變應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病不同影像分型的臨床特征

高媛 張薇 周妍 周新佳 鄭銳

1中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院呼吸與危重癥科,沈陽110004；2中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院耳鼻咽喉科,沈陽110004

變應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病(allergic bronchopulmonary aspergillosis,ABPA)是一種對煙曲霉釋放的抗原超敏反應(yīng)引起的變態(tài)反應(yīng)性肺部炎性疾病。其特征是機(jī)體對寄生在支氣管分支內(nèi)的煙曲霉真菌抗原出現(xiàn)免疫應(yīng)答,并引起肺浸潤和近端支氣管擴(kuò)張[1]。由于氣道持續(xù)真菌定植導(dǎo)致的反復(fù)接觸曲霉抗原,ABPA的特征表現(xiàn)為早期過敏反應(yīng)和晚期肺損傷[2]。ABPA常見的肺CT征象包括黏液栓塞、中央性支氣管擴(kuò)張和肺部實變/肺不張。高衰減黏液栓是ABPA最具特異性的CT征象,并且研究表明高衰減黏液栓的表征可提高早期診斷ABPA的準(zhǔn)確性[3]。2008年美國感染病學(xué)會的曲霉菌病診治指南根據(jù)ABPA影像學(xué)有無肺部中心性支氣管擴(kuò)張,將ABPA分為2種類型,ABPA-血清反應(yīng)陽性型和ABPA-中心性支氣管擴(kuò)張型。結(jié)合近年來的研究,2013年國際人類和動物真菌學(xué)會ABPA專家組提出了新的影像學(xué)分類[4]。 (1)ABPA血清型(ABPA-S):符合ABPA診斷標(biāo)準(zhǔn),但胸部高分辨率CT無ABPA導(dǎo)致異常改變； (2)ABPA伴支氣管擴(kuò)張型(ABPA-B):胸部高分辨率CT可見支氣管擴(kuò)張；(3)ABPA伴高衰減黏液栓型(ABPA-HAM):胸部高分辨率CT可見高密度黏液嵌塞征象；(4)ABPA伴有慢性胸膜肺纖維化型(ABPA-CPF):ABPA具有至少2～3種其他放射學(xué)特征,如肺纖維化、實質(zhì)瘢痕形成、纖維空洞病變、曲菌球和胸膜增厚。本研究比較了不同影像分型患者的臨床表現(xiàn)、嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)及百分比、總Ig E、煙曲霉特異性IgE以及肺功能的特點,以進(jìn)一步提高ABPA患者的早期發(fā)現(xiàn)、診斷和治療。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2006年1月至2020年6月中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院確診的44例ABPA患者。以我國2017版《變應(yīng)性支氣管肺曲霉病診治專家共識》為診斷標(biāo)準(zhǔn)。(1)相關(guān)疾病(至少符合1條):哮喘；其他,如支氣管擴(kuò)張癥、COPD、肺囊性纖維化等。(2)必需條件(2條均需符合):血清煙曲霉特異性IgE水平升高(＞0.35 k UA/L)或煙曲霉皮試速發(fā)反應(yīng)陽性；血清總Ig E水平升高(＞1 000 IU/ml)。(3)其他條件(至少符合2條):外周血嗜酸粒細(xì)胞＞0.5×109/L(使用激素者可正常,以往的數(shù)據(jù)可作為診斷條件)；影像學(xué)與ABPA一致的肺部陰影(一過性病變包括實變、結(jié)節(jié)、牙膏征或指套征、游走性陰影等,持久性病變包括支氣管擴(kuò)張、胸膜肺纖維化等)；血清煙曲霉特異性IgG或沉淀素陽性。

1.2 研究方法

1.2.1 收集患者資料 收集患者基本信息、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特點、實驗室檢查和肺功能檢查等結(jié)果。

1.2.2 研究分組 由3名不同的研究者進(jìn)行盲法分組,將患者根據(jù)影像學(xué)特點分為ABPA-S組、ABPA-B組、ABPA-HAM組和ABPA-CPF組,在此基礎(chǔ)上比較不同組患者臨床表現(xiàn)、血清學(xué)指標(biāo)、肺功能改變、肺段的受累情況。

1.2.3 影像診斷標(biāo)準(zhǔn) 胸部高分辨率CT(high resolution computed tomography,HRCT)評估支氣管、肺實質(zhì)、胸膜和縱隔異常。支氣管內(nèi)徑/伴隨肺動脈外徑＞1,認(rèn)定存在支氣管擴(kuò)張。支氣管擴(kuò)張位于肺實質(zhì)的內(nèi)側(cè)2/3,認(rèn)定存在中心性支氣管擴(kuò)張。觀察存在或不存在衰減高于骨骼肌的高衰減黏液栓,其CT值為70～90 HU。尋找其他支氣管異常、肺實質(zhì)變化,評估肺葉/節(jié)段的塌陷/實變、小葉中心結(jié)節(jié)、纖維化、胸膜增厚等。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 采用Prism 7.0軟件對計量資料統(tǒng)計分析,正態(tài)分布數(shù)據(jù)以±s表示,非正態(tài)分布數(shù)據(jù)以中位數(shù)(四分位數(shù))表示。正態(tài)分布各個組間比較采用單因素方差分析,多組樣本均數(shù)進(jìn)行兩兩比較,事后兩兩比較采用Tukey's檢驗；非正態(tài)分布數(shù)據(jù),各個組間比較采用Kruskal-Wallis秩和檢驗,事后各組間兩兩比較采用Bonferroni correction檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ABPA患者基線及影像學(xué)特征 44例患者,其中男21例,女23例,年齡(59.6±12.3)歲。33例患者(75.0%)既往有哮喘病史,4例患者(9.1%)既往診斷COPD,7例患者(15.9%)既往診斷支氣管擴(kuò)張。5例患者(11.4%)誤診結(jié)核或腫瘤,3例患者(6.8%)過去曾接受過不適當(dāng)?shù)目菇Y(jié)核治療?；颊叩呐R床表現(xiàn)包括喘息44例(100.0%)、咳嗽咳痰42例(95.5%)、咳棕色痰栓15例(34.1%)、咯血8例(18.2%)等。11例(25.0%)ABPA-HAM患者胸部HRCT被鑒定為高衰減黏液栓嵌塞(圖1A、1B),而6例(13.6%)ABPA-CPF患者胸部HRCT有肺纖維化,實質(zhì)瘢痕形成,纖維空洞病變,胸膜增厚(圖1C、1D)。20例(45.5%)ABPA-B患者胸部HRCT示支氣管擴(kuò)張改變,多以中心性支氣管擴(kuò)張改變(圖1E、1F)。7例(15.9%)ABPA-S患者胸部CT未見明顯異常改變。

圖1 ABPA典型CT影像結(jié)果 A(肺窗)、B(縱隔窗):ABPA伴高密度黏液嵌塞型；C(肺窗)、D(縱隔窗):ABPA伴有慢性胸膜肺纖維化型；E(肺窗)、F(縱隔窗):ABPA伴支氣管擴(kuò)張型

2.2 4組ABPA患者外周血嗜酸粒細(xì)胞、總IgE、曲霉菌特異性Ig E比較 4組患者嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.001)。與ABPA-B組、ABPA-S組和ABPA-CPF組相比,ABPAHAM組患者嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)更高。4組患者嗜酸粒細(xì)胞百分比相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＝0.003)。ABPA-HAM組患者嗜酸粒細(xì)胞百分比較ABPA-B組及ABPA-S組更高。4組患者總Ig E及煙曲霉特異性IgE比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P值分別為0.001、0.031)。與ABPA-B及ABPA-S組相比,ABPA-HAM組患者的總IgE水平明顯升高；ABPA-HAM組煙曲霉特異性Ig E較ABPA-S組升高,與其他兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見圖2～5。

圖2 4組ABPA患者血清嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)比較 圖3 4組ABPA患者血清嗜酸粒細(xì)胞百分比比較 圖4 4組ABPA患者血清總IgE比較 圖5 4組ABPA患者血清煙曲霉特異性IgE比較 圖6 4組ABPA患者FEV 1%pred比較 圖7 4組ABPA患者受累肺段數(shù)量比較

2.3 4組患者肺功能及受累肺段比較 4組患者第1秒用力呼氣容積占預(yù)計值百分比比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＝0.002)。與ABPA-S組及ABPA-B組相比,ABPA-HAM組第1秒用力呼氣容積占預(yù)計值百分比更低。與ABPA-S組、ABPA-B組、ABPA-CPF組相比,ABPA-HAM組受累肺段數(shù)量更高(P＜0.001)。見圖6、7。

3 討論

迄今為止,ABPA的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。ABPA發(fā)病機(jī)制的第一步是曲霉菌超敏反應(yīng),由曲霉特異性IgE介導(dǎo)的Ⅰ型超敏反應(yīng)及特異性IgG介導(dǎo)的Ⅲ型超敏反應(yīng),其后是宿主免疫反應(yīng)過度增加,導(dǎo)致嗜酸粒細(xì)胞性肺部炎癥和肺損傷[5],其臨床和病理特征在于黏液堵塞。通過與煙曲霉的直接相互作用,腔內(nèi)嗜酸粒細(xì)胞通過細(xì)胞溶解性細(xì)胞外誘捕釋放絲狀染色質(zhì)纖維導(dǎo)致細(xì)胞誘捕死亡[2]。嗜酸粒細(xì)胞細(xì)胞外誘捕是對抗非吞噬性病原體(煙曲霉)的使用“誘捕和殺死”機(jī)制先天免疫反應(yīng),由穩(wěn)定和濃縮的染色質(zhì)纖維組成,從而增加嗜酸性黏液的黏度[6]。本研究顯示ABPA患者嗜酸粒細(xì)胞絕對計數(shù)及百分比明顯增高,免疫學(xué)指標(biāo)增高,其中ABPA-HAM組嗜酸粒細(xì)胞明顯高于ABPA-B組、ABPA-CPF組、ABPA-S組,ABPA-HAM組嗜酸粒細(xì)胞百分比明顯高于ABPA-B組、ABPA-S組。氣道中大量積累的嗜酸粒細(xì)胞主要命運是細(xì)胞誘捕死亡,其潛在地誘導(dǎo)有毒顆粒蛋白的釋放和損傷相關(guān)的分子模式以及上皮損傷,并進(jìn)一步減少黏液清除,可以導(dǎo)致黏液栓的形成[7]。

ABPA患者影像表現(xiàn)多樣,胸部CT可出現(xiàn)中心性支氣管擴(kuò)張、支氣管黏液栓塞、實變影、肺不張、指套樣及牙膏狀陰影、小葉中心結(jié)節(jié)、樹芽征等表現(xiàn),而影像上胸腔積液比較少見[8]。Agarwal等[9]報道高衰減黏液栓的患者占確診為ABPA的患者的18.7%,高衰減黏液栓與發(fā)病初始患者的嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)、血清總IgE水平及患者的反復(fù)復(fù)發(fā)有相關(guān)性,但是并不影響ABPA的完全緩解。ABPA伴中心性支氣管擴(kuò)張及高衰減黏液栓型患者的病情最為嚴(yán)重,容易反復(fù)發(fā)作[10]。ABPA伴有慢性胸膜肺纖維化型提示病情進(jìn)入晚期階段。后續(xù)Phuyal等[11]進(jìn)一步進(jìn)行臨床研究比較ABPA伴或不伴高衰減黏液栓的患者,發(fā)現(xiàn)ABPA-HAM組病情更加嚴(yán)重,外周血嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)、血清總Ig E和曲霉特異性Ig E水平更高,更容易復(fù)發(fā)。筆者分析發(fā)現(xiàn),ABPA-HAM組患者血清總IgE、嗜酸粒細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞百分比較ABPA-B組及ABPA-S組明顯增高；ABPA-HAM組患者煙曲霉特異性Ig E較ABPA-S組明顯增高。ABPA-HAM組受累肺段較ABPA-B組、ABPA-CPF組及ABPA-S組明顯增多,ABPA-HAM組FEV1較ABPA-S組及ABPA-B組有明顯減低。ABPAHAM組表現(xiàn)為更嚴(yán)重過敏反應(yīng)及肺損傷的表現(xiàn)。

ABPA臨床表現(xiàn)多樣,多表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作性喘息伴咳嗽、咳痰、咳棕色痰栓等。臨床研究顯示褐色、黑色痰栓可作為ABPA的次要診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]。對曲霉抗原速發(fā)型皮膚超敏反應(yīng)是ABPA特征性表現(xiàn),結(jié)果陽性用來診斷ABPA的敏感度為90%[13]。但目前研究報道特異性IgE診斷ABPA比皮膚測試更佳[14]。有研究回顧了2014年至2016年浙江大學(xué)第一附屬醫(yī)院1 842例哮喘患者中煙曲霉的檢出率和ABPA的診斷率,聯(lián)合使用總IgE、煙曲霉特異性IgE診斷ABPA陽性率明顯增高[15]。Muthu等[16]將41項研究(n＝2 825)進(jìn)行系統(tǒng)評價和薈萃分析,結(jié)果表明重組煙曲霉抗原特異性Ig E可能對ABPA早期診斷有重要的作用。筆者回顧分析44例病例,確診病例大多有肺部影像的改變,而且部分影像改變在診斷ABPA前已經(jīng)存在。11.4%的患者誤診結(jié)核或腫瘤,6.8%的患者過去曾接受過不適當(dāng)?shù)目菇Y(jié)核治療,大多數(shù)患者存在診斷的延遲,提示需要提高ABPA的診斷意識以及對哮喘患者曲霉菌特異性檢查的聯(lián)合篩查。

ABPA患者的臨床癥狀無明顯特異性,容易誤診和漏診,需要臨床早期發(fā)現(xiàn)及診斷ABPA。對于臨床反復(fù)咳嗽、咳痰、喘息等臨床癥狀的患者,應(yīng)積極進(jìn)行血清總IgE檢測、曲霉皮膚點刺試驗、曲霉菌特異性抗體Ig E檢查以及胸部HRCT檢查。胸部HRCT表現(xiàn)為高衰減黏液栓與ABPA患者免疫學(xué)指標(biāo)嚴(yán)重程度相關(guān),肺功能FEV1下降明顯,有助于診斷ABPA。臨床應(yīng)積極開展重組煙曲霉抗原特異性Ig E,有助于早期診斷及早期治療ABPA,從而減輕ABPA的過敏反應(yīng)及晚期肺損傷發(fā)生。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突