針刺治療原發(fā)性高血壓機(jī)制的國(guó)際研究進(jìn)展*

王 洋，張麗麗，胡漢通，張寶瑜，張亞男,4，王 舒,4△

(1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300193； 2.國(guó)家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300000；3.浙江省中山醫(yī)院，浙江 杭州 313202； 4.天津市針灸學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300381)

高血壓是以體循環(huán)動(dòng)脈血壓高于正常為特征，可伴有心、腦、腎和血管等靶器官損害的臨床綜合征。高血壓分為原發(fā)性高血壓(即高血壓病)和繼發(fā)性高血壓兩大類。其中，原發(fā)性高血壓占高血壓發(fā)病率的95%以上。同時(shí)，由于患者的依從性低、藥物的副作用大和支出的成本高等原因使得血壓控制不佳[1]。中醫(yī)學(xué)并無“高血壓”這個(gè)病名，根據(jù)其臨床癥狀及證候特點(diǎn)將其歸為“眩暈”“頭痛”等病癥。其病機(jī)主要與風(fēng)、火、痰和虛有關(guān)，《黃帝內(nèi)經(jīng)》云:“諸風(fēng)掉眩，皆屬于肝”“髓海不足，則腦轉(zhuǎn)耳鳴，脛酸眩冒”；朱丹溪明確提出:“無痰不作?！保幻鞔輷皇状螐?qiáng)調(diào):“血瘀致?！保黄浔孀C分型主要包括肝陽(yáng)上亢、痰濁中阻、瘀血阻竅、氣血虧虛和腎精不足5型[2]。隨著國(guó)家對(duì)針灸科研投入的加大，針灸的科研成果不斷涌現(xiàn)，基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的Meta分析已證明針刺可以有效降壓[3]；同時(shí)全世界越來越對(duì)針刺感興趣[4]；但由于針刺降壓機(jī)制不明，使得其在國(guó)際上的推廣受限[5]。筆者現(xiàn)將1999年1月—2018年12月國(guó)際應(yīng)用針刺療法治療原發(fā)性高血壓的機(jī)制研究文獻(xiàn)進(jìn)行整理，并對(duì)其特點(diǎn)加以分析總結(jié)，以期為國(guó)內(nèi)相關(guān)領(lǐng)域的研究提供參考與借鑒。筆者在Web of Science 數(shù)據(jù)庫(kù)和PubMed 數(shù)據(jù)庫(kù)中，以“essential hypertension” “high blood pressure” “acupuncture” “electroacupuncture” “mechanism”“TCM”作為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索；排除社論、信件、研究操作規(guī)程、在國(guó)內(nèi)雜志發(fā)表的文章、綜述類文獻(xiàn)和調(diào)查問卷等；共納入18篇相關(guān)文獻(xiàn)，現(xiàn)將相關(guān)研究成果綜述如下。

1 基于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(Renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)的研究

腎素是由腎小球旁細(xì)胞分泌，激活肝臟產(chǎn)生的血管緊張素原生成血管緊張素I(Angiotensin-I，AT-I)，經(jīng)肺血管內(nèi)皮細(xì)胞AT-I又被血管緊張素轉(zhuǎn)化酶轉(zhuǎn)變?yōu)锳T-II。AT-II可直接使小動(dòng)脈平滑肌收縮；刺激腎上腺皮質(zhì)分泌醛固酮，使水鈉潴留；通過交感神經(jīng)末梢使去甲腎上腺素分泌增多；最終導(dǎo)致血壓升高[6]。如圖1。

注：AT-I:血管緊張素I；ACE:血管緊張素轉(zhuǎn)化酶；AT-II:血管緊張素II。圖1 RAAS與高血壓關(guān)系示意圖

Peng Li等[7]研究發(fā)現(xiàn)電針輕中度高血壓病患者的“內(nèi)關(guān)”“間使”能夠有效降低患者的血壓，且患者腎素、醛固酮及去甲腎上腺素的水平降低，提示電針降壓作用可能是通過調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(Renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)及交感神經(jīng)發(fā)揮作用的。原發(fā)性高血壓是一種遺傳、環(huán)境與體液等因素相互作用而導(dǎo)致的多基因疾病，RAAS在原發(fā)性高血壓的發(fā)病及靶器官損傷中起著重要的作用，臨床上也有許多以RAAS為靶點(diǎn)的藥物，RAAS所涉及的基因?qū)⒊蔀樘接懺l(fā)性高血壓發(fā)病機(jī)理的另一個(gè)新途徑[6]。

2 基于氧化應(yīng)激及血管內(nèi)皮功能的研究

氧化應(yīng)激廣泛存在于血管內(nèi)皮功能紊亂、血管重構(gòu)等病理過程中；該過程的主要中間產(chǎn)物為活性氧物質(zhì)(ROS)。研究表明由ROS產(chǎn)生和處置不平衡導(dǎo)致氧化應(yīng)激，在高血壓中起著關(guān)鍵作用；ROS增多會(huì)損傷血管結(jié)構(gòu)及內(nèi)皮功能，表現(xiàn)為血管擴(kuò)張劑NO生物效應(yīng)降低、舒張功能減弱，并導(dǎo)致血管壁炎癥[8]。因此，調(diào)控氧化應(yīng)激能夠改善內(nèi)皮舒張功能、延緩血管結(jié)構(gòu)改變，從而延緩高血壓的發(fā)生發(fā)展。如圖2。

注：ROS:活性氧物質(zhì)；NO:一氧化氮。圖2 氧化應(yīng)激及血管內(nèi)皮功能與高血壓關(guān)系示意圖

有研究[9-10]證實(shí)自發(fā)性高血壓大鼠(Spontaneously hypertensive rats，SHR)和其他遺傳性高血壓動(dòng)物存在動(dòng)脈壁形態(tài)、功能的變化，以及NO釋放減少的現(xiàn)象，導(dǎo)致外周血管阻力增加。Hye Suk Hwang等[11]發(fā)現(xiàn)電針SHR “百會(huì)”，增加了大鼠腸系膜動(dòng)脈中一氧化氮合酶的表達(dá)，恢復(fù)了血漿中NO的水平，延緩了SHR高血壓的發(fā)展。超氧化物歧化酶(SOD)是抗氧化的重要成分[12]。Shu-Nu Chang Lee等[13]發(fā)現(xiàn)電針SHR“太沖”，能夠降低SHR血壓、減輕高血壓引起的心臟損害，表現(xiàn)為SOD、一氧化氮合酶等蛋白表達(dá)升高，炎性因子IL-6和肥大標(biāo)志物pSTAT3水平降低，心肌細(xì)胞凋亡、纖維化標(biāo)志物降低，心肌細(xì)胞存活率提高。以上提示針刺降壓與改善血管內(nèi)皮、調(diào)控氧化應(yīng)激有關(guān)。然而，針刺對(duì)ROS產(chǎn)生的相關(guān)途徑的影響顯然值得進(jìn)一步研究。此外，針刺對(duì)其他內(nèi)皮源性心血管活性物質(zhì)的調(diào)控機(jī)制仍然不清楚。

3 基于神經(jīng)機(jī)制的研究

原發(fā)性高血壓的病因之一是自主神經(jīng)失調(diào)、交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)。目前國(guó)際研究認(rèn)為針刺能夠通過調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)、相關(guān)神經(jīng)通路和神經(jīng)遞質(zhì)等抑制交感神經(jīng)，降低血壓。如圖3。

注：PVN：下丘腦室旁核；ARC：下丘腦弓狀核；vlPAG：腹外側(cè)導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)；rVLM：延髓頭端腹外側(cè)區(qū)；：抑制作用；：促進(jìn)作用。圖3 針刺通過神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控高血壓示意圖

3.1 針刺對(duì)周圍神經(jīng)系統(tǒng)的影響

Wei Zhou等[14]證實(shí)手針、低頻(2Hz)電針均能通過抑制交感神經(jīng)興奮性從而達(dá)到降壓的目的。Xin Cao等[15]電針“人迎”“太沖”證實(shí)電針可降低交感神經(jīng)反應(yīng)，包括降低血壓及心動(dòng)過速。提示針刺可以直接作用于周圍神經(jīng)系統(tǒng)從而發(fā)揮降壓作用。針刺作用于穴位皮膚的多種感受器，進(jìn)而影響神經(jīng)系統(tǒng)及組織細(xì)胞的生化代謝。瞬時(shí)受體電位通道香草醛亞型1(Transient receptor potential vanilloid type 1，TRPV1)為瞬時(shí)感受器電位通道的一員，在哺乳動(dòng)物初級(jí)神經(jīng)元感受傷害信號(hào)中起重要作用，主要分布于脊髓背根神經(jīng)節(jié)及腦三叉神經(jīng)節(jié)中[16]。Zhi-Ling Guo等[17]研究發(fā)現(xiàn)TRPV1是手針調(diào)節(jié)交感興奮性血壓反應(yīng)的外周化學(xué)信號(hào)，其參與手針對(duì)軀體感覺傳入神經(jīng)及頸髓背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的激活；這些新發(fā)現(xiàn)拓展了對(duì)針刺影響心血管功能的外周感覺受體機(jī)制的認(rèn)識(shí)。

3.2 針刺對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響

延髓頭端腹外側(cè)區(qū)(Rostral ventrolateral medulla，rVLM)在調(diào)節(jié)心血管交感神經(jīng)興奮性及血壓中發(fā)揮了重要的作用[18]。Tjen-A-Looi SC等[19]發(fā)現(xiàn)rVLM交感興奮前運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元接收了來自“內(nèi)關(guān)”“間使”的信號(hào)傳入，且使得rVLM神經(jīng)元興奮活動(dòng)延長(zhǎng)了1 h以上；同時(shí)還表明電針是通過阿片機(jī)制抑制交感興奮性從而發(fā)揮降壓作用的。下丘腦室旁核(Paraventricular nucleus，PVN)發(fā)出纖維投射到rVLM心血管區(qū)(PVN-rVLM)，進(jìn)而調(diào)節(jié)交感神經(jīng)興奮性和血壓[20]。Tjen-A-Looi SC等[21]證實(shí)電針抑制血壓升高的遠(yuǎn)期作用，與PVN-rVLM及PVN中的內(nèi)啡肽相關(guān)。下丘腦弓狀核(Arcuate nucleus，ARC)是產(chǎn)生阿片肽的重要腦區(qū)，也是調(diào)節(jié)情緒、自主神經(jīng)活動(dòng)和疼痛等多種生理和病理過程的重要區(qū)域；中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)是調(diào)節(jié)自主神經(jīng)和心血管功能的重要區(qū)域。Tjen-A-Looi SC等提出了在電針抑制心血管交感興奮性的作用源于一個(gè)“長(zhǎng)環(huán)通路”，該通路涉及到ARC、腹外側(cè)導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(ventrolateral periaqueductal gray，vlPAG)及rVLM[19]；即電針刺激激活了ARC神經(jīng)元，其信號(hào)傳導(dǎo)并刺激vlPAG，進(jìn)而抑制rVLM交感興奮神經(jīng)元。Tjen-A-Looi SC等[22]發(fā)現(xiàn)電針麻醉貓的“內(nèi)關(guān)”“間使”，可以抑制血壓升高，且時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)1～2 h；并證實(shí)ARC是電針抑制心血管興奮反應(yīng)的重要部位，且電針抑制交感神經(jīng)的反應(yīng)需要ARC-rVLM的完整的長(zhǎng)環(huán)通路。亦有學(xué)者[23]發(fā)現(xiàn),vlPAG-rVLM是電針抑制rVLM、調(diào)節(jié)交感神經(jīng)及調(diào)控心血管系統(tǒng)的重要區(qū)域，證實(shí)了vlPAG作為長(zhǎng)環(huán)通路中一部分的重要性。Peng Li等[24]亦證實(shí)vlPAG是ARC-rVLM的重要中繼站；發(fā)現(xiàn)ARC-vlPAG的相互興奮性投射參與了電針對(duì)心血管功能的抑制反應(yīng)[25]。總之，針刺降壓對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)控是復(fù)雜的，各個(gè)部位相互聯(lián)系、制約，需進(jìn)一步研究。

3.3 針刺對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)的影響

有學(xué)者提出，針灸通過釋放抑制延髓前交感神經(jīng)細(xì)胞活性的神經(jīng)遞質(zhì)來調(diào)節(jié)交感興奮反應(yīng)[26]。阿片受體存在于rVLM等中樞神經(jīng)系統(tǒng)中[27]，內(nèi)啡肽和腦啡肽均參與電針對(duì)交感興奮反應(yīng)的調(diào)節(jié)[28-29]。Min Li等[30]發(fā)現(xiàn)電針能增加rVLM中的前腦啡肽mRNA的表達(dá)；同時(shí)在另一項(xiàng)研究[31]中也證實(shí)反復(fù)應(yīng)用電針，增強(qiáng)了rVML中腦啡肽的有效性，進(jìn)而抑制了交感神經(jīng)活性、降低了血壓，其降壓效果可持續(xù)至少3 d，表明針刺可能是治療慢性高血壓病的一種可行的非藥理學(xué)方法。對(duì)大鼠進(jìn)行反復(fù)、短時(shí)間的電針刺激，結(jié)果表明在rVLM中前腦啡肽mRNA和met-腦啡肽的表達(dá)延長(zhǎng)，這一機(jī)制解釋了針刺降壓的遠(yuǎn)期作用[32]。Tjen-A-Looi SC等[22]發(fā)現(xiàn)在電針過程中阿片受體和γ-氨基丁酸被激活，參與了電針對(duì)rVLM的抑制作用。Peng Li等[33]對(duì)由胃擴(kuò)張誘導(dǎo)的血壓升高大鼠進(jìn)行低頻電針的干預(yù)，降低了其升壓反應(yīng)，而納洛酮逆轉(zhuǎn)了電針的抑制作用，證實(shí)電針通過阿片類物質(zhì)發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。Zhi-Ling Guo等[34]證實(shí)電針能夠激活A(yù)RC中的多種神經(jīng)遞質(zhì)，如β-內(nèi)啡肽、腦啡肽及谷氨酸，進(jìn)而減弱交感神經(jīng)興奮反應(yīng)、降低血壓。有研究[24]表明電針期間，ARC中的谷氨酸、乙酰膽堿在一定程度上激活了ARC-vlPAG之間的投射。在vlPAG中的阿片類物質(zhì)、NO、γ-氨基丁酸、谷氨酸和內(nèi)源性大麻素亦能夠抑制交感神經(jīng)，影響電針降壓的作用[23]。以上均提示神經(jīng)遞質(zhì)影響血壓，而針刺對(duì)其的調(diào)控有利于高血壓的降低。穴位可以反應(yīng)內(nèi)臟的狀態(tài)，針刺治療的關(guān)鍵是刺激特定的穴位，通過刺激穴位可以治療內(nèi)臟疾病。Do-Hee Kim等[35]研究表明穴位是皮膚神經(jīng)源性炎癥的一種形式，具有機(jī)械敏感性和高導(dǎo)電性；而對(duì)有效穴位的刺激激活了rVLM中的阿片受體，抑制了血壓的升高。

綜上所述，針刺對(duì)從正中神經(jīng)和/或內(nèi)臟神經(jīng)到ARC、PVN、vlPAG、rVLM以及各環(huán)路之間都可能有關(guān)聯(lián)，可以進(jìn)一步研究。許多神經(jīng)元含有阿片類物質(zhì)和/或谷氨酸，可能在針刺降壓過程中相互作用。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，國(guó)際對(duì)針刺降壓相關(guān)機(jī)制的研究主要集中在RAAS、氧化應(yīng)激、血管內(nèi)皮功能及神經(jīng)機(jī)制等方面，尤其對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的研究最為深入，且多個(gè)系統(tǒng)之間還存在相互作用。但有一定的局限性，例如，當(dāng)前不同機(jī)制的研究采用的是不同干預(yù)措施，如選穴、刺激方式和刺激參數(shù)等的不同，導(dǎo)致在綜合理解降壓機(jī)制時(shí)，可能無法平衡干預(yù)措施差異帶來的作用途徑差異。理想化的方式是，都采用同一種干預(yù)方式研究針刺降壓的機(jī)制，但目前并無公認(rèn)的治療方案，且針灸本身就是個(gè)體化治療，這也為理解針刺降壓機(jī)制帶來一定的阻礙。此外，“長(zhǎng)環(huán)通路”研究理念的提出主要是針對(duì)“內(nèi)關(guān)穴”進(jìn)行解釋的，對(duì)于其他穴位是否能產(chǎn)生類似的神經(jīng)體液效應(yīng)仍需進(jìn)一步研究。但值得注意的是，“長(zhǎng)環(huán)通路”的研究理念符合中醫(yī)針灸整體調(diào)節(jié)的理念，提示可以把散在的各個(gè)研究結(jié)果串聯(lián)起來，系統(tǒng)地理解針灸作用機(jī)制。

本研究顯示了針刺在治療高血壓病的前景，為了進(jìn)一步在國(guó)際上推廣針刺療法，未來需要從以下幾方面做出努力：①針刺降壓在基因?qū)用?、信?hào)通路層面的研究較少，需開展基因組學(xué)、蛋白組學(xué)等研究，采用西方認(rèn)可的現(xiàn)代科學(xué)方法揭示更深的物理、化學(xué)和生物機(jī)制；②高血壓病機(jī)制中，多個(gè)系統(tǒng)、多個(gè)靶點(diǎn)之間存在著相互作用，仍需進(jìn)一步深入探究；③針刺治療高血壓病的神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制尚不完全清楚，值得進(jìn)一步研究；④目前的研究中，針對(duì)針刺調(diào)節(jié)交感神經(jīng)的研究較深入，但針刺是否會(huì)改變高血壓病患者的副交感神經(jīng)活動(dòng)，值得更全面地探討。闡明針刺降壓的機(jī)制有助于讓針刺這種治療方法更好地被接受，為世人所認(rèn)識(shí)，為世界各國(guó)人民的身體健康服務(wù)，使其效用最大化。