可變剪接的表觀遺傳學調(diào)控機制及其在脂肪代謝中的作用研究進展

騫 鑫，馬海明，何 俊，徐 康，張躍博*

（1.湖南農(nóng)業(yè)大學動物科學技術(shù)學院，湖南長沙 410128；2.中國科學院亞熱帶農(nóng)業(yè)生態(tài)研究所，湖南長沙 410125）

mRNA 的轉(zhuǎn)錄后加工是基因表達必需一個基本的生物學過程，在高等真核生物中蛋白質(zhì)多樣性很大程度上是由Pre-mRNA 可變剪接引起的，約90% 的人類基因經(jīng)歷此過程，基因通過可變剪接等表達調(diào)控機制控制著細胞的增殖、分化、凋亡等生物學進程，剪接的異常會引起蛋白質(zhì)的功能異常甚至導致疾病的發(fā)生[1-2]，所涉及的詳細機制則需要進一步的研究。表觀遺傳修飾是在不改變DNA 序列的基礎上參與基因組的調(diào)控，即可以直接作用在DNA 或RNA 上，也可以作用在與DNA結(jié)合的蛋白上，對表觀遺傳學修飾的研究將大大提高對基因表達調(diào)控的理解[3-4]，越來越多的研究證明DNA 甲基化、RNA 編輯以及非編碼RNA 等表觀遺傳學修飾在可變剪接的啟動以及剪接位點的識別中起到重要作用，這提示著表觀遺傳學在pre-mRNA剪接中的重要意義[5]。脂質(zhì)是細胞內(nèi)重要的組成成分和信號分子，參與細胞各生命活動，機體在生理或病理條件下能改變細胞內(nèi)脂質(zhì)組成，針對脂質(zhì)代謝的研究對治療疾病或者改良動物經(jīng)濟性狀都具有重要意義。近年來已經(jīng)有大量證據(jù)證明可變剪接在脂質(zhì)代謝過程發(fā)揮著重要作用。本文主要介紹了表觀遺傳學對于可變剪接的調(diào)控機制以及可變剪接在脂肪代謝中相關(guān)功能的研究進展。

1 可變剪接的表觀遺傳學調(diào)控

在Pre-mRNA 剪接過程中，剪接體在剪接因子的輔助下識別并結(jié)合到mRNA 前體位于外顯子/內(nèi)含子邊界的特定序列，將內(nèi)含子切除和外顯子連接產(chǎn)生成熟的mRNA[6]。在此過程中，表觀遺傳學修飾起著重要作用，這涉及到DNA 甲基化（DNA Methylation）、RNA 編輯、組蛋白修飾等多種表觀遺傳學進程，以下主要介紹表觀遺傳學修飾對于可變剪接的調(diào)控機制。

1.1 DNA 甲基化與可變剪接 DNA 甲基化是在DNA甲基化酶（DNA methyltransferases，Dnmt）的作用下，以S-腺苷甲硫氨酸作為甲基供體，使DNA 序列上特定的堿基通過共價鍵結(jié)合的方式獲得1 個甲基團的化學修飾過程[7]。DNA 甲基化不僅可通過調(diào)控RNA 聚合酶II（pol II）在Pre-mRNA 上的移動速率來影響剪接信號的識別，還能通過影響組蛋白修飾調(diào)節(jié)剪接調(diào)節(jié)因子的招募，從而實現(xiàn)對Pre-mRNA 剪接的調(diào)節(jié)。

CTCF 是一種可以與DNA 序列產(chǎn)生特異性結(jié)合的DNA 結(jié)合蛋白，其與DNA 序列的特異性結(jié)合可調(diào)節(jié)pol II 在pre-mRNA 序列上的移動速率。DNA 甲基化可以抑制CTCF 與DNA 序列上外顯子的特異性結(jié)合，影響剪接過程中外顯子的剪接[8]。MeCP2 可以通過與甲基化DNA 的特異性結(jié)合抑制其下游靶基因的轉(zhuǎn)錄。當DNA 發(fā)生甲基化時會促使MeCP2 結(jié)合在DNA 序列上招募組蛋白去乙酰酶，使剪接位點上游組蛋白發(fā)生去乙?；瑢е聀ol II 在Pre-mRNA 序列上延伸速率減緩，緩慢延伸的pol II 較正常生理情況下的pol II 更能夠識別序列上弱的剪接信號，使得剪接時外顯子得以保留[9]。

在Pre-mRNA 的剪接過程中，HP1 可以協(xié)助招募U2 snRNP 到H3K9 甲基化組蛋白上，進而影響靶序列轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的招募[10]。為證明DNA 甲基化對于剪接的調(diào)控與HP1 相關(guān)，Yearim 等[10]對受甲基化影響的外顯子剪接區(qū)域和受HP1 介導的組蛋白修飾影響的外顯子剪接區(qū)域進行定位比對，結(jié)果顯示受甲基化影響的靶基因剪接區(qū)域與受HP1 介導的組蛋白修飾影響的外顯子剪接區(qū)域基本相同，證明了DNA 甲基化對靶基因的剪接調(diào)控與HP1 之間存在著一定關(guān)系。

1.2 N6-甲基腺嘌呤與可變剪接 N6-甲基腺嘌呤（N6-methyladenosine，m6A）修飾是高等生物mRNA 上最為普遍的修飾，約占所有RNA 修飾的60%以上[11]。m6A過程是由METTL13、METTL14、WTAP、RBM15、KIAA-1429 等甲基化酶催化完成的，這些酶在哺乳動物中被稱為“Writers”，m6A 甲基化過程是可逆的，整個過程由FTO、ALKBH5 等去甲基化酶催化，這些酶被統(tǒng)稱為“Erasers”，而m6A 對可變剪接產(chǎn)生調(diào)控作用是通過YTHDF1、eIF3 等名為“Readers”的甲基化閱讀蛋白來實現(xiàn)。

METTL13、METTL14 和WTAP 是具有代表性的m6A 甲基化酶，其功能是催化Pre-mRNA 上腺苷酸發(fā)生m6A 修飾，三者通過形成WMM 復合物行使對基因剪接的調(diào)控功能。Ping 等[12]對缺乏WMM 復合物的細胞中的基因進行功能富集分析，發(fā)現(xiàn)富集在RNA 加工功能上的差異表達基因顯著減少，說明m6A 甲基化酶通過可變剪接在RNA 的多樣性上起到至關(guān)重要的作用。

FTO 作為標志性的去甲基化酶，其表達量和m6A甲基化水平呈負相關(guān)。Zhao 等[13]研究發(fā)現(xiàn)，在3T3-L1 細胞中m6A 修飾富集于5' 或者3' 剪接位點附近的外顯子區(qū)域內(nèi)，與參與mRNA 剪接調(diào)控的一種RNA 結(jié)合蛋白結(jié)合區(qū)域重疊，當FTO 表達量過低時，m6A 水平升高可以促進剪接因子SRSF2 的RNA 結(jié)合能力，最終導致剪接過程中外顯子保留。在脂肪的生成過程中，具有催化活性的FTO 對于脂肪細胞的分化以及脂肪的生成具有促進作用，這揭示了依賴FTO 的m6A 去甲基化作為RNA 加工的一種新的調(diào)控機制，在脂肪形成的調(diào)控中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

YTHDF1 作為一種閱讀蛋白，其主要功能是識別發(fā)生m6A 修飾的堿基，從而激活下游的調(diào)控通路。YHTDF1 可以識別編碼序列和3'-UTR 區(qū)上的m6A 修飾并招募剪接調(diào)節(jié)因子SRSF 與之結(jié)合，進而對下游的剪接進行調(diào)控，其中SRSF3 和SRSF10 與YHTDF1 的結(jié)合區(qū)域基本相同，說明這2 種剪接調(diào)節(jié)因子與YHTDF1 的結(jié)合具有競爭性，但SRSF3 比SRSF10 具有更高的優(yōu)先級。在正常生理條件下YHTDF1 識別m6A 并且優(yōu)先招募SRSF3 并與之結(jié)合，促進外顯子保留[14]。

1.3 RNA 編輯與可變剪接 RNA 編輯即在初級轉(zhuǎn)錄本中發(fā)生堿基的加入、丟失或轉(zhuǎn)換現(xiàn)象。在某些情況下，通過RNA 編輯在非剪接位點附近形成典型的剪接受體末端會導致剪接提前發(fā)生。腺苷脫氨酶2（Adenosine Deaminase RNA Specific 2，ADAR2）的Pre-mRNA 中腺苷到肌苷的核苷酸修飾已被證明影響下游的可變剪接事件[16]，Shenasa 等[17]通過將大鼠ADAR2基因AA 編輯為AI，由此產(chǎn)生的AI 二核苷酸被識別為3'剪接位點，導致剪接激活，新的3'剪接位點的出現(xiàn)增加了47 個核苷酸到ADAR2mRNA，最終導致閱讀框架改變，而該基因發(fā)生RNA 編輯所產(chǎn)生的異常轉(zhuǎn)錄本亦能反向調(diào)控該基因RNA 前體的RNA 編輯，揭示了RNA 編輯是調(diào)節(jié)ADAR2不同轉(zhuǎn)錄本表達水平的一種調(diào)節(jié)機制[18]。此外，如富含絲氨酸/精氨酸（Serine/Arginine-Richprotien，SR）蛋白和核不均一核糖蛋白（Heterogeneous Nuclear Ribonucleoprotein，hnRNPs）等反式作用因子可以通過與順式作用元件序列上的剪接調(diào)控元件（Splicing Regulatory Elements，SREs）結(jié)合來調(diào)節(jié)內(nèi)含子保留水平。Solomon 等[19]研究發(fā)現(xiàn)，在ADAR編輯位點上A到I 的編輯可以制造或破壞順式作用元件上的SREs，從而影響外顯子上剪接因子的結(jié)合，這是RNA 編輯對于可變剪接的另一種調(diào)控機制。

圖1 m6A 對可變剪接的調(diào)控機制[15]

1.4 組蛋白修飾與可變剪接 組蛋白是存在于真核生物染色質(zhì)中與DNA 結(jié)合的蛋白質(zhì)，組蛋白的N 末端尾部和球狀結(jié)構(gòu)域含有許多可被修飾的氨基酸，可通過發(fā)生一系列共價修飾改變?nèi)旧|(zhì)構(gòu)型或者招募轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子調(diào)控Pre-mRNA 剪接[20]。組蛋白去乙酰化酶抑制劑TSA 對細胞的處理可誘導神經(jīng)細胞黏附分子（Neural Cell Adhesion Molecule，NCAM）外顯子18 的外顯子跳躍[21]，生理條件下人神經(jīng)細胞的去極化增加了NCAM外顯子18 周圍的H3K9 乙?；虷3K36 甲基化，致使轉(zhuǎn)錄速率加快，誘導發(fā)生外顯子跳躍事件[22]，與利用組蛋白去乙?；敢种苿㏕SA 對細胞處理后的NCAM具有相同效果，提示著細胞去極化可能通過局部組蛋白的乙酰化和甲基化調(diào)控外顯子的剪接。成纖維細胞生長因子受體2（Fibroblast Growth Factor Receptor 2，F(xiàn)GFR2）通過可變剪接產(chǎn)生2 種具有高度的組織特異性的剪接變體FGFR2-IIIb 和FGFR2-IIIc。在間充質(zhì)細胞中，F(xiàn)GFR剪接位點附近富集的H3K36me3 與H3K4me1 修飾通過對招募剪接因子的影響Pre-mRNA的剪接最終產(chǎn)生FGFR2-IIIc，上皮細胞中FGFR剪接位點附近主要發(fā)生H3K27me3 和H3K4me3 修飾，其剪接形式則主要是外顯子IIIb 保留[23-24]。Luco 等[23]通過過表達或下調(diào)組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶調(diào)控H3K36me3 或H3K4me3 水平可以操控FGFR2的剪接方式，揭示了通過對組蛋白修飾調(diào)控可影響外顯子的剪接。腺病毒E1A相關(guān)蛋白BS69 是一種具有多個功能結(jié)構(gòu)域的細胞蛋白，包括PHD、Bromo、PWWP 以及MYND 結(jié)構(gòu)域[25]，該蛋白上的PWWP 結(jié)構(gòu)域可以特異性識別H3K36me3以及H3.3K36me3 并與之結(jié)合，作為剪接因子調(diào)控pol II的延伸速率最終影響可變剪接[26]。此外，BS69 還可以通過識別H3.3K36me3 并招募調(diào)控U5 snRNP 生成的剪接因子EFTUD2 調(diào)控Pre-mRNA 的剪接[27]。

1.5 非編碼RNA 與可變剪接 非編碼RNA（Non-coding RNA，ncRNA）是從基因組上轉(zhuǎn)錄而來不具備翻譯功能的RNA[28]。按照其生物學功能，可以將ncRNA 分為持家ncRNA 以及調(diào)控ncRNA，其中調(diào)控ncRNA 又包括短調(diào)控ncRNA（如siRNA、miRNA）、長調(diào)控ncRNA（如lncRN）等[29]，ncRNA 不僅可以從RNA水平上影響基因表達，還可以通過影響組蛋白修飾等間接影響剪接行使對基因的表達調(diào)控功能。

1.5.1 sncRNA 與可變剪接 miRNA 是一類小于22nt 的sncRNA，參與調(diào)節(jié)所有細胞信號通路，其表達水平的改變與組織的生長發(fā)育和疾病有關(guān)[30-31]，miRNA 主要位于編碼基因的內(nèi)含子中，通過堿基配對與細胞質(zhì)中靶mRNA轉(zhuǎn)錄本的3'-UTR 區(qū)域結(jié)合，參與基因剪接的負調(diào)控[32]。miRNA-99b 存在于精子頂體相關(guān)6（Sperm Acrosome Associated 6，SPACA6）的內(nèi)含子中，LINC01129 是由該基因從反義方向轉(zhuǎn)錄所形成的一種轉(zhuǎn)錄本，miRNA-99b 在SPACA6 的反義方向轉(zhuǎn)錄中起到一定作用，miRNA-99b 與SPACA6第1 個內(nèi)含子的5'剪接位點完全互補。這種互補性表明miRNA-99b 可通過與U1 snRNPs、U6 snRNPs 競爭性結(jié)合抑制LINC01129 初級轉(zhuǎn)錄本的表達，從而在SPACA6和LINC01129 之間的表達平衡中發(fā)揮作用[33]。另外，miRNA-211[34]與DNA 序列的識別并結(jié)合被證明可以促進內(nèi)含子的保留，其中機制與限制性內(nèi)切酶活性有關(guān)。

RNA 干擾（RNA interference，RNAi）是一種基因沉默機制，siRNA 是一種與互補序列結(jié)合來抑制基因表達的長22～24 個堿基的sncRNA[35]。siRNA 介導的基因沉默分為胞質(zhì)（Posttranscriptional Gene Silencing，PTGS）和胞核（Chromatin-Dependent Gene silencing，CDGS）2 種，其中CDGS 中siRNA 在轉(zhuǎn)錄和共轉(zhuǎn)錄基因調(diào)控中的作用與可變剪接關(guān)系密切[36]。Alló 等[37]研究發(fā)現(xiàn)，siRNA 可以與Pre-mRNA 內(nèi)含子與外顯子邊界的剪接位點結(jié)合，調(diào)控外顯子的剪接，在siRNA 結(jié)合位點附近發(fā)現(xiàn)富集有異染色質(zhì)標記H3K9me2 和H3K27me3，Pre-mRNA 序列可以通過識別這些異染色質(zhì)標記招募異染色質(zhì)相關(guān)蛋白，從而降低pol II 的合成，這亦是一種剪接相關(guān)的動力學機制。

1.5.2 長鏈非編碼RNA 與可變剪接 長鏈非編碼RNA（Long non-coding RNA，lncRNA）的長度大于200 nt，但無明顯蛋白質(zhì)編碼功能[38]。根據(jù)lncRNA 的宿主基因在基因組中的位置，lncRNA 可分為基因間lncRNA、天然反義lncRNA 及內(nèi)含子lncRNA[39]。lncRNA 對可變剪接的調(diào)控主要有3 種方式：與特定剪接因子相互作用調(diào)節(jié)剪接、與Pre-mRNA 形成RNA-RNA 雙鏈調(diào)控剪接、通過染色質(zhì)修飾調(diào)控剪接[40]。

lncRNA 與SR 蛋白以及hnRNPs 等剪接因子相結(jié)合是lncRNA 調(diào)控可變剪接的一條重要途徑[15]。lncRNA通過調(diào)節(jié)SR 蛋白上SR 結(jié)構(gòu)域的磷酸化水平影響SR 蛋白與Pre-mRNA 的結(jié)合，最終導致剪接過程中剪接位點的改變。過氧化物酶體增殖物激活受體γ（Peroxisome Proliferator-Activated Receptorγ，PPARγ）的可變剪接能夠產(chǎn)生2 種轉(zhuǎn)錄本PPARγ1 和PPARγ2，其所編碼的蛋白在脂肪形成過程中起到驅(qū)動作用[41]。研究發(fā)現(xiàn)PPARγ的剪接過程受到SR 蛋白SRp40 磷酸化水平的正向調(diào)節(jié)。在脂肪細胞分化過程中，lncRNA NEAT1 可以與Clk 激酶相互作用調(diào)節(jié)SRp40 的磷酸化水平，影響PPARγ的剪接從而對脂肪細胞的分化產(chǎn)生調(diào)控[42]。

圖2 NEAT1 對PPARγ 剪接影響機制

lncRNA 通過與Pre-mRNA 形成RNA-RNA 雙鏈調(diào)控內(nèi)含子保留的研究發(fā)現(xiàn)，在E 盒結(jié)合鋅指蛋白2（Zinc Finger E-box Binding Homeobox 2，Zeb2）上，該基因是編碼上皮—間質(zhì)轉(zhuǎn)化（Epithelial-Mesenchymal Transition，EMT）的E—鈣黏蛋白的轉(zhuǎn)錄抑制因子[43]，Zeb2對于上皮—間質(zhì)轉(zhuǎn)化受到上皮細胞中snail1 轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控。Zeb2基因5'—UTR 上的長片段內(nèi)含子存在的核糖體進入位點（Internal Ribosome Entry Sites，IRES）對于蛋白表達是必需的，通常情況下該基因通過剪接將含有IRES 的內(nèi)含子剪掉從而阻止Zeb2蛋白翻譯，snail1通過反義方向轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生的lncRNA 可以與5'-UTR 上的5'剪接位點結(jié)合導致該區(qū)域內(nèi)含子保留，促進Zeb2翻譯并最終激活EMT[43]。

人類FGFR2基因反義方向轉(zhuǎn)錄形成的lncRNA 可以通過誘導染色質(zhì)修飾劑對FGFR2剪接位點附近的染色質(zhì)環(huán)境進行修飾來調(diào)控FGFR2的剪接。在FGFR2剪接過程中，該lncRNA 通過與Pre-mRNA 形成RNARNA 異源雙鏈核酸分子招募染色質(zhì)修飾劑KDM2a 對染色質(zhì)進行修飾，所產(chǎn)生的染色質(zhì)環(huán)境可以阻止抑制性剪接因子與Pre-mRNA 序列的結(jié)合，有利于FGFR2外顯子IIIb 的保留[44]。

2 可變剪接在脂肪代謝中的功能

脂肪組織是體內(nèi)重要的內(nèi)分泌組織，脂肪細胞不僅儲存脂質(zhì)，也可以釋放一系列脂肪因子調(diào)節(jié)能量消耗[45]，哺乳動物脂肪組織根據(jù)形態(tài)、功能以及發(fā)育起源的不同可分為白色脂肪組織（White Adipose Tissue，WAT）和棕色脂肪組織（Brown Adipose Tissue，BAT）[46]。WATs主要功能是把多余脂肪存儲在體內(nèi)，過多攝入WATs 便會產(chǎn)生肥胖；而BATs 負責分解引發(fā)肥胖的白色脂肪組織?；虻募艚訉χ炯毎姆只约爸敬x具有明顯的調(diào)控作用。該部分主要綜述可變剪接在脂肪代謝調(diào)控中的功能相關(guān)研究進展。

2.1 可變剪接與脂肪合成代謝 矮小相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子1（Runt-Related Transcription Factor 1，Translocated to 1，RUNX1T1）是參與胚胎干細胞造血分化的髓系易位基因家族成員[47]，可以作為脂肪發(fā)生相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子。RUNX1T1在外顯子6 附近位點不同的剪接形式產(chǎn)生2 種剪接變體[48-49]，F(xiàn)TO通過調(diào)節(jié)剪接位點周圍的m6A 水平來控制脂肪生成調(diào)節(jié)因子RUNX1T1的外顯子剪接，從而調(diào)節(jié)分化[48-50]。在小鼠前脂肪細胞中，外顯子6 缺失轉(zhuǎn)錄本過表達抑制脂肪細胞分化，外顯子6 包含轉(zhuǎn)錄本的表達對脂肪細胞分化和脂肪生成具有促進作用[13,51]。

絲裂原活化蛋白4 激酶4（Mitogen Activated Protein Kinase Kinase 4，MAP4K4）是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，屬于MAPK 信號通路上游激活因子，參與細胞的多種生物學活動[52]。該基因在人體大部分組織中均有表達，其中大腦和睪丸中表達量更高[53]，但其全部功能還尚未完全清楚。最近的一項研究表明，MAP4K4表達量的增加減弱了胰島素介導的信號轉(zhuǎn)導參與BATs 的發(fā)育，并與其剪接異常有關(guān)[54]。Peng 等[54]研究發(fā)現(xiàn)，在脂肪細胞分化的不同階段，MAP4K4 的剪接形式均存在差異，其中機制還需要進一步探索。

PPARγ屬于激素配體依賴性核受體家族，該基因控制脂肪酸結(jié)合蛋白4（Fatty Acid Binding Protein4，F(xiàn)ABP4）、脂蛋白脂肪酶以及脂肪細胞因子等在脂肪細胞中發(fā)揮關(guān)鍵作用的效應蛋白的表達。PPARγ在調(diào)節(jié)脂肪生成早期階段的轉(zhuǎn)錄事件中起關(guān)鍵作用，對于實現(xiàn)成熟脂肪細胞的功能也是必不可少的[41]，PPARγ基因利用不同剪接機制產(chǎn)生PPARγ1 和PPARγ2，這2 種轉(zhuǎn)錄本由不同的5'-UTR 和6 個編碼外顯子組成，其中PPARγ1在肝臟、心臟、骨骼肌和白色脂肪組織中廣泛表達，而PPARγ2 在N 末端包含28 個額外的氨基酸，主要存在于脂肪組織中[55]。體外的功能試驗表明，不管是PPARγ1還是PPARγ2 對于脂肪生成都是必須的，PPARγ2 在棕色脂肪生成中是一種更有效的轉(zhuǎn)錄激活因子。

2.2 可變剪接與脂肪分解代謝 脂肪分解是在一系列脂肪分解酶的作用下對細胞內(nèi)脂質(zhì)進行水解的過程，該過程對于體內(nèi)的能量供給以及維持體內(nèi)脂肪儲存具有重要意義。目前對于可變剪接在脂肪分解代謝中的功能研究還相對較少，但是已經(jīng)有證據(jù)證明基因可以通過可變剪接對脂肪分解產(chǎn)生一定的調(diào)控作用。激素敏感脂肪酶（Hormone-Sensitive Triglayceride Lipase，HSL）是細胞內(nèi)脂質(zhì)水解的關(guān)鍵限速酶，其表達變化能在一定程度上反映脂肪的分解能力[64]。hHSL-S 是人脂肪細胞HSL剪接時外顯子6 跳躍形成的新轉(zhuǎn)錄本。Laurell 等[65]在COS 細胞中過表達hHSL-S 發(fā)現(xiàn)該細胞缺乏脂肪水解酶活性，說明HSL 的剪接異常會影響細胞脂肪水解酶活性從而抑制脂肪分解。肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶1（Carnitine Palmitoyl Transferase I，CPT1）是肝臟組織細胞中長鏈脂肪酸β-氧化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)酶和限速酶，該基因具有CPT1A、CPT1B、CPT1C 等多種轉(zhuǎn)錄本[66]。在乳腺癌細胞中，CPT1A 的表達加速了脂肪酸β氧化為細胞提供能量，促進乳腺癌細胞增殖[67]。PD-1 可以通過抑制糖酵解并促進脂肪分解和脂肪酸氧化來誘導T 細胞代謝，其對脂肪酸氧化的調(diào)節(jié)是通過增加CPT1A 的表達來實現(xiàn)的[68]。在果蠅體細胞中存在的CPT1某種轉(zhuǎn)錄本導致該細胞脂酶活性降低，這對于脂質(zhì)分解具有減緩作用[69]，這些研究表明了可變剪接在脂肪分解中的重要調(diào)控作用。

表1 脂肪合成相關(guān)可變剪接事件

3 總結(jié)與展望

近年來，已經(jīng)有大量證據(jù)證明表觀遺傳學修飾與Pre-mRNA 的剪接之間存在互作，并且對于表觀遺傳學與Pre-mRNA 之間的動態(tài)關(guān)系正在取得重大進展，這為全面了解復雜的基因表達調(diào)控網(wǎng)絡提供了新的見解。脂肪的代謝不僅與人類健康息息相關(guān)，而且對于畜禽的經(jīng)濟性狀具有重要意義，深入了解脂肪的代謝調(diào)控機制對于生命科學研究的推進也具有一定意義。本文主要總結(jié)了可變剪接在脂肪代謝調(diào)控中的功能相關(guān)研究進展，然而目前的研究大都停留在研究脂肪代謝調(diào)控相關(guān)的基因，對于更深入地了解相關(guān)調(diào)控因子與剪接缺乏進一步研究。

隨著組學時代的不斷發(fā)展，轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)已經(jīng)發(fā)展成熟并且成為了生命科學領域研究的重要工具。RNA-seq 能夠以效益高、時間短的方式產(chǎn)生更多的基因組序列，結(jié)合相關(guān)的生信分析手段可以實現(xiàn)在全基因組水平分析各種細胞不同生理條件下的可變剪接事件，為進一步探索脂肪代謝相關(guān)剪接及其調(diào)控因子提供了便利，將有助于人類肥胖相關(guān)疾病的治療以及經(jīng)濟動物的肉質(zhì)性狀改良。