D-二聚體在肺栓塞臨床應(yīng)用中的研究進(jìn)展

董書勤 閔黎 楊志義 王穎

昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科650101

肺栓塞是呼吸科的常見(jiàn)疾病,其發(fā)病率和病死率高,容易誤診,對(duì)患者的生命造成嚴(yán)重威脅。因此,快速有效的診斷、及時(shí)合理的治療可以幫助患者改善預(yù)后。D-二聚體作為纖維蛋白降解的產(chǎn)物,其水平升高與血栓形成及凝血相關(guān)性疾病密切相關(guān),是診斷肺栓塞不可或缺的輔助檢查。近些年,為了提高D-二聚體的臨床實(shí)用性,許多學(xué)者對(duì)其臨床應(yīng)用進(jìn)行了更多的深入研究。本文綜述了近年來(lái)D-二聚體在肺栓塞診斷、病情判斷及預(yù)后評(píng)估等方面的研究進(jìn)展。

1 肺栓塞

肺栓塞是呼吸系統(tǒng)的危急重癥之一,是由于栓子(如血栓、脂肪栓子等)阻塞肺動(dòng)脈或其分支而引起的一組疾病或臨床綜合征。據(jù)統(tǒng)計(jì),肺血栓栓塞約占肺栓塞的90%以上,一般所說(shuō)的肺栓塞即指肺血栓栓塞[1]。肺栓塞已成為繼冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病和缺血性卒中后心血管系統(tǒng)疾病死亡的第三大常見(jiàn)原因[2]。肺栓塞的臨床表現(xiàn)從無(wú)癥狀到猝死,取決于患者的肺血管阻塞程度和心血管儲(chǔ)備情況,典型癥狀包括呼吸困難、胸痛、咯血,有時(shí)表現(xiàn)為暈厥,而多達(dá)50%的肺栓塞患者無(wú)癥狀[3]。由于缺乏臨床癥狀的特異性,有時(shí)會(huì)與急性冠狀動(dòng)脈綜合征、氣胸、主動(dòng)脈夾層、肺部感染等疾病難以鑒別。未經(jīng)治療的致死性肺栓塞病死率可達(dá)30%,而治療后致死率可降至3%～5%[4]。因此,要盡可能早診斷、規(guī)范治療,對(duì)提高療效具有重要意義。

2 D-二聚體概述

2.1 D-二聚體 D-二聚體是纖維蛋白單體溶解形成的特異性產(chǎn)物,是纖維蛋白被Ⅷ因子活化后再被纖溶酶水解的產(chǎn)物。急性肺栓塞時(shí)被纖維蛋白溶解產(chǎn)生大量D-二聚體,其在血液中的濃度呈升高趨勢(shì),D-二聚體對(duì)于高凝狀態(tài)和血栓形成有很高的敏感性[5]。正常人血液中的D-二聚體濃度很低,因此D-二聚體水平升高是臨床診斷肺栓塞的重要輔助檢查之一[6]。

2.2 傳統(tǒng)D-二聚體閾值的優(yōu)點(diǎn) 由于肺栓塞的癥狀及體征均缺乏特異性,因此需要進(jìn)行客觀檢查。肺動(dòng)脈CT血管造影(computed tomographic pulmonary angiography,CTPA)因其較高的診斷準(zhǔn)確率和較大的適用范圍而被推薦為大多數(shù)肺栓塞患者首選的影像檢查方法。隨著CTPA的廣泛應(yīng)用,大部分亞節(jié)段性肺栓塞被過(guò)度診斷,此外CTPA有輻射暴露、造影劑誘發(fā)腎病、造影劑過(guò)敏、費(fèi)時(shí)等缺點(diǎn)。在1988年,首次報(bào)道了肺栓塞患者血液中D-二聚體水平升高,隨后將其作為評(píng)估疑似肺栓塞患者的一項(xiàng)重要輔助檢查,以500μg/L為界,臨床醫(yī)師主要關(guān)注其陰性預(yù)測(cè)價(jià)值,D-二聚體陰性可用于排除肺栓塞[7],D-二聚體對(duì)肺栓塞敏感性高達(dá)95%[8]。此外,D-二聚體水平的升高與肺栓塞復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān)[9]。根據(jù)Keller等[10]的研究,經(jīng)臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)合D-二聚體檢測(cè)后,33.3%左右疑似肺栓塞的患者不用接受影像學(xué)檢查就可安全地排除肺栓塞。對(duì)于高度懷疑肺栓塞的患者,應(yīng)用合理的D-二聚體檢查策略方便準(zhǔn)確,可避免過(guò)度的CTPA檢查,使患者免于暴露于大劑量輻射,降低患者的治療費(fèi)用。

2.3 傳統(tǒng)D-二聚體閾值的缺點(diǎn) D-二聚體檢測(cè)通常具有較高的診斷敏感性且能降低患者的輻射暴露,但由于該生物標(biāo)志物的病理生理學(xué)特點(diǎn),其特異性較低。血漿D-二聚體濃度不僅在血栓形成和凝血激活中增加,在懷孕、癌癥、創(chuàng)傷、炎癥和高齡等情況下D-二聚體濃度也會(huì)增加,這些導(dǎo)致D-二聚體水平升高的其他來(lái)源是其特異性不高的原因[11]。其中D-二聚體濃度隨年齡的增長(zhǎng)而增加,在≥70歲的健康人群中,仍有50%的人D-二聚體水平高于臨界值[11],且年齡作為肺栓塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,罹患肺栓塞的可能性會(huì)隨年齡的增加而增加。因此,在老年患者中使用D-二聚體需探討新的臨界值[12]。此外,大量研究發(fā)現(xiàn)D-二聚體水平會(huì)由于腎功能的損害而顯著升高,因此腎臟功能不全會(huì)導(dǎo)致D-二聚體篩查肺栓塞的效率下降[13]。這些引起D-二聚體濃度升高的因素影響了D-二聚體在肺栓塞診斷中的篩查效率,限制了其臨床應(yīng)用。此外,大量臨床實(shí)踐證明D-二聚體對(duì)肺栓塞的診斷有較高的敏感性,但有相關(guān)報(bào)道提示有0.3%～5.6%D-二聚體正常的患者被診斷為肺栓塞,考慮可能與在血管遠(yuǎn)端的栓塞、纖溶酶原濃度低或處于疾病早期或晚期等原因有關(guān)[14]。對(duì)于高度懷疑肺栓塞的患者,不應(yīng)以D-二聚體陰性為標(biāo)準(zhǔn)排除肺栓塞,而應(yīng)該行進(jìn)一步檢查明確診斷。

3 D-二聚體的應(yīng)用

由于傳統(tǒng)的D-二聚體使用策略的局限性,許多學(xué)者對(duì)其在臨床中的應(yīng)用進(jìn)行了深入研究,提高了D-二聚體的臨床應(yīng)用范圍和價(jià)值。

3.1 年齡校正的D-二聚體臨界值(age-adjusted D-dimer,AADD) 隨著年齡增長(zhǎng),D-二聚體濃度增加,未經(jīng)校正的D-二聚體檢測(cè)的特異性被降低,限制了其在老年肺栓塞患者中的應(yīng)用[12]?；谶@樣的臨床實(shí)際,2019年歐洲心臟病學(xué)會(huì)在《急性肺栓塞診斷和管理指南》[15]中強(qiáng)調(diào)應(yīng)依據(jù)年齡來(lái)劃分D-二聚體的臨界值,新指南建議在老年人中使用AADD?！都毙苑嗡ㄈ\斷與治療中國(guó)專家共識(shí)(2015)》[16]也推薦使用該策略,即如果患者年齡≤50歲,D-二聚體的臨界值為500μg/L,當(dāng)年齡超過(guò)50歲時(shí),D-二聚體的臨界值為(年齡×10)μg/L。與所有年齡段的患者均使用500μg/L臨界值相比,該方法在保持高敏感度的同時(shí),還提高了D-二聚體檢測(cè)的特異性和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值[17]。一項(xiàng)前瞻性研究顯示,使用AADD還可減少需要行CTPA檢查的患者數(shù)量[8]。Buntine等[18]的研究發(fā)現(xiàn),AADD聯(lián)合肺栓塞預(yù)測(cè)量表在疑似肺栓塞患者中有較高的排除價(jià)值,在診斷率保持不變的情況下,患者的成像需求相對(duì)減少了40%。但也有研究顯示與傳統(tǒng)的臨界值相比,使用該策略會(huì)產(chǎn)生一個(gè)額外的假陰性事件[19],且由于AADD僅適用于50歲以上患者,因此它不會(huì)降低年輕患者的輻射暴露[20]。

3.2 根據(jù)臨床概率調(diào)整D-二聚體臨界值 在懷疑有肺栓塞的患者中,肺栓塞發(fā)生的可能性通常使用臨床可能性預(yù)測(cè)量表評(píng)估,它是為提高肺栓塞臨床診斷有效性而設(shè)計(jì)的一種診斷策略。肺栓塞發(fā)生的概率基于臨床評(píng)分,量化每個(gè)疑似肺栓塞患者的病史、體征和癥狀,如果評(píng)分低,患者就不太可能發(fā)展成肺栓塞,高分表明可能性更高,通過(guò)評(píng)分可以將患者發(fā)生肺栓塞的概率分級(jí)[20]。目前Wells評(píng)分以及Geneva評(píng)分在臨床應(yīng)用較廣泛。Wells于20世紀(jì)90年代設(shè)計(jì)了一個(gè)臨床評(píng)分系統(tǒng),將患者分為低、中、高風(fēng)險(xiǎn)的肺栓塞患者[21],后經(jīng)不斷改進(jìn)并命名為Wells評(píng)分,該量表使用方便,經(jīng)臨床實(shí)踐證明Wells評(píng)分具有較好的臨床符合率[15]。Geneva量表是由日內(nèi)瓦學(xué)者Wicki制定的,后法國(guó)學(xué)者Le Gal提出了修正的Geneva評(píng)分,2014年歐洲心臟學(xué)會(huì)簡(jiǎn)化了Wells評(píng)分和Geneva評(píng)分,以提高實(shí)用性和便捷性,目前國(guó)內(nèi)及國(guó)外的最新指南均推薦使用簡(jiǎn)化的評(píng)分[15-16]。

根據(jù)臨床概率調(diào)整D-二聚體臨界值的策略是使用2倍的D-二聚體閾值(1 000μg/L)來(lái)排除臨床概率較低的患者的深靜脈血栓,而臨床概率中等的患者使用常規(guī)閾值(500μg/L)。在懷疑肺栓塞的患者中,臨床概率調(diào)整策略的基本原理是,如果臨床概率已經(jīng)很低,不管是否使用更高和更敏感的閾值,陰性預(yù)測(cè)值仍然會(huì)很高。與在所有患者中使用500μg/L的常規(guī)臨界值相比,根據(jù)臨床概率調(diào)整D-二聚體臨界值顯示出可以增加排除肺栓塞患者比例,同時(shí)仍然保持較高陰性預(yù)測(cè)值[22]。有研究表明,D-二聚體水平＜1 000μg/L且臨床評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)低的疑似肺栓塞患者或D-二聚體水平低于500μg/L且臨床評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)中等的患者肺栓塞的發(fā)生率較低,使用該策略可以使疑似肺栓塞患者的影像檢查需求減少33.9%[20]。

3.3 YEARS法 YEARS法是近來(lái)年提出的疑似肺栓塞的評(píng)估策略,該策略適用于血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、≥18歲且臨床懷疑肺栓塞的患者[23]。在推導(dǎo)和驗(yàn)證研究的基礎(chǔ)上,YEARS法的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)包括深靜脈血栓形成的臨床表現(xiàn)、咯血、肺栓塞是否是最可能的診斷及血漿D-二聚體水平[24]。YEARS法細(xì)化了D-二聚體診斷水平,根據(jù)滿足的標(biāo)準(zhǔn)數(shù)目不同,采取不同的D-二聚體閾值,在不滿足YEARS法的3條標(biāo)準(zhǔn)且D-二聚體＜1 000μg/L,符合YEARS法3條規(guī)則中的1條或多條但D-二聚體＜500μg/L時(shí),可以考慮排除肺栓塞,其余情況的疑似患者需進(jìn)一步行CTPA檢查。一項(xiàng)前瞻性、多中心的研究評(píng)估了YEARS法的安全性和有效性[23],該研究表明,YEARS法安全地排除了急性肺栓塞,與標(biāo)準(zhǔn)算法相比,CTPA的需求絕對(duì)減少了14%。一項(xiàng)針對(duì)妊娠患者的研究顯示,YEARS法可在妊娠期間安全地排除肺栓塞,其中32%～65%的患者避免了CTPA檢查[25]。YEARS法與AADD相比,YEARS法使需要CTPA檢查的患者減少8.7%,造成這種差異的主要原因是YEARS法適用于所有年齡段的疑似肺栓塞患者,而不僅僅是50歲以上的患者[23]。YEARS法的另一個(gè)優(yōu)勢(shì)是,與AADD不同,它有助于排除有室顫的年輕患者,從而降低患者的輻射暴露風(fēng)險(xiǎn)[22]。

3.4 D-二聚體在妊娠婦女中臨界值的調(diào)整 當(dāng)處于妊娠狀態(tài)時(shí),D-二聚體的水平會(huì)增高,對(duì)于該階段的婦女,高凝狀態(tài)保護(hù)其免受流產(chǎn)和分娩的出血并發(fā)癥。然而,懷孕婦女罹患靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)與未懷孕的女性相比增加了4～5倍[26],若采用500μg/L的臨界值,4.8%的中期孕婦和23.8%的晚期孕婦的D-二聚體水平超過(guò)該臨界值[27]。D-二聚體水平在妊娠過(guò)程中的升高限制了其在孕婦中的應(yīng)用,需進(jìn)一步的研究來(lái)確定D-二聚體在妊娠婦女中的臨界值,以排除每個(gè)妊娠階段的肺栓塞。Ercan等[27]研究建議,D-二聚體檢測(cè)的參考間隔為孕早期110～400μg/L,孕中期140～750μg/L,孕晚期160～1 300μg/L。而對(duì)于產(chǎn)后的孕婦,一項(xiàng)包括16 127名孕婦的研究表明[28],產(chǎn)后24 h內(nèi)D-二聚體水平的最佳閾值為3 695μg/L,其特異性為75.5%,敏感性為73.7%,并認(rèn)為D-二聚體3 700μg/L可作為產(chǎn)后靜脈血栓栓塞癥的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,因此對(duì)產(chǎn)后婦女進(jìn)行D-二聚體檢測(cè)是必要的,如果D-二聚體＞3 700μg/L,則應(yīng)仔細(xì)評(píng)估其他與肺栓塞相關(guān)的危險(xiǎn)因素；當(dāng)D-二聚體水平＞5 500μg/L時(shí),建議用低分子肝素預(yù)防性抗凝；當(dāng)D-二聚體水平＞7 100μg/L時(shí),建議用影像學(xué)檢查。

3.5 D-二聚體在復(fù)發(fā)性肺栓塞中的應(yīng)用 肺栓塞復(fù)發(fā)率高,停止抗凝治療后檢測(cè)D-二聚體水平可用于預(yù)測(cè)復(fù)發(fā),并可用于決定抗凝治療是否需要延長(zhǎng)[29]。D-二聚體是肺栓塞復(fù)發(fā)的最重要的預(yù)測(cè)因子,相關(guān)研究可在文獻(xiàn)中找到。相關(guān)研究證實(shí)高水平D-二聚體與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[30],該結(jié)果也在兒童和青少年中被證實(shí)[31]。D-二聚體升高作為肺栓塞復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[32],因此應(yīng)定期檢查肺栓塞患者的D-二聚體水平以評(píng)估個(gè)體復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。在初次和長(zhǎng)期(通常為3～6個(gè)月)抗凝治療后,若患者沒(méi)有高出血風(fēng)險(xiǎn),建議對(duì)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的患者延長(zhǎng)抗凝時(shí)間[33]。該研究還發(fā)現(xiàn),停止抗凝治療后D-二聚體持續(xù)陰性的患者復(fù)發(fā)率較低,不建議延長(zhǎng)抗凝時(shí)間；相反,在第一次停止抗凝治療后D-二聚體持續(xù)陽(yáng)性的患者建議恢復(fù)抗凝[33]。而針對(duì)抗凝會(huì)導(dǎo)致的嚴(yán)重出血事件,有研究表明,在首次被診斷靜脈血栓栓塞癥時(shí)測(cè)得的高水平D-二聚體(8 300μg/L)可識(shí)別出有嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)的患者,特別是在抗凝治療的前3個(gè)月[34]。D-二聚體不僅可預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)肺栓塞,還可作為抗凝治療出現(xiàn)嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物,指導(dǎo)抗凝藥物的使用療程,為患者制定針對(duì)性較強(qiáng)的治療方案。

3.6 D-二聚體在肺栓塞預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用 肺栓塞病死率高、易誤診,研究影響肺栓塞預(yù)后的因素,盡早進(jìn)行對(duì)癥處理對(duì)改善患者預(yù)后、提高生存質(zhì)量至關(guān)重要。有研究發(fā)現(xiàn),急性肺栓塞患者的各種臨床參數(shù),如動(dòng)脈低血壓、心動(dòng)過(guò)速和氧飽和度降低,已被證明有助于評(píng)估急性肺栓塞患者的預(yù)后[35]。有研究表明,D-二聚體與疾病嚴(yán)重程度與動(dòng)脈低血壓、心動(dòng)過(guò)速和低氧血癥等臨床替代指標(biāo)顯著相關(guān)[5]。肺栓塞是呼吸科急癥,病理上,血栓會(huì)部分堵塞肺動(dòng)脈,大的肺動(dòng)脈栓塞伴有肺血管床50%閉塞時(shí)通常伴有右心室功能不全和左心室充盈連續(xù)受損,會(huì)導(dǎo)致心輸出量降低,這些血流動(dòng)力學(xué)損害的跡象與死亡率增高及預(yù)后不良有關(guān)[36]。CTPA研究表明,D-二聚體水平升高與肺動(dòng)脈血栓負(fù)荷顯著升高有關(guān)[37]。Keller等[10]的研究表明,D-二聚體水平受肺栓塞的影響,但不受癌癥、肺部感染、年齡或腎功能不全的影響,肺栓塞的血栓負(fù)擔(dān)與D-二聚體水平升高有關(guān),而D-二聚體水平＞1 180μg/L可預(yù)測(cè)血壓正?；颊叩挠倚氖夜δ懿蝗Ｒ虼?可通過(guò)D-二聚體水平及早了解患者病情,及早采取相應(yīng)的臨床措施,使患者的預(yù)后得到改善。

4 總結(jié)與展望

D-二聚體在臨床實(shí)踐中具有經(jīng)濟(jì)、簡(jiǎn)便、實(shí)用性高等特點(diǎn),在肺栓塞患者的診斷、判斷病情嚴(yán)重程度及預(yù)后中得到廣泛應(yīng)用。近些年來(lái)出現(xiàn)的年齡校正的D-二聚體臨界值、根據(jù)臨床概率調(diào)整D-二聚體臨界值、YEARS法等方法是經(jīng)典方法的新應(yīng)用,它們保持了D-二聚體高敏感度的同時(shí)提高了特異度,提高了篩查肺栓塞的效率,使患者免于輻射暴露并節(jié)約了醫(yī)療資源。雖然D-二聚體的應(yīng)用目前已經(jīng)有許多新進(jìn)展,但D-二聚體的特異性仍未達(dá)到臨床醫(yī)師的理想狀況,仍有部分假陽(yáng)性病例,因此仍需進(jìn)行更多的研究,使D-二聚體更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突