回顧性分析他克莫司在重癥肌無(wú)力患者中的應(yīng)用

王鐘情，張立波，劉潺潺,2

重癥肌無(wú)力（myasthenia gravis，MG）是累及神經(jīng)肌肉接頭的自身免疫性疾病，其發(fā)病率呈逐漸上升趨勢(shì)[1]。MG的發(fā)病年齡呈雙峰分布，女性通常在20至30歲發(fā)病，而男性多在50歲后發(fā)病。MG的癥狀呈波動(dòng)性，可表現(xiàn)為肢體肌肉無(wú)力、上瞼下垂，也可伴有咀嚼和吞咽困難。MG的主要治療方法包括應(yīng)用免疫抑制劑、膽堿酯酶抑制劑、皮質(zhì)類固醇，手術(shù)切除胸腺等，急性期可采用免疫球蛋白或血漿置換。免疫抑制一般使用糖皮質(zhì)激素，也可使用其它如硫唑嘌呤、他克莫司、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢菌素、甲氨蝶呤等。糖皮質(zhì)激素副作用較大，硫唑嘌呤會(huì)導(dǎo)致肝腎功能損傷、骨髓抑制等。目前國(guó)外研究認(rèn)為他克莫司的副作用相對(duì)較小，可替代硫唑嘌呤[2]。

他克莫司是抗器官移植排斥反應(yīng)的鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，具有良好的吸收性和生物利用度，大約99%藥物和蛋白結(jié)合，并通過(guò)細(xì)胞色素P450代謝，主要由糞便排泄。他克莫司的副作用包括高血壓、頭痛、震顫、腎功能損害、血糖增高、腹瀉、惡性腫瘤（如淋巴瘤和皮膚?。┖透腥镜娘L(fēng)險(xiǎn)增加，但降低使用劑量可以避免上述不良反應(yīng)，且仍然對(duì)MG有效[3]。

日本的研究多認(rèn)為，與硫唑嘌呤相比，他克莫司起效時(shí)間更短、療效更好，但是歐美的研究持不同觀點(diǎn)[1]。因此，本研究開展通過(guò)對(duì)中國(guó)人群的回顧性分析，比較他克莫司和硫唑嘌呤對(duì)MG的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2008年4月至2016年7月華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院收治的MG確診患者。診斷依據(jù)：波動(dòng)性骨骼肌無(wú)力，新斯的明試驗(yàn)（+），重復(fù)神經(jīng)刺激（+）。本研究遵守赫爾辛基宣言并通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)：IRB ID20130107）。

1.2 方法

收集患者臨床資料，包括年齡、性別、病程、治療方案。治療方案包括胸腺切除術(shù)、膽堿酯酶抑制劑、激素和免疫抑制劑。根據(jù)美國(guó)重癥肌無(wú)力基金會(huì)（Myasthenia Gravis Foundation of America，MGFA）評(píng)分對(duì)MG進(jìn)行分類。采用MGFA的干預(yù)后狀態(tài)量表（post intervention status，PIS）評(píng)價(jià)治療效果[4]。以完全穩(wěn)定緩解（complete stable remission，CSR）作為最優(yōu)結(jié)局；其定義為患者無(wú)MG癥狀和體征，而且無(wú)需任何治療至少1年，經(jīng)仔細(xì)檢查無(wú)任何肌肉無(wú)力，除外孤立的眼瞼閉合無(wú)力[4]。他克莫司劑量為3～4 mg/d，監(jiān)測(cè)血藥濃度，根據(jù)臨床癥狀調(diào)藥。病程定義為該患者首發(fā)MG癥狀的時(shí)間。達(dá)到CSR的時(shí)間定義為在隨訪8年間達(dá)到CSR的病程，隨訪期間再次出現(xiàn)MG癥狀則歸為其他結(jié)局。副作用的對(duì)比采用在6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)的副作用資料。失訪患者剔除。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布以及方差齊性的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本均數(shù)t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布采用U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；對(duì)達(dá)到CSR的患者作單因素分析采用Kaplan-Meier法；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

共納入使用了免疫抑制劑并完成隨訪的MG患者290例，其中使用硫唑嘌呤212例，納入硫唑嘌呤組，使用他克莫司78例，納入他克莫司組。比較2組的臨床數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，初治患者選擇硫唑嘌呤較多（P=0.023）；他克莫司組發(fā)病年齡＞50歲的患者比例更多（P=0.012），聯(lián)合使用激素的患者比例更低（P=0.022），達(dá)到CSR的時(shí)間更短（P=0.018），但2組內(nèi)最終達(dá)到CSR的患者比例沒(méi)有區(qū)別（P=0.113），見表1，圖1。

3 討論

MG治療主要是以類固醇激素和膽堿酯酶抑制劑為主，但部分患者效果不佳或者不能長(zhǎng)期耐受激素的副作用，這時(shí)采用免疫抑制劑是合理的。他克莫司主要用于器官移植的抗排斥反應(yīng)，目前國(guó)內(nèi)外在治療MG時(shí)的劑量都是3 mg左右[1,5,6]，以減少其副作用。他克莫司是通過(guò)抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶信號(hào)的傳導(dǎo)，從而影響T細(xì)胞的功能。但它可能增加感染風(fēng)險(xiǎn)，引起葡萄糖耐量異常[7]。

表1硫唑嘌呤組和他克莫司組的臨床特點(diǎn)比較[例(%)或±s]

表1硫唑嘌呤組和他克莫司組的臨床特點(diǎn)比較[例(%)或±s]

注：“藥物緩解”：患者接受治療時(shí)無(wú)MG癥狀和體征至少1年，接受膽堿酯酶抑制劑治療（提示存在肌肉無(wú)力）除外。“輕微癥狀”：患者無(wú)明顯功能缺損癥狀，但部分肌肉可有一定程度的無(wú)力表現(xiàn)。“沒(méi)有變化”：與治療前相比，臨床癥狀和治療所需藥物無(wú)顯著變化?！凹又亍保号c治療前相比，臨床癥狀顯著加重或治療所需藥物劑量顯著增加。“惡化”：患者曾經(jīng)達(dá)到CSR、藥物緩解或輕微癥狀，但隨后再次出現(xiàn)臨床癥狀。

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圖1 2組患者達(dá)到CSR的病程比較

國(guó)外主要是日本對(duì)他克莫司治療MG研究較多，認(rèn)為比硫唑嘌呤有更好的效果[8]。特別適合80歲以上的老人[8]、小孩和難治眼肌型[9]。在本研究中，2組患者在性別、病程、乙酰膽堿抗體陽(yáng)性、胸腺手術(shù)史、MGFA分級(jí)、胸腺瘤等方面差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但發(fā)病時(shí)年齡≤50歲的患者多使用硫唑嘌呤，而＞50歲的患者可能合并其它疾病如貧血、白細(xì)胞減少、肝腎功能不全而選擇他克莫司的比例較高。晚發(fā)型MG優(yōu)先選擇他克莫司，這和日本的研究結(jié)果一致[10]。

本研究顯示硫唑嘌呤組同時(shí)使用激素的患者較用他克莫司組多。日本的研究認(rèn)為主要是因?yàn)樗四灸軠p少激素的使用[8]。但歐美的研究并沒(méi)有肯定這個(gè)結(jié)果[1]。

相對(duì)于硫唑嘌呤，他克莫司起效快，平均（28±4）月達(dá)到CSR狀態(tài)，但是達(dá)到CSR患者數(shù)量和比例差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，對(duì)于部分學(xué)者認(rèn)為的他克莫司比硫唑嘌呤有更好的療效，可能是因?yàn)殡S訪時(shí)間太短所致。

從副作用上來(lái)說(shuō)，硫唑嘌呤組出現(xiàn)白細(xì)胞下降的患者比例更高，他克莫司相對(duì)安全。2種藥物的肝功能損害差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是他克莫司的價(jià)格高，從而也限制了使用。

本研究為回顧性研究，結(jié)論與日本相關(guān)研究類似[10]，但存在一定偏倚，比如2組的CSR差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與基線本身可能存在一定關(guān)聯(lián)，與人種是否有關(guān)，有待于多中心大樣本的研究。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，對(duì)MG患者特別是危重患者早期使用他克莫司比硫唑嘌呤起效更快，待病情穩(wěn)定后可考慮更換為價(jià)格相對(duì)便宜的硫唑嘌呤。相比與硫唑嘌呤，他克莫司治療時(shí)骨髓抑制發(fā)生更少，有條件的情況下推薦使用。由于MG屬于少見病，積極參與國(guó)際多中心的研究有助于我們更深入的了解他克莫司。