血清堿性磷酸酶水平與急性輕型缺血性腦卒中患者住院期間神經(jīng)功能惡化的關(guān)系研究

王靜，劉仲仲，逯青麗，劉佩，劉燕，常喬喬，張娜，藺雪梅，王芳，劉國正，吳松笛

輕型缺血性腦卒中（mild ischemic stroke，MIS）是一類癥狀輕微伴輕度神經(jīng)功能缺損癥狀的缺血性腦血管疾病，患者美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分≤ 3 分[1]。既往研究表明，約30%的MIS患者出現(xiàn)生活質(zhì)量下降或殘障[2]，部分患者反復(fù)發(fā)作[3]。血清堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）作為一種血管鈣化調(diào)節(jié)劑，與動(dòng)脈粥樣硬化、血管穩(wěn)態(tài)及炎性反應(yīng)等有關(guān)[4]。既往研究表明，血清ALP水平與腦卒中后神經(jīng)功能缺損、院內(nèi)病死率、疾病復(fù)發(fā)及不良預(yù)后均相關(guān)[5-7]。但關(guān)于腦卒中后神經(jīng)功能惡化的相關(guān)研究多側(cè)重于其危險(xiǎn)因素，而血清ALP水平與MIS患者住院期間神經(jīng)功能惡化關(guān)系的報(bào)道較少。因此，本研究基于西安腦卒中數(shù)據(jù)庫登記研究平臺[8]，通過校正相關(guān)混雜因素探討血清ALP水平與急性MIS患者住院期間神經(jīng)功能惡化的關(guān)系，以期為降低急性MIS患者住院期間神經(jīng)功能惡化風(fēng)險(xiǎn)提供理論依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2015年西安地區(qū)4所三級甲等醫(yī)院（西安市第一醫(yī)院、西安市中心醫(yī)院、西安市第九醫(yī)院和西安市中醫(yī)醫(yī)院）住院的急性MIS患者，均符合世界衛(wèi)生組織制定的急性MIS診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，且入院時(shí)NIHSS評分≤3分[1]。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲；（2）改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評分＜3分；（3）發(fā)病至入院時(shí)間≤24 h；（4）患者同意參與本研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、原發(fā)性腦腫瘤、腦轉(zhuǎn)移瘤、硬膜下出血、腦創(chuàng)傷等者；（2）失訪者。本研究經(jīng)西安市第一醫(yī)院倫理委員會審核通過〔倫理批準(zhǔn)號：2014倫審（5）〕。

1.2 資料收集 通過西安腦卒中數(shù)據(jù)庫登記研究平臺收集急性MIS患者的臨床資料，包括人口學(xué)特征（年齡、性別、文化程度、體質(zhì)指數(shù)）、吸煙情況（分為目前仍吸煙、戒煙、不吸煙）、飲酒情況、腦卒中病史、合并癥（肺炎、高血壓、糖尿病、心房顫動(dòng)）、入院時(shí)NIHSS評分、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)（血清ALP、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、糖化血紅蛋白、空腹血糖、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、同型半胱氨酸、肌酐、尿素氮、尿酸、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)）、心率、血壓。其中，目前仍吸煙指至少1根/d，連續(xù)或累計(jì)6個(gè)月以上；戒煙指曾經(jīng)達(dá)到吸煙標(biāo)準(zhǔn)但已連續(xù)6個(gè)月不吸煙；飲酒指飲用白酒約1兩/周；腦卒中病史的定義參考中國人顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化研究[10]；神經(jīng)功能惡化指患者住院（14±7）d或出院時(shí)NIHSS評分較入院時(shí)增加≥2分[9]。

1.3 分組 根據(jù)患者住院期間神經(jīng)功能惡化情況將其分為惡化組和未惡化組。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用EmpowerStats與R統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；急性MIS患者住院期間神經(jīng)功能惡化的影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對象 本研究收集急性腦卒中患者3 117例，排除入院時(shí)NIHSS評分＞3分者1 776例、出血性腦卒中者89例、入院時(shí)mRS評分≥3分者44例、出院時(shí)NIHSS評分缺失3例，最終納入急性MIS患者1 205例，其中住院期間神經(jīng)功能惡化47例，住院期間神經(jīng)功能未惡化1 158例。研究對象篩選流程見圖1。

圖1 研究對象篩選流程Figure 1 Flow chart of research population screening

2.2 惡化組與非惡化組患者臨床資料比較 惡化組患者腦卒中病史占比、肺炎發(fā)生率及血清ALP、同型半胱氨酸、肌酐水平高于未惡化組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者年齡、性別、文化程度、體質(zhì)指數(shù)、吸煙情況、飲酒率、高血壓發(fā)生率、糖尿病發(fā)生率、心房顫動(dòng)發(fā)生率、入院時(shí)NIHSS評分、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、糖化血紅蛋白、空腹血糖、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶肌酐、尿素氮、尿酸、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、心率、收縮壓、舒張壓比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

2.3 多因素Logistic回歸分析 將表1中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)作為自變量，急性MIS患者住院期間神經(jīng)功能惡化作為因變量，變量賦值見表2；進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，血清ALP水平≥93.0 U/L是急性MIS患者住院期間神經(jīng)功能惡化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表3。通過曲線擬合分析顯示，隨著急性MIS患者血清ALP水平升高，其住院期間神經(jīng)功能惡化風(fēng)險(xiǎn)呈上升趨勢，見圖2。

圖2 血清ALP水平與急性MIS患者住院期間神經(jīng)功能惡化風(fēng)險(xiǎn)的曲線擬合圖Figure 2 Curve fitting diagram of serum ALP level and risk of neurological function deterioration during hospitalization of acute MIS patients

表2 急性MIS患者住院期間神經(jīng)功能惡化影響因素的多因素Logistic回歸分析的變量賦值Table 2 Variable assignment of multiple Logistic regression analysis on influencing factors of neurological function deterioration during hospitalization of acute MIS patients

表3 急性MIS患者住院期間神經(jīng)功能惡化影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multiple Logstic regression analysis on influencing factors of neurological function deterioration during hospitalization of acute MIS patients

3 討論

研究顯示，在中國每3例急性缺血性腦血管病患者中就有1例是急性MIS[11]，其不良預(yù)后發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)雖低于中重度腦卒中患者，但仍具有較高的復(fù)發(fā)率、致殘率和死亡率[12-13]。急性缺血性腦卒中患者住院期間神經(jīng)功能惡化又稱進(jìn)行性或進(jìn)展性腦卒中，指患者病情經(jīng)相關(guān)治療后仍繼續(xù)進(jìn)展，且神經(jīng)功能損傷進(jìn)一步加重[14]。既往研究表明，睡眠呼吸暫停[15]、低密度脂蛋白膽固醇、白細(xì)胞計(jì)數(shù)及血紅蛋白[16]是急性缺血性腦卒中患者住院期間神經(jīng)功能惡化的影響因素。近年相關(guān)研究表明，血清ALP水平升高對腦卒中患者神經(jīng)功能損傷及不良預(yù)后具有一定預(yù)測價(jià)值[7，17]。然而既往急性缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能惡化的相關(guān)研究多側(cè)重于探討發(fā)病后72 h內(nèi)神經(jīng)功能惡化的影響因素[18-19]；未見有研究報(bào)道血清ALP水平與急性MIS患者住院期間神經(jīng)功能惡化的關(guān)系。

本研究結(jié)果顯示，惡化組患者腦卒中病史占比、肺炎發(fā)生率及血清ALP、同型半胱氨酸、肌酐水平高于未惡化組，與既往研究結(jié)果不一致[20-21]，可能與不同區(qū)域患者的生活方式、不同的研究設(shè)計(jì)及不同腦卒中類型有關(guān)。既往有研究表明，同型半胱氨酸水平升高與腦卒中相關(guān)[22-23]，但關(guān)于同型半胱氨酸水平與腦卒中患者神經(jīng)功能惡化的相關(guān)性研究較少。本研究結(jié)果顯示，惡化組患者同型半胱氨酸水平高于未惡化組，但同型半胱氨酸水平與腦卒中患者神經(jīng)功能惡化的關(guān)系還需進(jìn)一步研究。本研究結(jié)果還顯示，惡化組患者肺炎發(fā)生率高于未惡化組，與JU等[24]研究結(jié)果相似，提示臨床醫(yī)師對于合并肺炎的急性MIS患者應(yīng)積極給予干預(yù)和治療，可能有助于降低患者神經(jīng)功能惡化風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果還顯示，惡化組患者肌酐水平高于未惡化組，與既往研究結(jié)果相似[25-26]，提示伴有腎功能損傷的急性MIS患者住院期間神經(jīng)功能惡化風(fēng)險(xiǎn)可能較高，臨床醫(yī)師應(yīng)給予關(guān)注。

KIM等[27]研究表明，血清ALP水平是急性缺血性腦卒中患者預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測因素；ZONG等[7]研究表明，血清ALP水平升高與腦卒中患者1年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)；ZHONG等[5]研究表明，血清ALP水平對腦卒中患者院內(nèi)死亡有預(yù)測價(jià)值。但較少有研究探討血清ALP水平與急性MIS患者神經(jīng)功能惡化的關(guān)系。本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，血清ALP水平≥93.0 U/L是急性MIS患者住院期間神經(jīng)功能惡化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與ZHONG等[5]研究結(jié)果相似；通過曲線擬合分析結(jié)果顯示，隨著急性MIS患者血清ALP水平升高，其住院期間神經(jīng)功能惡化風(fēng)險(xiǎn)呈上升趨勢，與既往研究結(jié)果一致[28-29]。

目前關(guān)于血清ALP水平導(dǎo)致急性MIS患者住院期間神經(jīng)功能惡化的機(jī)制尚未完全闡明，分析原因可能為：（1）血清ALP水平參與血管壁鈣化。焦磷酸是一種血管鈣化抑制劑，血清ALP可通過促進(jìn)焦磷酸水解[30]而降低焦磷酸水平，加速血管鈣化，進(jìn)而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化形成[31]。（2）血清ALP水平與機(jī)體炎性反應(yīng)相關(guān)[27，32]。ALP水平升高可能通過調(diào)節(jié)機(jī)體炎性反應(yīng)而損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂，而大量活化的炎性細(xì)胞聚集及激活可能引發(fā)機(jī)體產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)，從而增加應(yīng)激性潰瘍、加速動(dòng)脈粥樣硬化等。（3）血清ALP水平可能與血管穩(wěn)態(tài)失衡有關(guān)[4]。ALP在腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞中呈高表達(dá)，而內(nèi)皮細(xì)胞在維持血管內(nèi)穩(wěn)態(tài)中尤為重要，ALP水平升高可能導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙[26]。

綜上所述，血清ALP水平≥93.0 U/L是急性MIS患者住院期間神經(jīng)功能惡化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且急性MIS患者住院期間神經(jīng)功能惡化風(fēng)險(xiǎn)隨血清ALP水平升高而增加。但本研究數(shù)據(jù)僅來源于西安市4所三級甲等醫(yī)院，且影像學(xué)資料、藥物干預(yù)信息等數(shù)據(jù)不完整，結(jié)果、結(jié)論可能存在一定偏倚。因此，還需在后續(xù)研究中進(jìn)一步驗(yàn)證結(jié)論。

作者貢獻(xiàn)：王靜進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，負(fù)責(zé)撰寫論文；吳松笛進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；劉仲仲負(fù)責(zé)臨床數(shù)據(jù)的分析工作；逯青麗、劉佩、劉燕、常喬喬、張娜、藺雪梅、王芳、劉國正進(jìn)行數(shù)據(jù)的收集、隨訪和整理工作；王靜、吳松笛對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。