補(bǔ)陽還五湯聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓治療急性腦梗死的效果及對炎癥因子、腦動脈血流的影響

陳鳳清 羅小燕

急性腦梗死是臨床常見的腦血管系統(tǒng)疾病，多由于腦動脈血管壁病變而導(dǎo)致血管內(nèi)形成血栓或栓塞所致，其病理基礎(chǔ)主要是動脈粥樣硬化[1]，而慢性炎癥反應(yīng)在動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展過程中起著重要的作用，具有炎癥因子主要有基質(zhì)金屬蛋白酶-3（MMP-3）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）等[2-4]，下調(diào)炎癥因子的釋放能夠保護(hù)急性腦梗死患者的腦部組織[5]。靜脈溶栓是治療時間窗內(nèi)急性腦梗死的有效手段，能夠?qū)崿F(xiàn)早期血管再通，重建腦血流，挽救半暗帶，縮小梗死面積，改善臨床預(yù)后，使急性腦梗死的治療進(jìn)入新的階段[6]。重組組織型纖溶酶原激活物（rt-PA）是臨床常用的溶栓藥物，在發(fā)病4.5 h內(nèi)給藥能夠有效減少患者死亡及嚴(yán)重殘疾的危險(xiǎn)性[7]，但24 h癥狀改善的患者不足50%[8]，其臨床效果仍需進(jìn)一步優(yōu)化，且rt-PA的半衰期較短，容易出現(xiàn)再栓塞。中醫(yī)藥治療急性腦梗死具有獨(dú)特優(yōu)勢，其中補(bǔ)陽還五湯是治療急性腦梗死的常用方劑，而中醫(yī)藥聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓的相關(guān)研究仍較少，本研究旨在探討補(bǔ)陽還五湯聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓治療急性腦梗死的效果及對炎癥因子、腦動脈血流的影響，現(xiàn)將研究報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇龍巖人民醫(yī)院2018年1月-2021年1月收治的96例急性腦梗死患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合文獻(xiàn)[9]急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)辨證為氣虛血瘀型；（2）發(fā)病時間窗小于6 h；（3）頭顱CT掃描排除腦出血，且無早期大面積腦梗死影像學(xué)變化；（4）給予rt-PA后經(jīng)影像檢查排除顱內(nèi)出血的可能；（5）美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分≥4分。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并出血性疾病或其他血栓；（2）近期服用抗凝藥物；（3）存在溶栓禁忌證；（4）合并急性心肌梗死、肝腎功能障礙、自身免疫性疾??；（5）精神疾病及惡性腫瘤患者。按收治順序?qū)⒒颊叻譃橛^察組和對照組，每組48例。觀察組男26例，女22例；年齡50～80歲，平均（64.7±8.6）歲；合并疾病：高血壓24例，冠心病11例，糖尿病13例。對照組男25例，女23例；年齡50～80歲，平均（65.0±8.5）歲；合并疾?。焊哐獕?5例，冠心病11例，糖尿病12例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者知情同意。

1.2 方法

對照組單純給予注射用阿替普酶（重組組織型纖溶酶原激活劑，德國勃林格殷格翰公司，國藥準(zhǔn)字S20110052）0.6～0.9 mg/kg 治療，最大劑量 ＜90 mg，先靜脈推注總劑量的10%，再在60 min內(nèi)將剩下藥液靜脈滴注完成，嚴(yán)密觀察機(jī)體出血情況。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上再給予補(bǔ)陽還五湯，組方：黃芪50 g，桃仁 10 g，紅花 10 g，地龍 15 g，水蛭 3 g，川芎 9 g，當(dāng)歸 12 g，赤芍 15 g，三七 5 g，1 劑 /d，早晚分服。兩組均以30 d為1個療程。兩組均進(jìn)行常規(guī)治療，包括清除氧自由基、腦部營養(yǎng)、降顱內(nèi)壓治療等，合并基礎(chǔ)疾病者維持基礎(chǔ)治療。

1.3 觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）治療前、治療30 d后進(jìn)行中醫(yī)癥候積分評價(jià)，評分標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[10]《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，對頭暈?zāi)垦?、頭痛、肢體麻木、肢體強(qiáng)急、痰多、氣短乏力等癥候按無、輕、中、重分別記為0、2、4、6分，總積分為各癥候積分之和，并進(jìn)行神經(jīng)功能NIHSS評分和日常生活能力ADL評分，其中NIHSS評分共計(jì)11項(xiàng)，總分為42分，分值越高表示神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重[11]；ADL評分總分為0～100分，分?jǐn)?shù)越高表示日常生活能力越好[12]。（2）治療前、治療30 d后采用頭顱超聲診斷儀測定腦動脈血流指標(biāo)[血流速度（Vm）、舒張末期血流速度（EDV）、收縮期峰值流速（PSV）]，清晨空腹采集靜脈血5 ml，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測MMP-3、hs-CRP，使用化學(xué)發(fā)光法檢測TNF-α和IL-6。（3）溶栓后24 h進(jìn)行臨床近期評估，溶栓后NIHSS評分較溶栓前減少≥4分視為有效，否則為無效，溶栓后30 d根據(jù)改良的Rankin量表（MRS）評分進(jìn)行遠(yuǎn)期療效評估，MRS為0～3分為有效，4～6分為無效，計(jì)算有效率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后中醫(yī)癥候、NIHSS、ADL評分比較

兩組治療后中醫(yī)癥候評分及NIHSS評分較治療前明顯降低（P＜0.05），ADL評分較治療前明顯升高（P＜0.05）；觀察組治療后中醫(yī)癥候、NIHSS評分明顯低于對照組（P＜0.05），ADL評分明顯高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療前后中醫(yī)癥候、NIHSS、ADL評分比較[分，（±s）]

表1 兩組治療前后中醫(yī)癥候、NIHSS、ADL評分比較[分，（±s）]

組別 時間 中醫(yī)癥候積分 NIHSS評分 ADL評分對照組（n=48） 治療前 21.63±2.57 23.68±4.23 49.98±5.52治療后 15.36±2.76 15.56±3.30 63.56±7.17 t值 6.273 3.374 4.065 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05觀察組（n=48） 治療前 21.57±2.66 23.57±4.18 49.86±5.44治療后 10.45±2.45 11.37±3.28 69.48±7.28 t值 10.053 7.071 8.338 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05組間治療前t值 0.351 0.312 0.238組間治療前P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05組間治療后t值 3.832 4.003 4.188組間治療后P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.2 兩組治療前后腦動脈血流指標(biāo)比較

兩組治療后腦動脈血流指標(biāo)Vm、EDV、PSV較治療前明顯升高（P＜0.05），觀察組治療后Vm、EDV、PSV明顯高于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后腦動脈血流指標(biāo)比較[cm/s，（±s）]

表2 兩組治療前后腦動脈血流指標(biāo)比較[cm/s，（±s）]

組別 時間 Vm EDV PSV對照組（n=48） 治療前 41.32±6.29 27.56±5.29 62.65±6.20治療后 48.45±7.03 33.38±6.15 69.35±7.27 t值 3.614 3.726 3.806 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05觀察組（n=48） 治療前 41.45±6.46 27.47±5.22 62.75±6.35治療后 53.87±7.42 37.46±6.45 73.58±7.35 t值 8.318 7.364 7.957 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05組間治療前t值 0.405 0.381 0.286組間治療前P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05組間治療后t值 3.327 3.604 3.743組間治療后P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 兩組治療前后炎癥因子水平比較

兩組治療后炎癥因子MMP-3、hs-CRP、TNF-α、IL-6較治療前明顯降低（P＜0.05），觀察組治療后MMP-3、hs-CRP、TNF-α、IL-6明顯低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后炎癥因子水平比較（±s）

表3 兩組治療前后炎癥因子水平比較（±s）

組別 時間 MMP-3（ng/ml） hs-CRP（mg/L） TNF-α（mg/L） IL-6（ng/L）對照組（n=48） 治療前 88.23±11.18 17.56±3.32 18.13±3.14 6.84±1.68治療后 65.46±8.27 13.83±3.37 11.68±2.18 4.82±0.72 t值 5.007 4.602 6.006 5.305 P 值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05觀察組（n=48） 治療前 87.76±10.48 17.80±3.44 18.44±3.23 7.08±1.69治療后 53.46±9.27 10.43±2.82 9.55±2.64 4.02±0.69 t值 10.215 8.173 9.451 9.157 P 值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05組間治療前t值 0.307 0.443 0.541 0.538組間治療前P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05組間治療后t值 4.815 4.060 3.804 3.661組間治療后P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.4 兩組近期及遠(yuǎn)期臨床療效比較

對照組近期臨床有效率為50.00%，觀察組為52.08%，兩組近期療效比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.042，P＞0.05）；對照組遠(yuǎn)期臨床有效率為60.42%，觀察組為85.42%，兩組遠(yuǎn)期療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ χ2=7.596，P＜0.05），見表 4。

表4 兩組近期及遠(yuǎn)期臨床療效比較[例（%）]

3 討論

急性腦梗死是神經(jīng)內(nèi)科的常見病，其發(fā)病原因主要是由于血栓形成、動脈粥樣硬化、栓子脫落等導(dǎo)致腦血管閉塞，致使閉塞血管下游缺血、缺氧性損傷，而致腦組織壞死，并損害鄰近側(cè)枝的循環(huán)，形成腦組織梗死核心區(qū)及圍繞缺血核心區(qū)的缺血半暗帶，導(dǎo)致神經(jīng)功能缺損，及時改善缺血半暗帶的供血供氧、最大限度減輕缺血損傷是改善急性腦梗死預(yù)后的關(guān)鍵，開通閉塞血管是急性腦梗死的重要治療方法。

重組人組織型纖溶酶原激活劑與血栓中的纖維蛋白具有較高的親和性，并激活纖維蛋白溶解酶原成為纖維蛋白溶解酶，進(jìn)而溶解纖維蛋白，促進(jìn)血栓溶解，再通血管，改善梗死區(qū)血液供應(yīng)狀況，減輕腦組織缺血性損傷，同時不影響系統(tǒng)性纖溶狀態(tài)，具有較高的安全性，但rt-PA的半衰期較短，整體治療效果欠佳，血管再通率仍需進(jìn)一步優(yōu)化[13]。

急性腦梗死屬于中醫(yī)的“中風(fēng)”范疇，為本虛標(biāo)實(shí)之證，本虛即為氣血不足、肝腎陰虛，標(biāo)實(shí)與風(fēng)、火、痰、瘀有關(guān)，應(yīng)采用活血化瘀、益氣化痰的方法進(jìn)行治療。補(bǔ)陽還五湯出自清代王清任《醫(yī)林改錯·卷下·癱痿論》，由黃芪、川芎、當(dāng)歸、桃仁、紅花、地龍、水蛭、赤芍、三七等藥物組成，主治氣虛血瘀之中風(fēng)，方中黃芪補(bǔ)氣升陽、益衛(wèi)固表，為方中君藥，現(xiàn)代藥理研究顯示，黃芪能通過調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫功能的平衡失調(diào)、減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫應(yīng)答所致炎癥損傷達(dá)到治療急性腦梗死的作用[14]，同時也能通過保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞及減輕腦缺血再灌注后的血腦屏障損傷來達(dá)到保護(hù)局灶性腦缺血再灌注損傷[15]；川芎為活血行氣之要藥，當(dāng)歸補(bǔ)氣生血，二者共為臣藥，現(xiàn)代藥理研究表明，川芎、當(dāng)歸聯(lián)合能有效改善機(jī)體血液流變學(xué)[16]，對大腦中動脈阻斷后腦缺血造成的腦部病理損害具有保護(hù)、減輕作用[17]；桃仁、紅花、地龍、水蛭、赤芍、三七共為佐藥，能夠起到活血化瘀、通絡(luò)止痛的功效，現(xiàn)代藥理研究顯示，地龍對腦缺血再灌注誘導(dǎo)的氧自由基、脂質(zhì)過氧化、各種炎性因子損傷具有較好的保護(hù)作用[18]，水蛭能有效地改善腦缺血梗死損傷[19]，三七可能通過升高Bcl-2的表達(dá)、下調(diào)Bax mRNA的表達(dá)來改善局灶性缺血性腦梗死[20]，其有效成分三七三醇皂苷能夠促進(jìn)腦梗死后微血管新生，保護(hù)腦缺血再灌注損傷[21]。全方能夠達(dá)到調(diào)和氣血、補(bǔ)益正氣、恢復(fù)臟腑氣機(jī)的功效。

本文研究結(jié)果顯示，對照組和觀察組治療后中醫(yī)癥候評分及NIHSS評分較治療前明顯降低，ADL評分較治療前明顯升高；觀察組治療后中醫(yī)癥候、NIHSS評分明顯低于對照組，ADL評分明顯高于對照組（P＜0.05）。表明補(bǔ)陽還五湯結(jié)合rt-PA溶栓治療能顯著促進(jìn)急性腦梗死患者神經(jīng)功能的恢復(fù)，改善日常生活能力。

腦梗死的形成與腦血流供應(yīng)障礙密切相關(guān)，腦梗死患者多表現(xiàn)為血流阻力增加、血流速度減慢，改善腦血流狀態(tài)有助于促進(jìn)神經(jīng)功能缺損恢復(fù)[22]。本文研究結(jié)果顯示，對照組和觀察組治療后腦動脈血流指標(biāo)Vm、EDV、PSV較治療前明顯升高，觀察組治療后Vm、EDV、PSV明顯高于對照組。提示補(bǔ)陽還五湯聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓能夠相互補(bǔ)充，更有效改善腦部血流狀況，使局部血供部分或完全恢復(fù)，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。

炎癥反應(yīng)在腦梗死發(fā)病、疾病進(jìn)展過程中發(fā)揮重要作用，并與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，是判斷患者臨床預(yù)后及疾病轉(zhuǎn)歸的獨(dú)立致病因素[23]。本文研究結(jié)果顯示，對照組和觀察組治療后炎癥因子MMP-3、hs-CRP、TNF-α、IL-6較治療前明顯降低，觀察組治療后MMP-3、hs-CRP、TNF-α、IL-6明顯低于對照組（P＜0.05）。提示補(bǔ)陽還五湯治療急性腦梗死的保護(hù)作用與其抑制炎癥反應(yīng)有關(guān)，能夠降低炎癥因子的高表達(dá)。本文研究結(jié)果顯示，對照組和觀察組近期臨床有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但觀察組遠(yuǎn)期臨床有效率明顯高于對照組（P＜0.05）。提示補(bǔ)陽還五湯能顯著改善患者的遠(yuǎn)期治療效果，降低致殘率。

綜上所述，補(bǔ)陽還五湯聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓治療急性腦梗死的效果確切，能夠有效促進(jìn)神經(jīng)功能缺損恢復(fù)及改善日常生活能力，提高遠(yuǎn)期療效，其作用機(jī)制與抑制炎癥因子釋放及增加腦血流有關(guān)。