痰熱清注射液的安全藥理學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)

胡 俊，張小利，楊 春，陸錦遙，王 瓊，谷穎敏，謝家駿，張超超,3#，田雪松#

（1. 上海中醫(yī)藥大學(xué)創(chuàng)新中藥研究院，上海 201203；2. 上海凱寶藥業(yè)股份有限公司，上海 201401；3. 上海中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，上海 201203）

痰熱清注射液是國家中藥二類新藥，配方中以黃芩為君藥，熊膽粉和山羊角為臣藥，金銀花為佐藥，連翹為使藥；藥少力專，配伍精當(dāng)，具有清熱解毒、化痰等功效；主治上焦?jié)駸岫净?、痰熱壅阻肺絡(luò)等證，對(duì)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中肺炎早期、急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作及上呼吸道感染屬上述證候者的療效確切[1-3]。目前，痰熱清注射液亦用于治療新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19），同時(shí)中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心批準(zhǔn)了“大劑量痰熱清注射液治療新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）真實(shí)世界臨床研究”（注冊(cè)號(hào)ChiCTR2000029432）和“痰熱清膠囊治療新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）臨床試驗(yàn)”（注冊(cè)號(hào)ChiCTR2000029813）兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)，以評(píng)價(jià)痰熱清注射液治療COVID-19的有效性及安全性[4]。

為進(jìn)一步明確痰熱清注射液的安全性，觀察其毒性反應(yīng)癥狀，并探討不同種屬動(dòng)物對(duì)藥物毒性反應(yīng)的差異，本研究使用Beagle 犬和ICR 小鼠對(duì)痰熱清注射液進(jìn)行安全藥理學(xué)研究再評(píng)價(jià)，以期為該藥物的臨床應(yīng)用提供安全性評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

普通級(jí)Beagle 犬24 只，雌雄各半，體質(zhì)量為6.4～8.3 kg，購自上海新岡實(shí)驗(yàn)動(dòng)物場(chǎng)[SCXK（滬）2012-0009]；實(shí)驗(yàn)犬飼養(yǎng)于上海中醫(yī)藥大學(xué)普通級(jí)犬房[SYXK（滬）2014-0008]，環(huán)境溫度16～26 ℃，相對(duì)濕度（40～70）%，換氣次數(shù)≥8 次/h，人工控制照明，晝夜交替時(shí)間為12 h/12 h。SPF 級(jí)ICR 小鼠160 只，雌雄各半，體質(zhì)量為16～18 g，購自上海西普爾-必凱實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司[SCXK（滬）2013-0016]；實(shí)驗(yàn)鼠飼養(yǎng)于上海中醫(yī)藥大學(xué)SPF 級(jí)屏障設(shè)施[SYXK（滬）2014-0008]，環(huán)境溫度21～23 ℃，相對(duì)濕度（48～68）%，換氣次數(shù)≥15 次/h，人工控制照明（明暗12 h/12 h）。所有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方案均經(jīng)上海中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)（編號(hào)：SZY201504021）。

1.2 藥品與主要試劑

痰熱清注射液（棕紅色澄明液體，規(guī)格10 mL/支，含10%丙二醇作為助溶劑，批號(hào)1308317）由上海凱寶藥業(yè)股份有限公司提供[2]，臨用時(shí)用氯化鈉注射液稀釋成所需劑量的溶液（ICR 小鼠實(shí)驗(yàn)中低、中、高劑量組稀釋比例分別為1∶6、1∶3 和1∶1，Beagle 犬實(shí)驗(yàn)中低、中、高劑量組稀釋比例分別為1 ∶7、1 ∶3 和1 ∶1）。痰熱清注射液空白對(duì)照液（含10%丙二醇的無色澄明液體，規(guī)格10 mL/支，批號(hào)1308317）由上海凱寶藥業(yè)股份有限公司提供，臨用時(shí)用氯化鈉注射液稀釋成所需濃度的溶液（ICR 小鼠及Beagle 犬實(shí)驗(yàn)中均按照體積比為1∶3 稀釋）。陽性對(duì)照藥物地西泮（規(guī)格2.5 m g/ 片，批號(hào)14140701）購自上海上藥信誼藥廠有限公司。戊巴比妥鈉（白色粉末，純度≥9 8 % ，批號(hào)WS20130112）為德國Merck 公司生產(chǎn)，進(jìn)口分裝。上述藥品均密封，避光，置于陰涼干燥處保存。

1.3 實(shí)驗(yàn)儀器

ME203 型電子天平（儀器編號(hào)：20131673）為瑞士Mettler Toledo 公司產(chǎn)品；YLS-1A 多功能小鼠自主活動(dòng)記錄儀（儀器編號(hào)：20020620、20061560）為濟(jì)南益延科技發(fā)展有限公司產(chǎn)品；PowerLab 16 道生理記錄儀（儀器編號(hào)：20080750）購自埃德儀器國際貿(mào)易（上海）有限公司；AJ-5803 型電腦微量注射泵（儀器編號(hào)：20101335）購自上海安潔電子設(shè)備有限公司。

1.4 Beagle 犬心血管、呼吸系統(tǒng)實(shí)驗(yàn)

Beagle 犬按體質(zhì)量分層隨機(jī)分為4 組，每組6 只，雌雄各半，分別為溶劑對(duì)照組、痰熱清注射液低劑量組、中劑量組和高劑量組。低、中、高劑量組分別經(jīng)右前肢內(nèi)側(cè)皮下頭靜脈電腦微量注射泵推注痰熱清注射液2.5 mL 原液/kg、5.0 mL 原液/kg、10.0 mL 原液/kg（每千克動(dòng)物體質(zhì)量給藥體積為20 mL，每條犬推注80 min，每分鐘低于60 滴），溶劑對(duì)照組經(jīng)頭靜脈推注等體積的痰熱清注射液空白對(duì)照液。給藥前實(shí)驗(yàn)犬均禁食不禁水過夜。戊巴比妥鈉麻醉后記錄給藥前、給藥40 min 和80 min，以及給藥后5、10、20、30、60、90、120、150、180、210 和240 min 的收縮壓、舒張壓、平均動(dòng)脈壓、心率、心電圖（R 波振幅、PR 間期、QR S 波群間期、QT 間期及T 波振幅），記錄呼吸頻率和呼吸深度等指標(biāo)。

表 1 協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)障礙評(píng)級(jí)標(biāo)準(zhǔn)Table 1 Grades of coordinated movement

1.5 ICR 小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)實(shí)驗(yàn)

1.5.1 觀察小鼠一般行為和自發(fā)活動(dòng)次數(shù)

ICR 小鼠60 只，按給藥前自發(fā)活動(dòng)次數(shù)隨機(jī)分為5 組，每組12 只，雌雄各半，分別為溶劑對(duì)照組、陽性對(duì)照組和痰熱清注射液低劑量組、中劑量組、高劑量組。低、中、高劑量組分別經(jīng)尾靜脈注射痰熱清注射液3.6 mL 原液/kg、6.25 mL 原液/kg、12.5 mL 原液/kg（每千克動(dòng)物體質(zhì)量給藥體積為25 mL），陽性對(duì)照組灌胃給予地西泮2.0 mg/kg，溶劑對(duì)照組經(jīng)尾靜脈注射等體積的痰熱清注射液空白對(duì)照液。給藥前各組小鼠均禁食3～5 h，觀察給藥后2.0 h 內(nèi)的一般行為變化，如姿態(tài)、步態(tài)、流涎、流汗、肌顫及瞳孔變化等。用多功能小鼠自主活動(dòng)記錄儀記錄給藥前及給藥后10、30、60、90 和120 min 小鼠自發(fā)活動(dòng)次數(shù)。每次記錄前，先將小鼠置于自主活動(dòng)儀中適應(yīng)3 min，記錄5 min內(nèi)小鼠的自發(fā)活動(dòng)次數(shù)。

1.5.2 測(cè)定小鼠協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)情況

給藥前2 d，每日用一根表面光滑、垂直豎立的金屬棒（直徑1.5 cm，長(zhǎng)度80.0 cm），訓(xùn)練小鼠爬竿，3 次/d。給藥當(dāng)日，按協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)障礙評(píng)級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（表1），挑取檢疫合格且評(píng)分為0.0 級(jí)的小鼠50 只，按體質(zhì)量隨機(jī)分為5 組，每組10 只，雌雄各半，分別為溶劑對(duì)照組、陽性對(duì)照組和痰熱清注射液低劑量組、中劑量組、高劑量組（除給予陽性對(duì)照藥物地西泮3.0 mg/kg外，其余給藥方法與劑量同1.5.1 節(jié)）。給藥前，各組小鼠禁食3～5 h，分別于給藥前及給藥后10、30、50、90 及120 min 將小鼠頭朝下放在棒的頂端，任小鼠自然向下爬行，以測(cè)定協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)情況。

1.5.3 閾下睡眠劑量戊巴比妥鈉協(xié)同作用實(shí)驗(yàn)

小鼠50 只，按體質(zhì)量隨機(jī)分為5 組，每組10 只，雌雄各半，分別為溶劑對(duì)照組、陽性對(duì)照組和痰熱清注射液低劑量組、中劑量組、高劑量組（給藥方法與劑量同1.5.2 節(jié)）。給藥前，各組小鼠禁食3～5 h，尾靜脈注射空白對(duì)照液及痰熱清注射液后（陽性對(duì)照組灌胃3.0 mg/kg地西泮后30 min），小鼠腹腔立即注射戊巴比妥鈉30 mg/kg，以翻正反射消失達(dá)1 min 以上者計(jì)為發(fā)生睡眠，計(jì)算各組睡眠發(fā)生百分率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料均以± s 表示。Beagle 犬心血管、呼吸系統(tǒng)實(shí)驗(yàn)及小鼠自發(fā)活動(dòng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)采用方差分析，方差齊時(shí)進(jìn)行單因素方差分析，各劑量組與對(duì)照組之間比較采用LSD-t 檢驗(yàn)或SNK-q 檢驗(yàn)；方差不齊時(shí)進(jìn)行Kruskal-Wallis 非參數(shù)檢驗(yàn)，各劑量組與對(duì)照組之間比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)。小鼠協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)采用秩和檢驗(yàn)，小鼠閾下睡眠劑量戊巴比妥鈉協(xié)同作用實(shí)驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)采用卡方檢驗(yàn)。以P ＜0.05 認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 痰熱清注射液對(duì)Beagle 犬心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)的影響

2.1.1 對(duì)血壓的影響

給藥前各組Beagle 犬的收縮壓均值為192～198 mmHg，舒張壓均值為108～118 mmHg，平均動(dòng)脈壓均值范圍在134～142 mmHg。給藥過程中及給藥后各劑量組的收縮壓、平均動(dòng)脈壓變化不明顯，與自身給藥前或相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)的溶劑對(duì)照組相比均無明顯差異（均P ＞0.05）。而舒張壓在低劑量組給藥后150 min 比溶劑對(duì)照組明顯升高（P ＜0.05），但與自身給藥前相比無明顯差異（P ＞0.0 5）；中、高劑量組在給藥過程中及給藥后，舒張壓變化不明顯，與自身給藥前或相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)的溶劑對(duì)照組相比均無明顯差異（均P ＞0.0 5）。結(jié)果見圖1。

2.1.2 對(duì)心率的影響

給藥前，各組Beagle 犬的心率均值范圍為194～218 次/min。給藥過程中及給藥后隨時(shí)間推移，各組心率均有一定程度的下降：高劑量組在給藥后10 min、20 min 的心率與對(duì)照組相比，下降明顯（均P＜0.05）；與自身給藥前相比，給藥后180、210 及240 min 的心率下降明顯（均P＜0.05）。低、中劑量組在給藥過程中及給藥后心率變化不明顯，與自身給藥前或相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)的溶劑對(duì)照組相比，均無明顯差異（均P＞0.05）。結(jié)果見圖2。

2.1.3 對(duì)心電圖的影響

給藥過程中及給藥后，各組Beagle 犬心電圖的R 波振幅、PR 間期、QRS 波群間期、QT 間期及T 波振幅變化不明顯，與自身給藥前或同時(shí)間點(diǎn)溶劑對(duì)照組相比均無明顯差異（均P＞0.05）。結(jié)果見圖3。

圖 2 痰熱清注射液對(duì)Beagle 犬心率的影響Figure 2 Effect of Tanreqing injection on the heart rate of Beagle dogs

2.1.4 對(duì)呼吸的影響

給藥前，各組Beagle 犬的呼吸頻率均值范圍為22～30 次/min，呼吸深度變化不明顯；給藥過程中及給藥后，各劑量組的呼吸頻率、呼吸深度變化均不明顯，與自身給藥前或同時(shí)間點(diǎn)溶劑對(duì)照組相比均無明顯差異（均P＞0.0 5）。結(jié)果見圖4。

圖 4 痰熱清注射液對(duì)Beagle 犬呼吸的影響Figure 4 Effect of Tanreqing injection on the respiration of Beagle dogs

2.2 痰熱清注射液對(duì)ICR小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響

2.2.1 對(duì)一般行為和自發(fā)活動(dòng)的影響

各劑量的痰熱清注射液對(duì)小鼠姿態(tài)、步態(tài)、流涎、流汗、肌顫及瞳孔變化等一般行為無明顯影響。在自發(fā)活動(dòng)方面，低劑量組與溶劑對(duì)照組在各時(shí)間點(diǎn)相比無明顯差異（均P＞0.05）。中劑量組給藥后10 min 自發(fā)活動(dòng)減少，與溶劑對(duì)照組相比有明顯差異（P＜0.05），其余時(shí)間點(diǎn)相比無明顯差異（P＞0.05）。高劑量組、陽性對(duì)照組給藥后各時(shí)間點(diǎn)小鼠活動(dòng)均減少，與溶劑對(duì)照組相比均有明顯差異（P＜0.05，P＜0.01或P＜0.00 1）。結(jié)果見表2。

2.2.2 對(duì)協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)的影響

與溶劑對(duì)照組相比，低、中劑量痰熱清注射液對(duì)小鼠協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)無明顯影響（均P＞0.05）；高劑量給藥后30、50 及90 min 與溶劑對(duì)照組相比，協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)障礙評(píng)級(jí)升高，有明顯差異（P＜0.05，P＜0.01，P＜0.001），給藥后120 min有所恢復(fù)（P＞0.05）。與溶劑對(duì)照組比較，陽性對(duì)照組小鼠協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)障礙的評(píng)級(jí)明顯升高，在給藥后各時(shí)間點(diǎn)均有極明顯差異（P＜0.001）。結(jié)果見表3。

2.2.3 對(duì)閾下睡眠劑量戊巴比妥鈉協(xié)同作用的影響

溶劑對(duì)照組、低劑量和中劑量痰熱清注射液組均無小鼠睡眠，高劑量組4 只小鼠（雌雄各半）睡眠，睡眠發(fā)生的百分率與溶劑對(duì)照組相比無明顯差異（P＞0.05）。給予陽性對(duì)照藥物地西泮30 min 時(shí)，腹腔注射閾下睡眠劑量的戊巴比妥鈉，1 0 只小鼠全部睡眠（雌雄各半），睡眠發(fā)生的百分率與溶劑對(duì)照組相比有明顯差異（P＜0.0 0 1）。

表 2 痰熱清注射液對(duì)小鼠自發(fā)活動(dòng)的影響Table 2 Effect of Tanreqing injection on the spontaneous activity of mice（次數(shù)，± s，n ＝12）

表 2 痰熱清注射液對(duì)小鼠自發(fā)活動(dòng)的影響Table 2 Effect of Tanreqing injection on the spontaneous activity of mice（次數(shù)，± s，n ＝12）

注：與溶劑對(duì)照組比較，*P ＜0.05，**P ＜0.01，***P ＜0.001。

組 別 給藥前 給藥后/min 10 30 60 90 120溶劑對(duì)照組低劑量組中劑量組高劑量組陽性對(duì)照組203±18 204±21 201±18 202±16 205±16 143±58 119±54 95±40*93±57*45±23***88±53 68±32 64±26 41±19*13±9***98±39 82±33 96±43 44±29**15±15***88±55 62±26 67±40 26±19***9±8***81±36 63±27 65±47 44±32*16±15***

表 3 痰熱清注射液對(duì)小鼠協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)的影響Table 3 Effect of Tanreqing injection on the coordinated movement of mice（只，n ＝10）

3 討論

安全藥理學(xué)主要是研究藥物使用劑量在治療范圍內(nèi)或治療范圍以上時(shí)，對(duì)生理功能的潛在、不期望出現(xiàn)的不良影響，主要包括觀察藥物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的影響[5-7]。研究呼吸、心血管系統(tǒng)時(shí)，一般采用非嚙齒類動(dòng)物（犬、猴等）測(cè)定給藥前后血壓、心電圖和心率的變化；研究中樞神經(jīng)系統(tǒng)時(shí)，一般采用嚙齒類動(dòng)物，定性和定量評(píng)價(jià)給藥后動(dòng)物的運(yùn)動(dòng)功能、行為改變、協(xié)調(diào)功能和感覺/運(yùn)動(dòng)反射等的變化。本研究選用Beagle 犬測(cè)定痰熱清注射液對(duì)心血管、呼吸系統(tǒng)的影響，選用ICR 小鼠測(cè)定該藥物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響。

痰熱清注射液在人體中的常用量為20 mL，重癥患者一次可用40 mL（按成年人體質(zhì)量60 kg，臨床劑量約為0.33 mL 原液/kg 或0.67 mL 原液/kg計(jì)算）。按照安全藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)的劑量設(shè)定原則“應(yīng)包括或超過主要藥效學(xué)的有效劑量或治療范圍”[5]，本研究中ICR 小鼠實(shí)驗(yàn)的低劑量設(shè)定為3.6 mL 原液/kg，中、高劑量分別設(shè)定為6.25 mL原液/kg、12.5 mL 原液/kg，相當(dāng)于人體臨床日常用量的11 倍、19 倍及38 倍，或重癥患者的5 倍、10 倍及19 倍；Beagle 犬實(shí)驗(yàn)的低、中、高劑量分別為2.5 mL 原液/kg、5 mL 原液/kg、10 mL 原液/kg，相當(dāng)于人體臨床日常用量的8 倍、15 倍及30 倍，或重癥患者的4 倍、8 倍及15 倍。痰熱清注射液的主要活性成分是黃芩苷、熊去氧膽酸和鵝去氧膽酸（是熊膽粉的主要活性成分）。已有文獻(xiàn)報(bào)告，大鼠靜脈注射痰熱清注射液后，黃芩苷、熊去氧膽酸和鵝去氧膽酸的半衰期（t1/2）分別為（48.19 ±12.74）min、（56.19±33.33）min 和（109.96±58.39）min[3]。故本次實(shí)驗(yàn)記錄小鼠給藥后120 min、犬給藥后240 min 的藥物安全性，涵蓋了痰熱清注射液主要組分的半衰期。

本研究發(fā)現(xiàn)，在收縮壓、平均動(dòng)脈壓、心電圖及呼吸方面，痰熱清注射液各劑量組與相同時(shí)間點(diǎn)的溶劑對(duì)照組及自身給藥前相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。在舒張壓方面，僅低劑量組在給藥后150 min 與溶劑對(duì)照組相比明顯升高（P ＜0.05），但與自身給藥前相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）；中、高劑量組在給藥過程中及給藥后，與自身給藥前或相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)的溶劑對(duì)照組相比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），故不認(rèn)為藥物對(duì)舒張壓有明顯影響。在心率方面，高劑量組在給藥后10和20 min與同時(shí)間的溶劑對(duì)照組相比，心率明顯下降（P ＜0.01），但是與自身給藥前相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）；與給藥前相比，給藥后180、210 及240 min 的心率明顯下降（P ＜0.0 1）。值得注意的是，原始數(shù)據(jù)顯示，高劑量組4101 號(hào)犬在給藥前心率較慢（僅170 次/min），給藥后180、210 和240 min 的心率分別為124、127 和129 次/min，剔除該動(dòng)物后則無明顯差異（P ＞0.05）。綜合分析后，筆者認(rèn)為，該時(shí)間段心率下降未見明顯的劑量或時(shí)效相關(guān)性（超過主要活性成分的2 個(gè)半衰期），可能與動(dòng)物的個(gè)體差異有關(guān)，故不認(rèn)為痰熱清注射液對(duì)Beagle 犬心率有明顯的影響。以上結(jié)果提示，痰熱清注射液在受試劑量范圍內(nèi)對(duì)心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)是安全的。

在自發(fā)活動(dòng)方面，痰熱清注射液中劑量組在給藥后10 min 小鼠自發(fā)活動(dòng)減少（P ＜0.05），但其余各時(shí)間點(diǎn)均無明顯差異；因給藥后10 min時(shí)間點(diǎn)的一般行為無明顯改變，協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)亦無明顯差異（P ＞0.05），綜合分析認(rèn)為10 min 的自發(fā)活動(dòng)減少與藥物無關(guān)；高劑量組、陽性對(duì)照組給藥后各時(shí)間點(diǎn)自發(fā)活動(dòng)均減少（P ＜0.05，P ＜0.01 或P ＜0.001），高劑量在給藥后120 min開始有所恢復(fù)，這可能與藥物逐漸代謝有關(guān)。協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)實(shí)驗(yàn)中，痰熱清注射液高劑量給藥后30、50 和90 min 以及陽性對(duì)照組給藥后各時(shí)間點(diǎn)的協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)障礙評(píng)級(jí)升高（P ＜0.05，P ＜0.01 或P ＜0.001），出現(xiàn)明顯的協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)障礙。閾下睡眠劑量戊巴比妥鈉實(shí)驗(yàn)中，高劑量組有4 只小鼠睡眠，但與溶劑對(duì)照組相比的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.0 5）；陽性對(duì)照組則全部睡眠，差異明顯（P ＜0.001），顯示戊巴比妥鈉與地西泮具有協(xié)同作用。上述結(jié)果表明，小鼠尾靜脈注射低、中及高劑量的痰熱清注射液后，高劑量痰熱清注射液對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有一定影響，主要表現(xiàn)為自發(fā)活動(dòng)減少及協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)障礙。已有文獻(xiàn)報(bào)告，熊膽及引流熊膽能夠抑制小鼠自主活動(dòng)，與水合氯醛有明顯的協(xié)同作用，可對(duì)抗去氧麻黃堿的興奮作用，并抑制戊四氮致驚厥的作用，故具有鎮(zhèn)靜、抗驚厥功效[8-9]。因此，筆者認(rèn)為高劑量痰熱清注射液對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響可能與痰熱清注射液中主要活性成分之一熊膽粉相關(guān)。

痰熱清注射液上市后安全性再評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)顯示，不良反應(yīng)以皮膚及其附件為主，但是也存在心血管（心悸、血壓降低等）、呼吸（呼吸困難、胸悶等）及中樞神經(jīng)（頭暈、頭疼及昏睡等）系統(tǒng)的不良反應(yīng)，究其原因主要是由藥物本身因素、患者因素及用藥因素引起[10-12]。需要注意的是，靜脈滴注痰熱清注射液的滴速不宜過快，否則容易引起頭暈、胸悶[11]。筆者認(rèn)為，血壓降低也許與滴速過快相關(guān)。預(yù)實(shí)驗(yàn)顯示快速滴注（每條犬推注40 min）時(shí)血壓快速下降，因此正式實(shí)驗(yàn)時(shí)修訂為每條犬推注80 min，即不再出現(xiàn)此現(xiàn)象。另外，給予痰熱清注射液治療可能會(huì)引起鎮(zhèn)靜、嗜睡，乃至昏睡，這些中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可能與熊膽粉的藥理作用相關(guān)。

綜上所述，本實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步補(bǔ)充和完善了痰熱清注射液的安全性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，為其在臨床上的應(yīng)用提供了新的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。