間質性肺病相關咳嗽的研究進展

司鳳麗 邱忠民

同濟大學附屬同濟醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科,上海200065

間質性肺病相關咳嗽(interstitial lung disease associated cough,ILDAC)是由間質性肺病(interstitial lung disease,ILD)本身所導致的慢性咳嗽[1]?？人允荌LD最常見的臨床癥狀,伴隨疾病整個病程,常先于呼吸困難或氣急出現(xiàn),隨疾病進展或緩解而波動,對患者生活質量和預后有較大負面影響。ILDAC診斷容易,治療困難,多為難治性咳嗽[2]。鑒于其在臨床上日益常見,如何有效管理是今后呼吸科醫(yī)師要經(jīng)常面臨的重要挑戰(zhàn)。ILD病因繁多,達300余種,本文僅對臨床常見病因展開論述,包括特發(fā)性肺間質纖維化、結節(jié)病、過敏性肺炎、硬皮病。

1 流行病學

ILD病因復雜,不同病因的咳嗽發(fā)生率有所差別。80%以上的特發(fā)性肺間質纖維化患者表現(xiàn)出咳嗽癥狀[3],往往白重夜輕[4],在不吸煙以及病情進展者咳嗽劇烈[5]。結節(jié)病的咳嗽發(fā)生率為3%～53%,女性較男性更易出現(xiàn)咳嗽[6-7]。過敏性肺炎咳嗽發(fā)生率為83%。包括硬皮病在內(nèi)的結締組織疾病相關性ILD的咳嗽也很常見,咳嗽發(fā)生率超過60%[1]。

2 發(fā)生機制

ILD引起咳嗽的機制尚不完全清楚,可能與下列因素有關。

2.1 氣道炎癥 氣道炎癥是ILD的常見病理生理,主要病變部位為肺間質和肺泡,但這些部位的炎癥反應或釋放的炎性介質常涉及到鄰近的小氣道,導致小氣道的炎癥[8]。氣道炎癥時,黏膜腫脹使氣道上皮細胞間隙增大,牽拉位于上皮基底層或上皮細胞之間對機械刺激敏感的快適應感受器而引起咳嗽。炎癥損害氣道上皮細胞,咳嗽感受器因上皮脫落而裸露,更容易被外來刺激直接作用和興奮。炎癥過程的乳酸堆積和氣道p H改變可刺激C神經(jīng)纖維直接興奮咳嗽中樞,還可釋放速激肽和降鈣素基因相關肽導致氣道神經(jīng)源性炎癥,間接興奮快適應感受器,使咳嗽加劇[9]。

除氣道炎癥引起咳嗽外,ILD頻發(fā)的咳嗽本身對氣道炎癥也有明顯的加重作用。劇烈咳嗽產(chǎn)生的高速氣流和胸腔內(nèi)高壓作為反復的機械刺激,可對氣道施加過大的摩擦張力而損傷氣道黏膜,引起或加重氣道炎癥。慢性咳嗽導致的氣道黏膜損傷包括上皮脫落、杯狀細胞和鱗狀上皮細胞化生、輕至中度的淋巴細胞和漿細胞浸潤[10]。部分患者還可表現(xiàn)為中性粒細胞性氣道炎癥。氣道炎性病變加重反過來加重咳嗽。

2.2 肺組織機械扭曲 ILD常伴有肺組織纖維化,導致的肺組織結構扭曲牽拉相應部位的小支氣管,甚至導致牽拉性支氣管擴張,興奮對機械刺激敏感的快適應感受器。此外,支配肺間質的部分C神經(jīng)纖維還參與咳嗽抑制的調(diào)節(jié)。肺纖維化時破壞肺實質C神經(jīng)纖維使咳嗽抑制環(huán)節(jié)受損,正向反饋作用加強,誘導或加劇咳嗽[7,11]。由于肺纖維化為不可逆的病理損害,對咳嗽感受器有持續(xù)牽拉作用,往往導致咳嗽持久而難治。

2.3 咳嗽高敏感性 ILD患者辣椒素吸入咳嗽反射敏感性明顯增高,肺內(nèi)咳嗽感受器發(fā)生可塑性表達上調(diào)[3,11]?，F(xiàn)認為咳嗽反射高敏感性是所有慢性咳嗽患者的共同特征,又稱為咳嗽高敏綜合征[12]。其機制與咳嗽感受器中的C神經(jīng)纖維和部分Aδ纖維表達的非選擇性陽離子通道蛋白瞬時受體電位(transient receptor potential,TRP)家族成員中的香草素1型(TRPV1)、錨蛋白1型(TRPA1)和M8(TRPM8)活性增強有關。吸入TRPV1和TRPA1選擇性激動劑可誘導咳嗽和增高咳嗽敏感性,選擇性拮抗劑則抑制咳嗽,而吸入TRPM8激動劑薄荷醇則降低咳嗽反應或敏感性。TRPV1、TRPM8和TRPA1常在氣道內(nèi)同一感覺神經(jīng)纖維共表達,功能上相互影響,以調(diào)節(jié)咳嗽感受器的敏感性,其高敏感性在特發(fā)性肺間質纖維化和結節(jié)病相關的咳嗽中起重要作用。

咳嗽中樞位于腦干的孤束核,并接受更高級皮質層中樞的調(diào)節(jié)。氣道咳嗽感受器的傳入沖動匯聚腦干,經(jīng)咳嗽中樞網(wǎng)絡整合后發(fā)出指令到效應器引起咳嗽?？人灾袠懈呙舾行缘臋C制可能與孤束核中的速激肽如P物質濃度增加有關。ILD患者氣道中C迷走傳入神經(jīng)纖維中樞端釋放的P物質可以致敏孤束核中的次級神經(jīng)纖維,使其興奮性增加,突觸傳遞速度加快。敏感性增高的咳嗽中樞對外周咳嗽感受器傳入的致咳刺激反應更強烈,更易引起或加劇咳嗽。中樞高敏感性一旦形成,平常的咳嗽無關刺激也可誘發(fā)咳嗽[3,7,11]。

2.4 胃食管反流 胃食管反流在特發(fā)性肺間質纖維化中比較普遍,并影響肺間質纖維化的發(fā)生發(fā)展[11]。胃食管反流可以通過反流直接損傷和食管-支氣管反射引起咳嗽。前者多由食管高位反流或咽喉反流引起,后者由食管遠端低位反流產(chǎn)生。由于食管低位反流的普遍性,在ILD反流相關咳嗽中的重要性要大于高位反流[13]。

在ILDAC中,胃食管反流與咳嗽可互為因果?？人詴r腹壓增高可導致或加重胃食管反流,胃食管反流又誘發(fā)咳嗽或咳嗽高敏感性,形成惡性循環(huán)。

3 咳嗽特點

多為陣發(fā)性干咳,日重夜輕,多為輕中度,有時劇烈(5%～20%),可長時間持續(xù)。合并感染可有黃膿痰。吸入冷空氣、油煙、刺激性氣味,體位變化,運動等常誘發(fā)咳嗽加劇。少部分患者咳嗽可以出現(xiàn)在ILD的肺部影像前?？人詣×页０橛泻粑щy的加重。在特發(fā)性肺間質纖維化時有吸煙史者咳嗽較輕微,不吸煙者或病情進展時咳嗽較劇烈[1]。系統(tǒng)性硬化癥相關ILD患者咳嗽較特發(fā)性肺間質纖維化或其他ILD者輕[14]。伴有胃食管反流、阻塞性睡眠呼吸暫停、肺氣腫、慢性鼻竇炎/上氣道咳嗽綜合征、肺癌和肺部感染等時咳嗽更加劇烈和持久[11]。

4 ILDAC對機體的影響

4.1 加重呼吸困難 ILD伴有持續(xù)和劇烈咳嗽時,呼吸困難癥狀往往加重。咳嗽時通氣功能短暫中斷,有效肺泡通氣量不足,氣體交換不能充分發(fā)生,機體供氧量下降。此外,咳嗽時包括輔助呼吸肌在內(nèi)的肌肉持久收縮,氧耗量顯著增高。因此,咳嗽容易誘發(fā)或加重ILD的呼吸困難癥狀[14]。

4.2 自發(fā)性氣胸 ILD由于氣道扭曲和纖維條索的牽拉,細支氣管不完全阻塞形成的活瓣樣作用可促使肺大皰的形成?？人詴r驟然升高的氣道內(nèi)壓很容易導致肺大皰破裂,引起自發(fā)性氣胸的發(fā)生,加重ILD病情[15]。

4.3 暈厥、胸痛和尿失禁 劇烈咳嗽時胸內(nèi)壓高可明顯減少回心血量,降低心輸出量,導致腦供血不足而產(chǎn)生暈厥[16]。此外,咳嗽時迷走神經(jīng)興奮引起的反射性血管收縮,也使咳嗽性暈厥更容易發(fā)生?？人詫е碌募∪鉅坷該p傷、胃食管反流以及短暫心肌缺血可誘發(fā)胸痛?？人詴r腹內(nèi)壓增高也引起壓力性尿失禁的發(fā)生,尤其是中老年女性患者因尿道短和膀胱括約肌松弛更易尿失禁[15]。

4.4 焦慮和抑郁等負面情緒 ILD患者已有的焦慮和抑郁等在伴有咳嗽時往往加重。長期咳嗽久治不愈,多數(shù)ILD患者精神緊張和焦慮、厭煩和沮喪等負面情緒并存,高估自身疾病嚴重程度,心情不舒暢,對家人、朋友和同事的關心不耐煩,生活質量下降比一般慢性咳嗽患者更明顯[17]。

4.5 可能加快病情進展,影響患者預后 特發(fā)性肺間質纖維化的咳嗽是病情進展的獨立影響因素,有咳嗽者生存時間較短,需要肺移植的時間早于無咳嗽的患者[5]。原因可能與頻繁咳嗽代表疾病的高活動度,病情遠未得到控制。此外,持續(xù)咳嗽對患者生活質量的影響以及機體臟器機能的損害也惡化ILD患者的預后。

5 診斷和鑒別診斷

診斷ILDAC的前提是先確立ILD的診斷[8]。一般來說,根據(jù)病史、癥狀、體征和典型胸部影像學、肺功能以及肺組織活檢等檢查結果建立ILD的診斷并不困難。不過,極少情況下咳嗽可以發(fā)生在ILD的影像表現(xiàn)出現(xiàn)之前。此時,密切隨訪,注意建立ILD與咳嗽之間的因果關系是診斷ILDAC的必由之路。

在診斷ILDAC時,首先要排除慢性咳嗽的其他病因,尤其是并發(fā)鼻炎/鼻竇炎以及胃食管反流病等疾病時更是如此,以避免不必要的誤診和過度治療[3,18]。此外,還要排除ILD并發(fā)癥所導致的咳嗽,如繼發(fā)肺部感染或治療藥物導致的咳嗽等,尤其應當注意針對原發(fā)疾病或ILD治療中常用的藥物,如治療類風濕性關節(jié)炎的來氟米特等[3,11,19]。只有治療ILD后咳嗽癥狀得到緩解或消除,ILDAC的診斷才能得到確立。

ILDAC診斷建立后,需要評估咳嗽或病情的嚴重程度。雖然臨床上咳嗽嚴重程度評估已經(jīng)規(guī)范化和標準化[20-21],但在ILDAC中得到驗證的只有咳嗽視覺模擬量表、萊賽斯特咳嗽量表和萊賽斯特咳嗽頻率監(jiān)測儀[11]。

6 治療

要根據(jù)原發(fā)病類型、有效治療手段可獲得性、鎮(zhèn)咳治療效益/風險平衡和合并癥的有無來綜合考慮[3]。首先治療原發(fā)病,其次處理鼻后滴流和胃食管反流等伴隨因素。必要時給予鎮(zhèn)咳藥物如右美沙芬和阿片類藥物,或神經(jīng)因子調(diào)節(jié)劑,緩解癥狀以改善患者生活質量。個體化治療是基本原則。

6.1 病因治療 特發(fā)性肺間質纖維化最常見,也是ILDAC的主要基礎疾病。推薦的抗纖維化治療藥物為吡非尼酮和尼達尼布[22],非隨機的臨床研究顯示抗纖維化治療藥物能減輕咳嗽的嚴重程度[23]。糖皮質激素已不推薦用于特發(fā)性肺間質纖維化的治療,但早年小病例的研究顯示能明顯緩解咳嗽癥狀[24]。因此,抗纖維化藥物和糖皮質激素對特發(fā)性肺間質纖維化相關咳嗽的療效需要進一步研究。單中心小病例隨機對照研究顯示沙利度胺能明顯緩解特發(fā)性肺間質纖維化相關咳嗽的癥狀,改善生活質量[25]。但由于其嚴重的不良反應以及積累的研究數(shù)據(jù)不足,在美國咳嗽指南中并未得到推薦[3]。Birring等[26]初步證實新型克羅寧鈉(PA101)吸入治療能減少30%特發(fā)性肺間質纖維化相關咳嗽的咳嗽頻率,藥物耐受性良好,但未改善主觀的咳嗽嚴重程度和生活質量,尚需進一步驗證。

口服糖皮質激素治療結節(jié)病相關咳嗽的療效比較肯定,但吸入糖皮質激素治療能否緩解結節(jié)病相關咳嗽尚無定論。初步研究顯示吸入糖皮質激素不能實質上緩解結節(jié)病患者咳嗽癥狀[27-28]。

除口服糖皮質激素外,聯(lián)用環(huán)磷酰胺和驍悉(嗎替麥考酚酯)治療硬皮病ILDAC也取得了初步的療效,表現(xiàn)為主觀的咳嗽次數(shù)減少,但生活質量并無改善[29]。鑒于環(huán)磷酰胺的免疫抑制作用,目前僅考慮用于治療硬皮病基礎病,不主張單獨用于治療硬皮病相關咳嗽[3]。胃食管反流在硬皮病ILDAC中起重要作用,隨著硬皮病得到有效治療,胃食管反流也會減輕,咳嗽頻率減少,所以對因治療是重要的[29]。

對于慢性過敏性肺炎相關的ILD,部分患者減少抗原暴露并不能延緩纖維化進展,有研究顯示在免疫抑制藥物(糖皮質激素和硫唑嘌呤)基礎上加用吡非尼酮可增加療效,利妥昔單抗可改善肺彌散功能,且肺移植后較特發(fā)性肺間質纖維化預后好,遺憾的是目前尚無針對慢性過敏性肺炎相關的ILDAC的研究[30-33]。

誘導痰檢查發(fā)現(xiàn)多達一半的ILDAC患者伴有氣道炎癥,研究發(fā)現(xiàn)痰嗜酸粒細胞計數(shù)對激素的用量有指導作用,痰嗜酸粒細胞低時,需要適當減少激素的劑量,在避免過量應用的同時保證肺功能及咳嗽的改善[34]。

6.2 伴隨疾病的治療 鑒于胃食管反流在ILD中發(fā)生率高,并且有研究證實胃食管反流與ILD相關[35],在特發(fā)性肺間質纖維化、硬皮病以及慢性咳嗽的發(fā)生中具有重要作用,故抗反流治療一度在ILDAC治療中應用很頻繁。不過,初步臨床觀察顯示質子泵抑制劑不能緩解ILDAC的癥狀[36],也尚無隨機臨床對照研究驗證其療效。因此,除非食管阻抗-p H監(jiān)測顯示酸或非酸反流的證據(jù),目前不主張隨意使用質子泵抑制劑治療ILDAC[3]。當然質子泵抑制劑療效差的原因可能與非酸反流有關[35]。

6.3 鎮(zhèn)咳治療 ILDAC癥狀明顯并嚴重影響生活質量時,需要考慮給予患者鎮(zhèn)咳治療。右美沙芬等中樞或外周鎮(zhèn)咳藥療效往往不佳。嗎啡類藥物為中樞性鎮(zhèn)咳藥,通過興奮咳嗽中樞延髓孤束核的阿片受體抑制咳嗽,鎮(zhèn)咳作用強而迅速,對各種原因所致的劇烈干咳和刺激性咳嗽有效,但因成癮性和安全性問題臨床實踐應用較少,藥物可獲得性也受到限制[37]。鑒于神經(jīng)遞質γ-氨基丁酸受體和N-甲基-D-天冬氨酸受體參與咳嗽中樞高敏的發(fā)生,神經(jīng)因子調(diào)節(jié)劑如加巴噴丁和巴氯芬也用于慢性咳嗽的治療,雖然針對ILDAC的治療循證醫(yī)學證據(jù)缺乏,但可按照難治性咳嗽的治療方法適當選擇使用,以緩解咳嗽癥狀,減輕患者痛苦[37-38]。

6.4 非藥物治療 除藥物治療外,肺部理療(如呼吸鍛煉)可能也有助于控制咳嗽。

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