某院替加環(huán)素臨床用藥分析及合理性評(píng)價(jià) *

陶玉菡，陳志高

(東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬江陰醫(yī)院，江蘇 江陰 214400)

替加環(huán)素是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于臨床的首個(gè)新型甘氨酰四環(huán)素類抗菌藥物，因其D環(huán)9位側(cè)鏈連接上了一個(gè)獨(dú)特的取代基(9-叔丁基甘氨酰氨)，從而產(chǎn)生了空間位阻，克服了四環(huán)素類藥物耐藥的核糖體保護(hù)和主動(dòng)外排的機(jī)制，使其不易產(chǎn)生耐藥性且增廣了抗菌譜[1]。替加環(huán)素除對(duì)銅綠假單胞菌天然耐藥，其對(duì)大多數(shù)革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌和厭氧菌，甚至對(duì)高度耐藥不易治療的細(xì)菌，如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)等都具有良好的活性，是目前抗菌譜最廣的一類藥物。FDA批準(zhǔn)的替加環(huán)素的適應(yīng)證有復(fù)雜皮膚及皮膚結(jié)構(gòu)感染(cSSSLs)、復(fù)雜的腹腔感染(CIAI)和社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎(CAP)，我國(guó)臨床還用于包括除了中樞神經(jīng)系統(tǒng)和尿路感染外的鮑曼不動(dòng)桿菌多重耐藥(MDR)和廣泛耐藥(XDR)的治療[2]。然而，近年來，隨著替加環(huán)素的使用，耐替加環(huán)素的碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌菌株逐漸出現(xiàn)。在臨床實(shí)踐中，存在超適應(yīng)證、超劑量給藥等情況，也存在首劑未給予負(fù)荷劑量等問題。合理使用替加環(huán)素可以有效降低濫用引起的耐藥性，并能更好地發(fā)揮替加環(huán)素的抗菌活性。本研究通過對(duì)本院2018年替加環(huán)素的使用情況進(jìn)行回顧性分析，對(duì)使用合理性和有效性等進(jìn)行評(píng)價(jià)，為臨床合理使用替加環(huán)素提供參考。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 利用本院醫(yī)院信息系統(tǒng) (HIS)、創(chuàng)業(yè)應(yīng)用門戶平臺(tái)(BS-EAP)收集2018年1月1日至2018年12月31日在本院使用替加環(huán)素治療的70例住院患者作為研究對(duì)象。

1.2信息收集方法 采用HIS進(jìn)行回顧性用藥監(jiān)測(cè)研究。首先制訂替加環(huán)素臨床用藥調(diào)查表，其中包括患者基本信息(姓名、性別、年齡)；疾病情況(臨床診斷、病原學(xué)檢查(細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn))；用藥情況(用藥途徑、給藥劑量、是否首次加倍、用藥頻率、用藥療程、聯(lián)合用藥)和不良反應(yīng)等信息。然后通過查閱病歷完成上述調(diào)查表，再將其治療情況進(jìn)行評(píng)分統(tǒng)計(jì)，分析用藥合理性。

1.3用藥合理性判斷標(biāo)準(zhǔn) 應(yīng)用《替加環(huán)素臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)細(xì)則》(國(guó)衛(wèi)辦醫(yī)函〔2018〕822號(hào))作為評(píng)價(jià)工具，評(píng)價(jià)表共100分，實(shí)行扣分制，最低0分，滿分即合理，其中有1項(xiàng)扣分即不合理，根據(jù)實(shí)際情況，分為合理和不合理2種情況，見表1。

2 結(jié) 果

2.1患者基本信息

2.1.1患者年齡/性別分布 在接受替加環(huán)素抗感染治療的70例患者中，男51例(72.86%)，平均年齡(64.63±17.75)歲；女19例(27.14%)，平均年齡(66.63±15.81)歲。年齡、性別分布見表2。

2.1.2基礎(chǔ)疾病和感染情況 70例患者大多數(shù)分布在血液科、呼吸內(nèi)科、肝膽外科、重癥監(jiān)護(hù)室等科室，這些患者均合并2種及以上基礎(chǔ)疾病，有高血壓病史32例，心功能不全23例，急性髓細(xì)胞白血病20例，糖尿病病史11例，呼吸衰竭14例，慢性腎功能不全11例，腦梗死7例，腦出血4例。基礎(chǔ)疾病合并數(shù)見表3。 70例患者中，感染率最高的是單純性肺部感染，共31例(44.29%)，其次是其他感染合并肺部感染22例(31.43%)。見表4。

表1 替加環(huán)素合理應(yīng)用評(píng)價(jià)細(xì)則

表2 患者年齡、性別分布

表3 70例患者基礎(chǔ)疾病合并數(shù)

表4 70例患者感染部位分類

續(xù)表4 70例患者感染部位分類

2.1.3病原學(xué)檢查(細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)) 70例患者均接受了病原學(xué)檢查，送檢率為100.00%。微生物檢查的樣本有痰液、血液、尿液和糞便等共290份，其中主要檢查的樣本是痰液152份(52.41%)，具體見表5。檢查出的病原菌203份，主要以CRAB、耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌(CRPA)和假絲酵母菌為主，具體見表6。

表5 病原學(xué)檢查樣本分類

續(xù)表5 病原學(xué)檢查樣本分類

2.2用藥情況

2.2.1替加環(huán)素用法用量 70例患者使用替加環(huán)素均為靜脈滴注的給藥方式，而其中能夠嚴(yán)格按照說明書上的給藥方案(靜脈滴注首劑100 mg，然后每12小時(shí)50 mg)治療的有37例(52.86%)，見表7。

2.2.2給藥療程 70例患者中44例(62.86%)使用替加環(huán)素的治療時(shí)間在5～14 d，符合替加環(huán)素說明書推薦療程；療程短于或等于4 d的有15例(21.43%)；≥15 d的有11例(15.71%)。

表6 病原菌分布及構(gòu)成比

表7 替加環(huán)素的用法用量

2.2.3聯(lián)合用藥情況 70例患者中，16例(22.86%)患者單獨(dú)使用替加環(huán)素進(jìn)行抗感染治療，大多數(shù)患者采用聯(lián)合用藥治療，其中最廣泛聯(lián)合使用的抗菌藥物是碳青霉烯類抗菌藥物(36.00%)和β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物(30.00%)，見表8。

2.3臨床療效及合理用藥情況

2.3.1臨床療效 在70例使用替加環(huán)素抗感染的患者中，有明顯抑菌效果的有37例(52.86%)。

2.3.2合理用藥 根據(jù)《替加環(huán)素臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)細(xì)則表》對(duì)70份病例進(jìn)行評(píng)價(jià)打分，其中100分的有42例，合理用藥占比60.00%(42/70)；扣分的有28例，包括85分的22例(31.43%)，70分的4例(5.71%)，0分的2例(2.86%)，不合理用藥占比40.00%(28/70)，見表9。

表8 替加環(huán)素的聯(lián)合用藥情況

2.4不良反應(yīng) 接受替加環(huán)素治療的70例患者中，發(fā)現(xiàn)1例(1.43%)出現(xiàn)不良反應(yīng)：患者，男，66歲，收治在呼吸內(nèi)科，因肺部感染在合理使用替加環(huán)素后出現(xiàn)了惡心伴嘔吐等反應(yīng)，呈非噴射狀，考慮藥物引起的不良反應(yīng)，停藥后予以泮托拉唑、昂丹司瓊護(hù)胃止嘔治療后癥狀緩解。替加環(huán)素說明書中指出胃腸道反應(yīng)是最常見的不良反應(yīng)，如嘔吐、惡心，發(fā)生率為20%～45%[3]，也有出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉、變態(tài)反應(yīng)和肝功能損傷等不良反應(yīng)。雖然該院出現(xiàn)不良反應(yīng)率較低，但是鑒于FDA兩次對(duì)替加環(huán)素不良反應(yīng)發(fā)出警告稱替加環(huán)素較其他抗感染藥物具有更高的死亡率。所以建議在臨床使用替加環(huán)素抗感染時(shí)，應(yīng)當(dāng)密切觀察高危高風(fēng)險(xiǎn)人群，降低不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

表9 替加環(huán)素的合理性判定

3 討 論

3.1替加環(huán)素用藥人群情況分析 由于替加環(huán)素對(duì)18歲以下患者的療效和安全性尚不清楚，因此不推薦使用。70例患者年齡均大于18歲，調(diào)查結(jié)構(gòu)顯示，年齡大于60歲的占70.00%，說明替加環(huán)素用藥人群多在老年人，且男性比例遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于女性，然而替加環(huán)素說明書中顯示替加環(huán)素的清除率對(duì)年齡和性別無(wú)顯著差異，因此用藥劑量不需要根據(jù)年齡、性別調(diào)整。但由于該院患者老年人居多，且大約有50%的老年患者基礎(chǔ)疾病數(shù)超6種，肝腎的損害更容易出現(xiàn)不良反應(yīng)事件，特別是對(duì)于中重度肝功能不全的患者，應(yīng)該更加嚴(yán)格地使用，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.2替加環(huán)素臨床用藥分析 在替加環(huán)素的適應(yīng)證中，肺部感染是臨床上最常見的，70例患者中肺部感染及合并肺部感染者占比也明顯較多(75.72%)，但有2例尿路感染和1例顱內(nèi)感染的患者注射使用替加環(huán)素后發(fā)現(xiàn)治療尿路感染1例中陰溝肝腸菌和白色念珠菌依舊存在，可見其療效并不佳。替加環(huán)素對(duì)尿路感染和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等的治療還處于文獻(xiàn)研究階段，缺少有效可靠的臨床研究數(shù)據(jù)[4]支持，故建議臨床盡量避免此類應(yīng)用。

微生物檢查的樣本有痰液、血液和尿液等共290份，其中痰液標(biāo)本152份(52.41%)，用于病原學(xué)檢查的痰標(biāo)本主要指來自下呼吸道的分泌物或借助支氣管鏡獲得的泵送液，健康人體下呼吸道通常無(wú)菌，而上呼吸道(口腔、咽部及鼻腔)存在大量定植菌(107～109/mL)[5],所以，在標(biāo)本保存過程中，檢驗(yàn)結(jié)果很容易受到定植細(xì)菌污染的影響，這種痰樣本具有不準(zhǔn)確性和較低的臨床意義。建議臨床嚴(yán)格對(duì)痰標(biāo)本進(jìn)行質(zhì)量控制，提高痰樣本準(zhǔn)確性，同時(shí)多采取臨床意義高的標(biāo)本，如血液等無(wú)菌部位標(biāo)本，以保證檢查結(jié)果質(zhì)量。在檢測(cè)到的203株病原菌中，引起感染的細(xì)菌最多的為革蘭陰性菌(136例)，占總菌株的66.99%。以CRAB、CRPA和腸桿菌為主，這也是HAP和VAP患者中最常見的3種病原體。其中，MDR和XDR比率高達(dá)82.00%和51.10%，碳青霉烯類藥物耐藥菌株高達(dá)67.30%，其中肺炎克雷伯桿菌中MDR比率約44.70%[6]，雖然藥敏試驗(yàn)顯示多黏菌素和米諾環(huán)素敏感率較高[7]，然而多黏菌素因?yàn)閮r(jià)格和腎毒性等原因在臨床使用上受到約束，米諾環(huán)素只能口服，起效慢，對(duì)重癥患者不便使用，因此臨床在出現(xiàn)多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌后往往首選替加環(huán)素抗感染治療。在《中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)》中，推薦以替加環(huán)素為基礎(chǔ)，聯(lián)合碳青霉烯類、舒巴坦及氨基糖苷類等抗菌藥物治療多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的感染[8]。該院與替加環(huán)素聯(lián)合使用最多的抗菌藥物為比阿培南(25.33%)和頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(17.33%)。比阿培南作為一種新型的1β-甲基碳青霉烯類抗生素，具有超廣的抗菌譜，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌和厭氧菌敏感。有研究表明，比阿培南在尿路感染、成人下呼吸道感染和腹腔感染方面展現(xiàn)了較好的臨床療效，細(xì)菌清除率高于亞胺培南和美羅培南等，不良反應(yīng)率也較低，是較理想的治療重癥感染的一線抗菌藥物，將其與替加環(huán)素聯(lián)合使用，理論上不僅可以加強(qiáng)對(duì)多重耐藥菌的治療，并且當(dāng)患者尿路感染替加環(huán)素?zé)o法起效時(shí)，比阿培南可以起到很好的療效[9]。然而，目前很少有關(guān)于這類抗菌藥物與替加環(huán)素聯(lián)合使用的臨床研究，這需要密切關(guān)注。頭孢哌酮是第三代頭孢菌素，具有抗菌譜廣和強(qiáng)效治療作用，而舒巴坦作為一種半合成β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，其可以有效抑制質(zhì)?；蛉旧w介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶[10]。早期臨床應(yīng)用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉來治療多重耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌肺炎，但是，隨著抗菌藥物的過量使用，細(xì)菌耐藥率逐漸增加，治療效果降低[11]。在邱亞梅[12]的研究中，患者注射頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉治療作為對(duì)照組，聯(lián)合替加環(huán)素治療作為觀察組，結(jié)果表明，觀察組的臨床總有效率及細(xì)菌清除率均顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，2組不良反應(yīng)無(wú)顯著性差異(P>0.05)。這說明，聯(lián)合用藥抗菌更加有效，安全性也更高，是值得臨床推廣使用的。本研究中，假絲酵母菌也占了22.17%，雖然替加環(huán)素不適用于治療真菌感染，但隨著真菌感染率逐年升高，考慮可能在于老年患者免疫力低下或可能伴有呼吸道黏膜受損等原因，一般會(huì)與抗真菌藥物如卡泊芬凈、氟康唑或伏立康唑等聯(lián)合治療[13]。此外，在70例患者中發(fā)現(xiàn)3例使用經(jīng)驗(yàn)性替加環(huán)素聯(lián)合抗菌藥物治療：1例患者化療后骨髓抑制合并感染發(fā)熱，血細(xì)菌培養(yǎng)得沙門菌群，用藥9 d后細(xì)菌得到抑制；1例患者慢性腎功能衰竭尿毒癥期，機(jī)體免疫力低下，住院時(shí)間長(zhǎng)，考慮院內(nèi)感染機(jī)會(huì)大，痰細(xì)菌培養(yǎng)無(wú)病原菌檢出結(jié)果，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)告經(jīng)驗(yàn)性用藥[14]有較大的益處；1例燒傷(火焰)50%體表總面積(TBSA)深Ⅱ度全身多處吸入性損傷，根據(jù)藥敏和臨床經(jīng)驗(yàn)，考慮膿毒血癥和各類感染給藥，但抑菌效果不佳。由此可以說明，還需要更加嚴(yán)謹(jǐn)對(duì)待經(jīng)驗(yàn)性治療，以免抗菌藥物耐藥性增加。

3.3替加環(huán)素臨床使用合理性分析 本院70例患者中能夠嚴(yán)格按照說明書用藥并且合理的有42例，結(jié)果說明替加環(huán)素臨床用藥合理性還需要加強(qiáng)，其中主要不合理的因素包括不符合適應(yīng)證、不符合劑量規(guī)定用藥、在治療廣泛耐藥革蘭陰性菌時(shí)沒有聯(lián)合用藥。

超適應(yīng)證的2例患者均屬于尿路感染，這并不屬于替加環(huán)素的治療范圍。盡管袁勝芳等[15]在臨床研究中有使用替加環(huán)素成功治愈多重耐藥屎腸球菌感染的泌尿系統(tǒng)感染患者，近年來，各國(guó)學(xué)者也有些成功的例子，但是各臟器組織中替加環(huán)素的分布濃度尚不明確，滲透性也沒有確定，治療泌尿系感染的臨床研究過少，療效不確定，所以存在爭(zhēng)議。在70例患者中，首劑未加倍(17例次)、超說明書給藥劑量(16例次)和治療廣泛耐藥革蘭陰性菌感染沒有聯(lián)合用藥(9例次)。雖然在超劑量給藥中有14例為每次100 mg，每12小時(shí)給藥1次；2例為每次200 mg，每12小時(shí)給藥1次(替加環(huán)素說明書推薦的給藥方案為負(fù)荷劑量100 mg，后每次50 mg，每天2次)，但是根據(jù)《替加環(huán)素臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)細(xì)則》：治療HAP或CAP時(shí)，維持劑量可以達(dá)到100 mg，每12小時(shí)1次；或CRE和CRAB引起的重癥感染也可劑量加倍，考慮這個(gè)原因，維持劑量100 mg的使用是較為合理的，而有2例注射200 mg每12小時(shí)給藥1次替加環(huán)素治療肺部感染的使用屬于不合理，此劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過加倍劑量標(biāo)準(zhǔn)，病原學(xué)檢測(cè)有多重耐藥菌株CRAB和CRPA，治療效果卻不佳，5 d后病原菌依舊存在。雖然DE PASCALE等[16]研究發(fā)現(xiàn)，首劑給予替加環(huán)素200 mg后100 mg 每12小時(shí)給藥1次的治療方案對(duì)于多重耐藥革蘭陰性菌所導(dǎo)致的HAP有一些效果，穩(wěn)定期的重癥患者醫(yī)治過程中的毒性反應(yīng)也不會(huì)增多。但不是每位患者都適合這種超劑量用藥，由此帶來的利弊需要進(jìn)一步評(píng)估判斷。

綜上所述，在臨床耐藥菌普遍存在的現(xiàn)狀下，替加環(huán)素在抗感染領(lǐng)域有著舉足輕重的地位，但近年來出現(xiàn)了替加環(huán)素耐藥菌株，這就更加需要注意其臨床用藥的合理性，在適應(yīng)證、給藥劑量、聯(lián)合用藥、用藥監(jiān)測(cè)等方面規(guī)范醫(yī)療行為，避免濫用抗菌藥物引起細(xì)菌耐藥性，保護(hù)好替加環(huán)素的抗菌活性。此外，醫(yī)院要加強(qiáng)對(duì)醫(yī)師抗菌藥物處方權(quán)的管理，開展抗菌藥物合理使用的培訓(xùn)，減少盲目的經(jīng)驗(yàn)性用藥，以此促進(jìn)醫(yī)師合理用藥水平進(jìn)步，為患者帶來更多益處。