PC術(shù)后生存預(yù)后有助于制訂個性化治療方案，阻止或延緩PC向高級別進(jìn)展，并提高術(shù)后生存率和生存質(zhì)量。Choi等[12]分析了PDAC患者的術(shù)前MRI影像數(shù)據(jù)(n=69)，在單變量分析中發(fā)現(xiàn)粗過濾(SSF4)的熵與術(shù)后的總體生存期(overall survival，OS)顯著相關(guān)，并發(fā)現(xiàn)熵(SSF4)值小于等于5.62的腫瘤OS明顯延長，但在多變量分析中并不支持這一結(jié)果，原因可能是納入的患者數(shù)量太少，無法提供足夠統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。Kim等[13]通過使用灰度游程矩陣(gray run length matrix，GRLM)進(jìn)行術(shù)前CT紋理分析來預(yù)測PC患者的生存率，發(fā)現(xiàn)腫瘤的灰度不均勻性(grey-level non-uniformity，GLN)高于正常胰腺，且發(fā)現(xiàn)GLN135值較高時，患者的無復(fù)發(fā)生存期較短(P=0.025)。Attiyeh等[14]的研究結(jié)果顯示利用紋理特征所建立的兩個多變量連續(xù)生存模型具有預(yù)測PC患者OS的能力,模型一主要依據(jù)患者術(shù)前的影像組學(xué)特征和CA199的水平，模型二則主要依據(jù)患者術(shù)前的影像組學(xué)特征、CA199水平和Brennan評分(病理成分評估)，最終兩個模型的Cindex分別為0.69和0.74。

上述提示影像組學(xué)在預(yù)測PC患者術(shù)后的復(fù)發(fā)和預(yù)后方面具有重要的臨床意義，但大多研究為回顧性、單中心、且樣本量較少，無法建立外部驗(yàn)證組對結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證，造成研究結(jié)果的可靠性降低，原因可能為PC患者中只有小部分能夠接受根治性切除手術(shù)治療，故影像組學(xué)對于PC術(shù)后療效評估的價值亟待大樣本的研究證實(shí)。

3 影像組學(xué)在胰腺癌放射治療療效評估中的研究進(jìn)展

由于胰腺癌存在放射治療抵抗性，并且其毗鄰的空腔器官不能耐受高劑量照射，故對大多數(shù)胰腺癌患者而言，放療是一種輔助性或局部姑息治療手段。對于接受立體定向放射治療(stereotactic body radiation therapy，SBRT)局部晚期胰腺癌患者，Cozzi等[15]研究所作的影像組學(xué)模型可以預(yù)測患者的OS和局部控制。Simpson等[16]利用胰腺癌患者SBRT期間的低場強(qiáng)(0.35 T)磁共振圖像進(jìn)行影像組學(xué)分析，得到能夠預(yù)測患者治療反應(yīng)的兩個影像組學(xué)模型，一個是基于灰度共生矩陣(gray-level co-occurrence matrix，GLCM)能量和灰度大小區(qū)域矩陣(gray-level size zone matrix，GLSZM)灰度方差的隨機(jī)森林(random forest，RF)模型，AUC為0.81；二是基于GLCM的LASSO(least absolute shrinkage and selection operator)模型，其AUC為0.81。Yue等[17]分析不可切除PC放療前后PET/CT影像數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)從中提取的特征中大多數(shù)紋理變化(能量、熵、對比度等)與OS顯著相關(guān)，同樣Cui等[18]回顧性分析了PC患者SBRT前后的PET/CT圖像，單變量分析顯示包括形狀、強(qiáng)度和質(zhì)地在內(nèi)的7個組學(xué)特征與OS顯著相關(guān)(P＜0.002,風(fēng)險比=2.74)，并且在多變量分析中，該特征集是優(yōu)于常規(guī)影像學(xué)判斷和臨床因素唯一有意義的預(yù)后預(yù)測指標(biāo)(P＜0.037,風(fēng)險比=3.72)，結(jié)果提示基于PET/CT的影像組學(xué)特征有望成為新的放療臨床預(yù)后生物標(biāo)志物。

研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)鏡超聲(endoscopic ultrasound，EUS)引導(dǎo)下的PC瘤體內(nèi)放射性粒子植入的內(nèi)照射技術(shù)，對于鎮(zhèn)痛有一定效果，但能否使患者生存獲益尚未被證實(shí)[19,20]，影像組學(xué)有望證實(shí)其治療療效，Xu等[21]分析EUS引導(dǎo)下間質(zhì)放療的EUS圖像中PC的紋理特征評分來展開研究，通過計(jì)算各個紋理特征對于PC的隸屬度大小來定量描述患者患有胰腺癌的可能性大小，運(yùn)用歸一化評價函數(shù)得到特征值，并對特征值進(jìn)行加權(quán)處理從而實(shí)現(xiàn)胰腺癌和非胰腺癌的模糊分類，即用基于影像組學(xué)特征參數(shù)的模糊數(shù)學(xué)對患者是否患有胰腺癌進(jìn)行定量評價與預(yù)測。該研究發(fā)現(xiàn)模糊評分的變化與OS之間存在顯著相關(guān)性，通過影像組學(xué)分析有望證實(shí)該治療方法的有效性。

綜上所述，影像組學(xué)具有預(yù)測胰腺癌患者放療后的生存時間、治療反應(yīng)等預(yù)后信息的能力，但相關(guān)研究僅針對術(shù)前放療的療效評估進(jìn)行影像組學(xué)分析，研究表明術(shù)后輔助放療對胰腺癌的應(yīng)用仍存在爭議[22]，影像組學(xué)作為一種新興預(yù)后預(yù)測方法有望在今后研究中提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來證實(shí)其有效性。

4 影像組學(xué)在胰腺癌化學(xué)治療療效評估中的研究進(jìn)展

對于可切除的胰腺癌患者，研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后給予輔助化療可以降低局部復(fù)發(fā)。輔助化療方案推薦以吉西他濱(gemcitabine，GEM)或氟尿嘧啶類藥物［包括卡培他濱、替吉奧及氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-Fu)/甲酰四氫葉酸鈣(calcium leucovorin，LV)］為主的聯(lián)合化療[22]。Kaissis等[23]證明了基于ADC圖的影像組學(xué)分析與機(jī)器學(xué)習(xí)模型相結(jié)合可以預(yù)測可切除胰腺癌患者術(shù)后化療后的無病生存期和總體生存期，Miranda等[24]的研究中發(fā)現(xiàn)Sqrt聚類趨勢是反映可切除PDAC術(shù)后化療預(yù)后的重要因素。

針對局部進(jìn)展期或合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的不可切除胰腺癌患者的化療療效評估，Cheng等[25]對吉西他濱化療前后胰腺癌患者的增強(qiáng)CT圖像進(jìn)行影像組學(xué)分析(n=41)，發(fā)現(xiàn)腫瘤標(biāo)準(zhǔn)差和偏度作為影像組學(xué)特征與患者的OS和無進(jìn)展生存時間(progression free survival，PFS)顯著相關(guān)，且影像組學(xué)特征與治療前的特征集與患者癌灶大小相聯(lián)合能更好地預(yù)測患者的預(yù)后。Yoo等[26]基于PET/CT影像組學(xué)對胰腺癌患者姑息性化療后的PET圖像進(jìn)行了影像組學(xué)分析，多因素Cox回歸分析表明，小幅度的標(biāo)準(zhǔn)攝取值(standard uptake value，SUV)峰值下降和灰度共生矩陣熵與不良PFS獨(dú)立相關(guān)，高SUV峰值和高首次隨訪變異系數(shù)的患者OS更差，表明除了胰腺癌患者的SUV腫瘤代謝特征外，影像組學(xué)特征也可以預(yù)測化療后患者的生存時間。

綜上，影像組學(xué)分析能夠無創(chuàng)性進(jìn)行化療療效評估，但化療計(jì)劃的長期性會引起研究納入患者數(shù)量有限的問題。

5 影像組學(xué)在胰腺癌聯(lián)合放化療療效評估中的研究進(jìn)展

在臨床中放療常與化療聯(lián)合使用，常用GEM或氟尿嘧啶類藥物作為放射增敏劑。針對胰腺癌聯(lián)合應(yīng)用放、化療時，影像組學(xué)同樣可作為評價療效及預(yù)測預(yù)后的指標(biāo)。Kumar等[27]探究了不可切除胰腺癌患者放化療的CT紋理參數(shù)與患者總生存率的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)中濾過的MPP(P=0.036)和峰度值(P=0.028)越高時，患者的總生存率越差。Mori等[28]通過PET影像數(shù)據(jù)所建立的影像組學(xué)特征預(yù)測了局部晚期胰腺癌放化療患者的遠(yuǎn)期無復(fù)發(fā)生存率，并且基于影像組學(xué)特征所形成的預(yù)后指數(shù)可以對患者進(jìn)行適當(dāng)分層，有助于臨床決策的實(shí)施。Chen等[29]通過分析胰頭癌患者在放化療期間的CT影像數(shù)據(jù)(n=20)，發(fā)現(xiàn)臨床上取得較好療效的患者的平均CT值和偏斜度大幅降低，標(biāo)準(zhǔn)差和峰度則大幅增加。

以上結(jié)果表明，影像組學(xué)特征可預(yù)測聯(lián)合應(yīng)用放化療的療效與患者預(yù)后，但是在放療勾畫腫瘤靶體積(gross target volume，GTV)時可能會同時包圍腫瘤和正常胰腺組織，這將導(dǎo)致在治療過程中不能準(zhǔn)確確定腫瘤體積和形狀的真實(shí)變化，建議盡量結(jié)合經(jīng)驗(yàn)豐富的放療醫(yī)師的幫助來進(jìn)行勾畫，從而提高結(jié)果的準(zhǔn)確性。

6 影像組學(xué)在胰腺癌新輔助治療療效評估中的研究進(jìn)展

對于可切除或交界可切除胰腺癌，新輔助放化療可提高手術(shù)的根治性切除率，并可能使患者生存獲益[30]。圍繞根治性手術(shù)開展的術(shù)前新輔助放化療，已成為交界可切除或局部進(jìn)展期胰腺癌治療的常態(tài)化選擇，并逐漸應(yīng)用于可切除胰腺癌。Chakraborty[31]等分析新輔助化療及手術(shù)切除治療前PDAC患者的CT影像紋理特征，在所有的紋理參數(shù)中中，利用梯度取向和幅值形成的基于邊緣的ACM2(角度共生矩陣)能夠預(yù)測PDAC患者兩年生存率(AUC=0.90,準(zhǔn)確度=82.86%)。Borhani等[32]將治療反應(yīng)不良的患者和治療反應(yīng)良好的患者的紋理特征進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)細(xì)、中濾過MPP、中濾過峰度值、標(biāo)準(zhǔn)差可以評估治療療效(P＜0.05)。根據(jù)多變量分析，治療前MPP較高的患者療效更好。在Nasief等[33]的回顧性分析中，歸一化熵-標(biāo)準(zhǔn)差、峰度和粗糙度的特征組合可以準(zhǔn)確評估治療療效(AUC=0.94)。上述研究提示影像組學(xué)在預(yù)測胰腺癌患者新輔助治療療效方面具有重大意義。

目前研究結(jié)果證實(shí)，新輔助治療能提高腫瘤的R0切除率、降低淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、減少神經(jīng)和血管浸潤、延長患者無瘤生存時間；但在延長總體生存期方面尚缺乏明確的臨床證據(jù)，而在Kim等[34]的研究中則證實(shí)影像組學(xué)特征可以幫助評估新輔助治療療效和總體生存期，并且效果優(yōu)于以往臨床生物標(biāo)志物的測量方法。有意義的影像組學(xué)特征是表面體積減去值、GLCM對比度和GLCM IDM減去值(風(fēng)險比分別為1.077、0.982和0.159，P值分別為0.011、0.012和0.005)。

影像組學(xué)分析除了能夠預(yù)測患者經(jīng)新輔助放化療和手術(shù)治療后的預(yù)后和生存率，同時也能預(yù)測胰腺癌新輔助放化療后的可切除性，Ciaravino等[35]發(fā)現(xiàn)17例不可切除或交界性PDAC患者經(jīng)新輔助放化療后達(dá)到可切除期，通過治療前后峰度的比較發(fā)現(xiàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.0046)，這為胰腺癌精準(zhǔn)醫(yī)療提供了新的視角。

總之，大多數(shù)研究已證實(shí)了影像組學(xué)在新輔助治療療效評估中的價值，但部分患者會在術(shù)后接受輔助化療從而影響對新輔助治療療效的評估準(zhǔn)確性，可通過對患者納入標(biāo)準(zhǔn)的嚴(yán)格化以消除這一影響因素。

7 挑戰(zhàn)與展望

影像組學(xué)目前已在胰腺癌手術(shù)治療、放射治療、化學(xué)治療及新輔助治療療效評估方面得到了廣泛運(yùn)用，在評估患者是否存在復(fù)發(fā)風(fēng)險、預(yù)測生存時間以及提供治療方案建議等方面具有廣闊的應(yīng)用前景，將成為幫助臨床決策的有力手段，但相關(guān)研究仍然存在不足，主要體現(xiàn)在以下方面：首先，新興治療手段不斷創(chuàng)新，胰腺癌靶向治療和免疫治療等應(yīng)運(yùn)而生，而影像組學(xué)在這些療法上卻研究甚少，在胰腺癌療效評估方面仍然缺乏可應(yīng)用于學(xué)科整體的說服力，未來還需相關(guān)研究給予補(bǔ)充；其次，目前文章大多針對PDAC等常見胰腺癌類型進(jìn)行療效評估研究，缺少對其他胰腺癌類型的論述(如腺泡細(xì)胞癌，黏液性囊腺瘤，導(dǎo)管內(nèi)黏液性囊腺瘤等)，未來可在此方面展開相關(guān)研究以完善影像組學(xué)在各類胰腺癌療效評估中的應(yīng)用；再者，影像組學(xué)相關(guān)研究的樣本數(shù)量較少、缺少獨(dú)立驗(yàn)證集，有必要在一個前瞻性的、多中心隊(duì)列中進(jìn)行驗(yàn)證以降低模型過擬合的風(fēng)險、增強(qiáng)模型的可重復(fù)性；此外，目前圖像分割主要基于手動分割的方式，存在效率低、質(zhì)量差的缺點(diǎn)，而感興趣區(qū)的自動分割對于提高算法的精度、縮短算法時間以及消除勾畫者的偏倚具有相當(dāng)重要的價值；最后，影像組學(xué)感興趣區(qū)的勾畫、特征參數(shù)的提取、模型的驗(yàn)證方法等缺乏統(tǒng)一的協(xié)議與指南，亟需對標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行歸一化管理以規(guī)范影像組學(xué)研究的展開。影像組學(xué)理論與技術(shù)已趨于成熟，相信隨著深度學(xué)習(xí)與人工智能領(lǐng)域的進(jìn)階與發(fā)展，其未來定能夠?yàn)獒t(yī)學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展做出巨大的貢獻(xiàn)，在精準(zhǔn)醫(yī)療的建設(shè)中展現(xiàn)其強(qiáng)大的應(yīng)用價值。

作者利益沖突聲明：全部作者均聲明無利益沖突。