腦白質(zhì)疏松癥與急性缺血性腦卒中靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化和臨床預(yù)后的研究進展

趙靜，楊旭，王培福

腦白質(zhì)疏松癥（Leukoaraiosis，LA）由加拿大神經(jīng)病學(xué)家Hachinski等[1]于1987年首次提出的神經(jīng)影像學(xué)改變，以CT出現(xiàn)腦室周圍及半卵圓中心區(qū)腦白質(zhì)的彌漫斑點狀或斑片狀損害為特征。近年來，LA被認為是腦小血管病的主要影像學(xué)表現(xiàn)之一。MRI在靈敏度和特異度上均優(yōu)于CT[2]，LA在MRI的T2加權(quán)成像（T2WI）和液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluid-attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）表現(xiàn)為高信號，也稱腦白質(zhì)病變（white matter lesions，WML）、腦白質(zhì)高信號（white matter hyperintensities，WMH）等。近年研究表明[3]，在缺血性腦卒中患者中，LA有較高的發(fā)病率。病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)[4]非特異性白質(zhì)損害是LA的基本病理改變，表現(xiàn)為顱內(nèi)小血管內(nèi)皮破壞、血管間隙擴大、管壁增厚、軸突缺失及空泡形成等。此外，血腦屏障破壞與LA發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[5]。普遍認為年齡和高血壓是LA最主要的危險因素[6]。

1995年美國國家神經(jīng)疾病和卒中研究所（NINDS）[7]證實應(yīng)用重組人組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue-type plasminogen activator，rt-PA）靜脈溶栓是發(fā)病時間窗內(nèi)的急性缺血性卒中的有效治療措施。出血轉(zhuǎn)化（hemorrhagic transformation，HT）是該療法最重要的并發(fā)癥，尤其是癥狀性腦出血（symptomatic intracerebral hemorrhage，sICH）會導(dǎo)致不良預(yù)后。最新研究報道腦梗死患者應(yīng)用rt-PA靜脈溶栓出現(xiàn)的梗死面積增大及HT與血腦屏障受損、通透性改變相關(guān)[8,9]。早期識別并篩選出容易出現(xiàn)HT的患者，可以降低溶栓后的死亡率及改善預(yù)后。

LA是由小、微小動脈的慢性缺血所致，并且伴隨血腦屏障的破壞。多項研究表明LA是引起溶栓后HT風(fēng)險增加的獨立危險因素，且風(fēng)險隨著LA嚴重程度加重而增加，將LA嚴重程度量化能更好的反映出患者的臨床預(yù)后[10-12]。但迄今為止，國內(nèi)外研究對合并LA的急性缺血性腦卒中患者溶栓后HT及臨床預(yù)后關(guān)系的研究仍存在較多爭議。另外一些研究結(jié)果得出不同的結(jié)論：LA與溶栓后HT的發(fā)生及90 d預(yù)后無相關(guān)性[13,14]。還有研究結(jié)果表明嚴重LA不增加急性缺血性腦卒中靜脈溶栓后HT的風(fēng)險，但與短期預(yù)后不良有關(guān)[15-17]。本文就合并LA的急性缺血性腦卒中患者溶栓后HT及臨床預(yù)后的相關(guān)性綜述如下。

1 LA是否增加靜脈溶栓后HT風(fēng)險？

2006年Neumann-Haefelin等[18]研究表明，中重度LA患者較無LA患者靜脈溶栓后sICH風(fēng)險更高（OR=2.9,95%CI1.29-6.59,P=0.015），是其獨立危險因素。進一步研究認為深部LA（與室周LA相比）是增加sICH風(fēng)險的重要因素。Curtze等[19]收集行靜脈溶栓的急性缺血性腦卒中患者2485例，發(fā)現(xiàn)不同視覺評分量表均提示中重度LA可使HT風(fēng)險增加超過2倍。該研究[20]進一步指出，LA對溶栓后HT的影響與出血部位有關(guān)，重度LA與遠隔部位腦實質(zhì)出血相關(guān)，多分布于皮質(zhì)（74%），而與梗死區(qū)域出血無關(guān)。上述結(jié)果與SITS研究[21]結(jié)果一致，SITS研究顯示遠隔部位腦出血與既往存在的血管性病變相關(guān)，如腦淀粉樣血管?。╟erebral amyloid angiopathy，CAA），由于β淀粉樣蛋白在小、中腦膜皮質(zhì)血管沉積，導(dǎo)致皮質(zhì)進行性出血事件，與常見于LA所致遠隔部位腦實質(zhì)出血一致。而大動脈高密度征多出現(xiàn)在梗死區(qū)域腦出血組，推測梗死區(qū)域腦出血與大動脈閉塞有關(guān)。一項納入15項研究、6967例急性缺血性腦卒中靜脈溶栓患者的Meta分析[22]結(jié)果顯示，LA組患者出現(xiàn)HT風(fēng)險為6.6%，高于無LA組的4.1%（P＜0.05），且任何程度LA都意味著HT的絕對風(fēng)險增加2.5%；進一步將LA嚴重程度進行分層，比較了無-輕度LA和中-重度LA患者溶栓后HT風(fēng)險，前者HT風(fēng)險為4.0%，后者為10.2%，結(jié)果表明嚴重LA可使HT絕對風(fēng)險增加近3倍。另一項納入11項研究、包括7194例患者的Meta分析[23]與該研究結(jié)果基本一致，并進一步指出LA是預(yù)后不良的獨立預(yù)測因子。這些結(jié)果公布以后，人們開始關(guān)注合并LA的急性缺血性腦卒中患者應(yīng)用rt-PA靜脈溶栓的安全問題。rt-PA增加HT風(fēng)險可能由于在溶栓治療的同時，介導(dǎo)纖溶系統(tǒng)，參與產(chǎn)生炎性介質(zhì)、激活小膠質(zhì)細胞、增加血管通透性，導(dǎo)致血腦屏障通透性增加，從而增加患者的梗死面積及HT風(fēng)險[24]。

但也有研究結(jié)果表明LA不會增加急性缺血性腦卒中患者溶栓后HT風(fēng)險[13-17]。Demchuk等[13]視覺評分量表對LA嚴重程度進行分層，接受溶栓治療的嚴重LA組出現(xiàn)HT的絕對風(fēng)險為7.9%，明顯高于安慰劑治療組（2.9%），但2組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。洪浩敏等[15]及陳秀娣等[25]研究結(jié)果表明嚴重LA不增加急性缺血性腦卒中患者溶栓后HT風(fēng)險；進一步分為出血性梗死及腦實質(zhì)出血2種類型，結(jié)果仍表明嚴重LA與2種出血類型無相關(guān)性（P＞0.05）。Arie¨s等[16]研究顯示24%患者出現(xiàn)LA，LA組（11%）與無LA組（4%）出現(xiàn)HT風(fēng)險差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.02），調(diào)整混雜因素后也表明LA與HT無相關(guān)性（P=0.16）。Yang等[26]研究表明，無論使用何種腦白質(zhì)病變評估量表或成像方式對腦白質(zhì)病變的嚴重程度進行評估，均未發(fā)現(xiàn)LA與HT有相關(guān)性。

總之，關(guān)于LA對急性缺血性腦卒中靜脈溶栓后HT的影響各研究結(jié)果不一，仍需要大量前瞻性研究來進一步證實。

2 LA是否不利于缺血性腦卒中靜脈溶栓患者的臨床預(yù)后？

LA是否對急性缺血性腦卒中靜脈溶栓患者產(chǎn)生不良預(yù)后也是一個重要臨床問題，一些研究認為LA與不良預(yù)后相關(guān)[9,27]，由于缺血性腦卒中合并中重度LA主要表現(xiàn)為腦血流量降低、腦小動脈硬化、血管通透性增加等病理生理改變，血液中多種小分子及有害物質(zhì)漏出血管，造成神經(jīng)元及神經(jīng)纖維破壞，損害神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能完整性，而外源性rt-PA進一步加劇上述過程[28]，并延遲組織再灌注，從而加重神經(jīng)功能損傷，延緩神經(jīng)功能恢復(fù)。此外，由于LA常與栓塞性和大動脈粥樣硬化性卒中共存，也與預(yù)后不良有關(guān)[29]。

前文所述的一項薈萃分析[22]匯總了合并LA的急性缺血性腦卒中靜脈溶栓患者90 d臨床預(yù)后情況，發(fā)現(xiàn)60.8%的患者溶栓后預(yù)后不良（改良Rankin評分量表≥2分），LA組出現(xiàn)預(yù)后不良68%，高于不伴LA組的52.6%。該研究進一步將LA嚴重程度進行分層，結(jié)果表明患者預(yù)后不良風(fēng)險隨LA嚴重程度增加而增高，嚴重LA患者預(yù)后不良的絕對風(fēng)險增加15.4%。Yang等[26]研究與上述結(jié)果一致，表明嚴重LA與90 d預(yù)后不良（mRS=3-6分）獨立相關(guān)（OR=1.96,95%CI1.24-3.11,P=0.004）。Liu等[30]根據(jù)LA部位將患者分為深部組（51例）及側(cè)腦室旁組（62例），結(jié)果表明深部LA組溶栓后早期神經(jīng)功能惡化風(fēng)險較高，90 d隨訪發(fā)現(xiàn)側(cè)腦室旁LA組具有較高的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險，且調(diào)整混雜因素后仍顯示其是缺血性卒中復(fù)發(fā)的獨立危險因素。Arie¨s等[16]研究結(jié)果也表明LA與預(yù)后不良（mRS=3-6分）獨立相關(guān)（OR=2.39,95%CI1.21-4.72,P=0.01），但認為中、重度LA患者預(yù)后無差別。Curtze等[31]研究結(jié)果表明中度LA（Blennow量表＞3分）可獨立預(yù)測缺血性腦卒中靜脈溶栓后預(yù)后不良。Curtze等[19]另外一項研究認為不同出血類型預(yù)后不同，出血性梗死患者90 d的mRS評分更低，而腦實質(zhì)出血患者mRS評分較高，預(yù)后不良，推測前者可能是早期（6 h）血管再通的標志，而后者與再通不良有關(guān)，其機制還需要進一步研究。

目前僅有幾項研究表明LA與缺血性腦卒中溶栓患者的臨床預(yù)后無相關(guān)性。Demchuk等[13]對溶栓組和安慰劑組隨訪90 d，發(fā)現(xiàn)嚴重LA患者中，溶栓組（31.6%）較安慰劑組（14.7%）預(yù)后更好（mRS＜1分），但無統(tǒng)計學(xué)差異，故認為LA不能作為急性缺血性腦卒中患者判斷靜脈溶栓的決策因素。綜上所述，由于目前已發(fā)表的研究不多，入組人數(shù)較少，且沒有隨機對照試驗結(jié)果支持，LA對患者溶栓后臨床轉(zhuǎn)歸的影響目前證據(jù)尚不充分。

3 總結(jié)

靜脈溶栓是急性缺血性腦卒中的一個標準治療方法，但溶栓后HT在一定程度上影響了溶栓治療在臨床中的廣泛應(yīng)用。多項研究顯示，合并LA與靜脈溶栓后HT及臨床預(yù)后不良相關(guān)，但另外一些研究持不同觀點。由于多數(shù)為小樣本的回顧性研究，因此結(jié)果頗受爭議。因此，在未有隨機對照試驗確證合并LA患者能否從溶栓中獲益之前，臨床醫(yī)師不應(yīng)排除適宜溶栓治療的LA患者。建議今后研究進一步擴大樣本、采用多中心、隨機對照試驗，盡可能的為預(yù)測靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生及評估臨床預(yù)后提供一定的幫助。