穴位埋線治療高脂血癥有效性的Meta分析*

易麗貞，吳雪芬，劉 欣，岳增輝

(湖南中醫(yī)藥大學，湖南 長沙 410208)

高脂血癥(Hyperlipidemia，HLP)是脂肪代謝紊亂性疾病，能引發(fā)動脈粥樣硬化、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等一系列硬化性心腦血管疾病[1]。據(jù)調(diào)查顯示，隨著人們飲食結(jié)構(gòu)的變化以及生活方式的改變，中國人群血脂異常患病率逐年增加，且呈現(xiàn)“年輕化”的態(tài)勢，因此,HLP的治療不容忽視[2]。西醫(yī)臨床治療HLP以他汀類藥物為主，降脂效果顯著，但長期使用容易引發(fā)肌肉酸痛、肝損傷和增加糖尿病患病風險等不良反應,從而導致患者接受度差[3]。

穴位埋線是在傳統(tǒng)針灸基礎上進行的改進，通過植入可吸收線體不斷刺激穴位，達到平衡陰陽、調(diào)和氣血和治療疾病的目的?，F(xiàn)代研究認為，穴位埋線刺激量大、作用時間長，能夠降低HLP患者體質(zhì)量、改善血脂水平。鑒于目前臨床應用穴位埋線治療HLP研究質(zhì)量普遍偏低，療效無法確定，且暫無從循證醫(yī)學方面對穴位埋線治療HLP有效性及安全性的報道，本研究收集國內(nèi)外公開發(fā)表的關于穴位埋線治療HLP的臨床隨機對照文獻，從循證醫(yī)學的角度探討穴位埋線治療HLP的療效及安全性，以期為臨床提供證據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 文獻納排標準

1.1.1 納入標準 ①研究對象:明確診斷為高脂血癥的患者。參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[4]或《中國成人血脂異常防治指南》[5-6]或《內(nèi)科學》[7-8]中高脂血癥診斷標準;②研究類型:國內(nèi)外公開發(fā)表關于穴位埋線治療高脂血癥的臨床隨機對照試驗，無論是否使用盲法;③干預措施:治療組為穴位埋線療法，或除穴位埋線其余均與對照組干預措施相同；對照組為非穴位埋線的其他療法;④結(jié)局指標:總有效率。以不良反應事件的發(fā)生作為安全性判定指標。

1.1.2 排除標準 ①高脂血癥作為并發(fā)癥；②治療組除穴位埋線外，有不同于對照組的干預措施；③重復發(fā)表的文獻；④綜述、動物實驗、理論探討、會議論文和個案經(jīng)驗的文獻；⑤自身前后對照的文獻；⑥文獻數(shù)據(jù)不完整或有明顯錯誤的文獻。

1.2 文獻檢索

分別通過計算機檢索Pubmed醫(yī)學文獻檢索系統(tǒng)、考克蘭圖書館(The Cochrane Library)、荷蘭醫(yī)學文摘數(shù)據(jù)庫(EMbase)、中國知網(wǎng)(CNKI)、維普(VIP)、萬方(WanFang Data)以及中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)等中英文數(shù)據(jù)庫。檢索時間為2010年1月—2020年4月，檢索語言為中英文。以主題詞聯(lián)合自由詞的方式進行檢索，中文檢索詞：穴位埋線、埋線、穴位植線、高脂血癥和高血脂；英文檢索詞：caugut implantation at acupuncture point、catgut implantation at acupoint、Hyperlipidemia、Hyperlipemia。

1.3 文獻篩選與數(shù)據(jù)提取

由2名研究者獨立對檢索到的文獻進行篩選，并將符合要求的隨機對照試驗納入分析并進行資料提取，對所提取的結(jié)果進行核驗。如有分歧則請研究指導者判定。資料提取內(nèi)容包括研究者姓名、年份、干預措施、療程以及結(jié)局指標等。

1.4 文獻質(zhì)量評價

采用RevMan5.3軟件中的風險評估工具對納入的研究進行風險偏倚評估[9]。主要內(nèi)容包括隨機序列產(chǎn)生的方法、是否實施分配隱藏、是否對受試者及研究者施盲、是否對結(jié)果測量者施盲、結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整、是否選擇性報告結(jié)局以及是否存在其他偏倚等，并根據(jù)以上內(nèi)容對納入的研究進行“高風險”“未知風險”“低風險”判斷。以上均由2名研究者獨立進行，期間無任何交流，完成后交叉核驗結(jié)果，如有分歧則請研究指導者判定。

1.5 證據(jù)質(zhì)量評價

采用GRADE profiler 3.6從偏倚風險、不一致性、間接性、精確性和發(fā)表偏倚5個方面對納入研究的結(jié)局指標進行證據(jù)質(zhì)量分級。以上均由2名研究者同時獨立進行，完成后交叉進行結(jié)果核驗，出現(xiàn)分歧則請研究指導者判定。

1.6 統(tǒng)計學處理

本研究采用RevMan5.3以及STATA14.0軟件進行統(tǒng)計學分析。二分類變量資料(總有效率、不良反應率)采用優(yōu)勢比(Odds Ratio,OR)表示，連續(xù)型資料(血脂)采用均數(shù)差(Mean Deviation,MD)表示，各效應量分別給出95%置信區(qū)間(Confidence intervals,CI)。首先采用I2檢驗對同類研究間進行異質(zhì)性檢驗，當存在異質(zhì)性時(P<0.1，I2>50%)，使用隨機效應模型；當存在同質(zhì)性時(P>0.1，I2<50%)，使用固定效應模型。采用Egger檢驗判定是否存在發(fā)表偏倚，當P<0.05時提示存在發(fā)表偏倚。否則，則不存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索流程及結(jié)果

共檢索到379篇相關文獻，通過使用軟件去重187篇，閱讀標題及摘要后初步排除綜述、動物實驗、理論探討、會議論文和個案經(jīng)驗等166篇，通過下載全文仔細閱讀后排除12篇，最終納入14項[10-23]研究，包括期刊論文12篇[10-14，16-17，19-23]、學位論文2篇[15，18]。具體流程見圖1。

注:*所檢索數(shù)據(jù)庫及檢出具體數(shù)量文獻結(jié)果如下：CNKI(n=140)、VIP(n=37)、Wan Fang Data(n=61)、CBM(n=141)、PubMed(n=1)、EMbase(n=0)、Cochrane(n=0)。圖1 文獻檢索流程圖

2.2 納入文獻基本特征

納入14篇RCT，共納入961例高脂血癥患者，其中治療組482例，對照組479例，納入文獻基本特征見表1。納入文獻診斷標準：采用《中藥新藥臨床研究指導原則》有5篇[10,13,18,20,23]；采用《中國成人血脂異常防治指南》有5篇(2007年版3篇[14-15,19]，2016年版2篇[11-12])；采用《內(nèi)科學》高血脂診斷標準有3篇[16-17,22]；有具體診斷標準，未說明參照標準的1篇[21]。

表1 納入文獻基本特征

2.3 納入文獻質(zhì)量評價

納入14項研究中，有7[10-12,15-16,18-19]項研究使用隨機分組法，其中使用隨機數(shù)字表法5項，SPSS軟件隨機法1項，隨機信封法1項；6[13-14,17,20,22-23]項研究僅提及隨機；1[21]項使用就診順序隨機分組法。有2[11,18]項研究使用不透明信封；1[15]項提及分配隱藏，無具體說明；其余12[10,12-14,16-23]項均未提及。所有研究均未提及是否使用盲法。有3[10,14,18]項研究報告了病例失訪的具體內(nèi)容；1[15]項研究提及，但無具體報道；其余10[11-13,16-17,19-23]項研究均未提及。所以納入研究均提及基線一致性。具體見圖2～3。

圖2 納入文獻偏倚風險圖

圖3 納入文獻偏倚風險總結(jié)

2.4 納入文獻結(jié)局指標的證據(jù)質(zhì)量分級

采用GRADE profile3.6對納入14篇文獻的結(jié)局指標進行證據(jù)質(zhì)量分級，評價等級為極低。其中局限性主要由于納入研究質(zhì)量偏低，體現(xiàn)在隨機方法、分配隱藏、盲法的設置及脫落和隨訪的報道等方面存在缺陷；總有效率指標異質(zhì)性大的原因考慮為干預措施的不同，不良反應指標異質(zhì)性大主要考慮為判定不良反應觀察指標不同。具體見表2。①隨機方法方面共7篇文獻有具體描述，6篇文獻僅提及隨機，1篇文獻使用就診順序分組法；僅3篇文獻提及分配隱藏；所有文獻均未提及盲法；僅4篇文獻提及脫落、失訪及退出。②各研究間異質(zhì)性較大。

表2 納入文獻結(jié)局指標的GRADE證據(jù)質(zhì)量分級

2.5 Meta分析結(jié)果

2.5.1 總有效率 納入的14[10-23]項研究均報道了總有效率情況，共納入961例患者，治療組482例，對照組479例，異質(zhì)性檢驗結(jié)果為P=0.03<0.1，I2=47%，進一步繪制Galbraith圖進行異質(zhì)性分析。由圖4可見，大多數(shù)文獻位于置信區(qū)間內(nèi)，且過原點直線，有2篇文獻不在置信區(qū)間內(nèi)，提示可能存在一定的異質(zhì)性。

圖4 穴位埋線治療高脂血癥總有效率的Galbraith圖

按照干預措施進行亞組分析，由于各亞組異質(zhì)性檢驗均為不存在異質(zhì)性，故仍選用固定效應模型。結(jié)果顯示：治療組總有效率高于對照組[OR=1.88，95%CI(1.32，2.66)，Z=3.54，P=0.000 4]。其中穴位埋線對比針灸的總有效率結(jié)果顯示：穴位埋線總有效率高于針灸[OR=3.53，95%CI(1.82，6.83)，Z=3.75，P=0.000 2]；穴位埋線對比西藥的總有效率結(jié)果顯示：穴位埋線總有效率與西藥相當[OR=0.94，95%CI(0.58，1.53)，Z=0.25，P=0.80]；穴位埋線+西藥對比西藥的總有效率結(jié)果顯示：穴位埋線+西藥總有效率高于西藥[OR=5.63，95%CI(2.03，15.63)，Z=3.32，P=0.000 9]。具體見圖5。

圖5 兩組總有效率的Meta分析

2.5.2 安全性分析 納入文獻中有7[13-18,21]項研究報道了不良反應的發(fā)生，其中僅有1[18]項為穴位埋線與單純針刺對比，兩組各30例，穴位埋線組出現(xiàn)1例血腫，2例紅腫疼痛，8例硬結(jié)，單純針灸組未見報道。其余6[13-17,23]項是穴位埋線與西藥對比，其中穴位埋線共228例，11例發(fā)生不良反應，主要表現(xiàn)為埋線部位腫脹、疼痛、瘢痕及出現(xiàn)皮下硬結(jié)等；西藥共225例，其中24例發(fā)生不良反應，主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高、肌肉酸痛和胃腸不適等。結(jié)果顯示：穴位埋線療法不良反應事件的發(fā)生低于口服西藥[OR=0.44，95%CI(0.22，0.90)，Z=2.24，P=0.03]。具體見圖6。

圖6 穴位埋線與西藥的安全性分析

2.6 發(fā)表偏倚檢測

采用Egger檢驗法對納入文獻進行發(fā)表偏倚檢測，結(jié)果顯示P=0.043<0.05，提示存在發(fā)表偏倚，主要考慮為納入研究樣本量較小、未充分納入未發(fā)表的陰性結(jié)果以及陽性結(jié)果易發(fā)表所致。具體見圖7。

圖7 Egger檢驗法回歸圖

2.7 敏感性分析

為驗證結(jié)果的可靠性與穩(wěn)定性，對納入的研究結(jié)果進行敏感性分析，無論剔除哪項研究，所有效應量均在95%CI內(nèi)，不會對現(xiàn)有結(jié)果造成影響，提示結(jié)果穩(wěn)定性好、可信度高。具體見圖8。

圖8 穴位埋線治療高脂血癥納入文獻敏感性分析

3 討論

高脂血癥在中醫(yī)無正式命名，相當于中醫(yī)的“痰濁”“血瘀”“肥胖”等病癥，早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就可見到與“膏”“脂”有關的論述。中醫(yī)學認為HLP的發(fā)病分為內(nèi)因及外因，內(nèi)因與肝、脾和腎臟腑功能失調(diào)有關，外因與嗜食肥甘厚膩、情志失調(diào)導致氣血運行失調(diào)所致[24]。其病理機制主要為“本虛標實”，以氣、血、陰、陽為虛，以痰濁、瘀血為實[25]?！鹅`樞·終始》提出:“久病者，邪氣入深，刺此病者，深納而久留之”。這一理論正是穴位埋線療法提出的依據(jù)，將可吸收羊腸線或外科縫合線植入穴位皮下肌層，通過不斷刺激穴位達到長期針灸的效果，從而廣泛應用于慢性疾病[26]。近些年來，多數(shù)醫(yī)家將穴位埋線療法應用于降脂方面，效果顯著且不良反應少，因此該法廣泛受到各醫(yī)家的關注[27]。

本次Meta分析結(jié)果顯示，治療組總有效率高于對照組，其中穴位埋線總有效率高于針刺，與口服西藥相當，可認為穴位埋線治療高脂血癥有一定優(yōu)勢。不良反應事件發(fā)生方面穴位埋線發(fā)生率要低于西藥，可認為穴位埋線的安全性較高，盡管穴位埋線易出現(xiàn)疼痛、皮下血腫和硬結(jié)等現(xiàn)象，但合理操作以及處理及時能明顯緩解該類不良反應，相較于西藥類的不良反應仍具有一定的優(yōu)勢。此外，該類不良反應的發(fā)生，可能與患者緊張過度或醫(yī)者操作不當有關。因此，在穴位埋線操作進行前，醫(yī)者應充分與患者溝通，緩解患者緊張情緒；在操作過程中，醫(yī)者應熟練操作方法，減少意外發(fā)生；在操作過程后，醫(yī)者應告知患者注意事項以減少不良反應事件的發(fā)生。

本篇Meta分析的異質(zhì)性來源主要考慮：①納入各項研究的患者基線資料如年齡、發(fā)病病程和體質(zhì)量等存在差異；②穴位埋線選取的穴位差異，有辨證選穴、俞募配穴和局部選穴等差異，選取穴位的數(shù)量也不盡相同；③穴位埋線選取的線的材料有差異，有PGLA可吸收縫合線及羊腸蛋白線之分。基于以上各種差異，未能詳盡地進行亞組分析。

本篇Meta分析存在的局限性：①納入文獻隨機序列產(chǎn)生有部分研究不合理，僅7篇描述隨機方法，6篇無具體描述，1篇使用就診順序分組法；②僅有2項研究使用不透明信封隱藏分配，1項僅提及分配隱藏；③納入研究均未提及是否使用盲法，這可能與穴位埋線的特殊性有關；④缺失遠期隨訪數(shù)據(jù)，無法對穴位埋線治療HLP的遠期療效判定；⑤納入文獻對高脂血癥的診斷標準及療效標準未統(tǒng)一，且診斷標準有1篇無具體參照說明，療效標準有1篇無具體參照說明；⑥穴位埋線療法存在選取穴位、療程、醫(yī)者操作手法以及患者個體差異等問題；⑦部分研究缺乏對不良反應事件發(fā)生的評估。綜合以上因素，可對研究間的同質(zhì)性造成影響，從而影響本次研究結(jié)果可信度。建議今后的研究應考慮穴位埋線療法的特殊性，合理地設置盲法，完善實驗設計，建立統(tǒng)一的診斷標準及療效判定標準，以促進試驗方案更合理的研究報告出現(xiàn)。

綜上所述，本次研究結(jié)果提示穴位埋線治療高脂血癥有一定的優(yōu)勢，但由于納入文獻的局限性，本次研究結(jié)果僅供參考，今后需要更多設計嚴謹?shù)亩鄻颖?、大中心臨床隨機試驗提供高質(zhì)量的證據(jù)支持，為臨床推廣穴位埋線治療高脂血癥提供更真實可靠的循證醫(yī)學證據(jù)。