偏頭痛與妊娠相關(guān)性的研究進(jìn)展

曹垠杉，肖哲曼，盧祖能

女性偏頭痛的患病率在月經(jīng)初潮后升高，育齡期達(dá)峰值，隨著絕經(jīng)期的結(jié)束而下降[1]，且各個時期偏頭痛的表現(xiàn)有所不同。目前認(rèn)為妊娠期間高而穩(wěn)定的性激素水平對偏頭痛的癥狀有改善作用[2]。但妊娠與偏頭痛改善之間是否存在明確的因果關(guān)系，仍需要進(jìn)一步研究證實。本文對妊娠期間偏頭痛的特征及治療進(jìn)行綜述，探討妊娠期偏頭痛改善的潛在病理生理機制，為基礎(chǔ)與臨床實驗研究提供新方向。

1 妊娠期頭痛的常見原因

女性妊娠期間受各種因素的影響常出現(xiàn)頭痛，其常見原因包括原發(fā)性頭痛和繼發(fā)性頭痛。根據(jù)第三版國際頭痛疾病分類（The International Classification of Headache Disorders 3rd edition beta version，ICHD-3）[3]，原發(fā)性頭痛包括偏頭痛、緊張型頭痛、叢集性頭痛等；繼發(fā)性頭痛包括頭頸部外傷、頭頸部血管性疾病、顱內(nèi)非血管性疾病、感染、藥物戒斷、精神障礙等多種原因所致的頭痛。在妊娠期急性頭痛中，原發(fā)性頭痛約為65.0%，其中以偏頭痛最常見（占59.3%），其次是妊娠期高血壓所致頭痛[4]。本文主要關(guān)注偏頭痛在妊娠期間的特點。

2 妊娠期偏頭痛的特征

與男性相比，女性患者的偏頭痛發(fā)作更頻繁、更持久、更嚴(yán)重、更易向慢性偏頭痛轉(zhuǎn)化[5]。此外，女性偏頭痛還受到月經(jīng)、妊娠、絕經(jīng)等生殖相關(guān)事件的調(diào)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，女性無先兆偏頭痛患者妊娠后頭痛常常會有所改善，少數(shù)患者在妊娠早期即可出現(xiàn)改善，而一半以上的患者在妊娠中、晚期才明顯改善，且隨妊娠時間的延長而愈加明顯，改善主要表現(xiàn)為頭痛發(fā)作頻率減少和（或）嚴(yán)重程度降低[6-9]。但先兆偏頭痛在妊娠期間則更容易惡化[6]，有近一半的先兆偏頭痛患者會繼續(xù)發(fā)作，以癥狀無變化居多[10]。有學(xué)者認(rèn)為這2種類型是不同的臨床實體[11]，受到生殖事件的差異調(diào)節(jié)。而Negro等[12]則認(rèn)為2種偏頭痛在妊娠期間有著基本相似的臨床過程。妊娠期間可能出現(xiàn)新發(fā)偏頭痛，且受妊娠影響往往表現(xiàn)為偏頭痛先兆，即觸發(fā)先兆發(fā)作而不引起頭痛，這通常發(fā)生在妊娠前期[13]。約73.9%的月經(jīng)性偏頭痛患者在妊娠早期頭痛會繼續(xù)發(fā)作且更嚴(yán)重[14,15]。這可能是因為月經(jīng)性偏頭痛與性激素密切相關(guān)，妊娠早期雌激素水平的迅速升高、早孕反應(yīng)（惡心、妊娠劇吐）、焦慮失眠等更容易影響月經(jīng)性偏頭痛，從而出現(xiàn)一過性惡化。且妊娠期間女性對自身及胎兒健康的焦慮擔(dān)憂、睡眠質(zhì)量差等因素也會消減妊娠對偏頭痛帶來的積極影響。

既往的研究，由于研究類型、樣本來源、偏頭痛類型、妊娠改善定義等的差異以及訪問時機選擇的不同，導(dǎo)致研究結(jié)果有所差異。但大部分女性都能從妊娠中獲益。少數(shù)頭痛惡化的女性，可能存在妊娠并發(fā)癥，從而消除了這種積極的影響。

3 妊娠期偏頭痛改善的病理生理機制

對妊娠期偏頭痛改善的病理生理機制的研究尚無定論，目前包括以下觀點：

女性在妊娠期間激素水平及血流動力學(xué)內(nèi)環(huán)境發(fā)生變化，影響偏頭痛。女性在月經(jīng)前的雌激素撤退，被認(rèn)為與無先兆偏頭痛發(fā)作相關(guān)；相反，高雌激素水平與先兆偏頭痛發(fā)作有關(guān)[16,17]。因此，可能妊娠期間女性高而穩(wěn)定的胎盤雌激素水平對無先兆偏頭痛有益，而對先兆偏頭痛則無益。研究發(fā)現(xiàn)，孕激素對神經(jīng)元具有保護(hù)作用，可通過減少三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)的傷害性刺激，抑制神經(jīng)源性炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生[18,19]。雌激素和孕激素在妊娠早期持續(xù)增加，而在妊娠中晚期水平達(dá)到峰值并趨于穩(wěn)定，這或許可以解釋偏頭痛在妊娠早期仍有發(fā)作，而妊娠中晚期明顯改善。

皮質(zhì)擴(kuò)散性抑制（cortical spreading depression,CSD）是局部大腦皮質(zhì)神經(jīng)元興奮性過度增高并向周圍擴(kuò)展導(dǎo)致神經(jīng)元抑制的一種電生理現(xiàn)象，被認(rèn)為是偏頭痛先兆的基礎(chǔ)[20]。雌激素可增強CSD的易感性，而雌激素撤退使CSD迅速恢復(fù)正常[19]。其主要通過調(diào)節(jié)5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）的合成及降解、谷氨酸神經(jīng)傳遞來促進(jìn)CSD產(chǎn)生[21,22]。孕激素具有與雌激素相同的作用，并且2種激素還有增強作用[22]。這可以解釋妊娠期間高雌、孕激素水平會觸發(fā)偏頭痛先兆，而先兆偏頭痛女性患者的癥狀無明顯改善甚至出現(xiàn)惡化。

雌、孕激素對神經(jīng)功能有調(diào)節(jié)作用，參與調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)痛覺、情緒狀態(tài)和神經(jīng)血管功能的復(fù)雜通路[23]。動物研究發(fā)現(xiàn)雌激素可以通過影響痛覺反應(yīng)及提高疼痛閾值來參與偏頭痛發(fā)作[24]。雌激素水平越高，疼痛閾值越高。三叉神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的雌激素受體可以調(diào)節(jié)雌激素周期中與痛覺相關(guān)的神經(jīng)肽Y、5-HT的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)疼痛[25,26]。降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）能引起血管擴(kuò)張和神經(jīng)源性炎癥，是參與偏頭痛發(fā)病機制的重要神經(jīng)肽。研究發(fā)現(xiàn)，在去卵巢大鼠中，高水平的雌激素能減少三叉神經(jīng)節(jié)CGRP的釋放，影響偏頭痛的發(fā)生[27]。內(nèi)源性阿片類物質(zhì)在控制疼痛及調(diào)節(jié)生殖行為中起重要，參與介導(dǎo)母體的鎮(zhèn)痛系統(tǒng)，并受到卵巢激素的調(diào)節(jié)，可隨著妊娠的進(jìn)展而逐漸增加，達(dá)到比妊娠前高多倍的水平[14,28]。在雌激素水平較高的情況下，孕激素可以通過激活抑制偏頭痛的γ-氨基丁酸能系統(tǒng)來幫助改善偏頭痛[29]。因此，妊娠是一種積極的狀態(tài)，期間高而穩(wěn)定的雌、孕激素是無先兆偏頭痛改善的重要因素。

妊娠期間偏頭痛無緩解或惡化可能與病理性妊娠（即早產(chǎn)和妊娠并發(fā)癥）和妊娠早期的持續(xù)嘔吐有關(guān)。

4 偏頭痛是妊娠期并發(fā)癥的危險因素

越來越多的證據(jù)支持偏頭痛與妊娠期血管疾病之間的聯(lián)系。研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛女性妊娠期間出現(xiàn)心腦血管并發(fā)癥的風(fēng)險增高，包括妊娠高血壓、先兆子癇、缺血性卒中、心臟病和靜脈血栓栓塞等[30,31]。嚴(yán)重偏頭痛病史可能是不良妊娠結(jié)局的危險因素[32]。與非偏頭痛女性相比，偏頭痛女性分娩出低出生體重嬰兒的風(fēng)險增加，且有較高的流產(chǎn)率、早產(chǎn)率、剖腹產(chǎn)率及胎盤早剝的發(fā)生率[33-35]。

目前大多研究數(shù)據(jù)來自回顧性研究，疾病出現(xiàn)的先后順序無法準(zhǔn)確評估，因此仍需要進(jìn)行前瞻性隊列研究及基礎(chǔ)研究以更嚴(yán)格地評估偏頭痛與妊娠血管疾病之間的因果關(guān)系。有觀點認(rèn)為，偏頭痛女性之所以容易出現(xiàn)與血管功能障礙相關(guān)的不良妊娠結(jié)局很大原因是偏頭痛女性患血管疾病的風(fēng)險明顯增加[36]。

5 妊娠期偏頭痛的管理與治療

妊娠期偏頭痛治療主要以優(yōu)化生活方式和非藥物治療為主。良好的生活方式能減少妊娠期間偏頭痛的負(fù)擔(dān)，包括改善睡眠時間和質(zhì)量、規(guī)律飲食、規(guī)律運動、多飲水以保持水分、積極處理危險因素（藥物濫用、過量咖啡因攝入，精神疾病、肥胖等）。非藥物治療則包括放松訓(xùn)練、生物反饋和壓力管理等，經(jīng)常進(jìn)行能有效預(yù)防偏頭痛[37]。目前有許多治療偏頭痛的無創(chuàng)神經(jīng)刺激裝置，如經(jīng)顱磁刺激、迷走神經(jīng)刺激器和經(jīng)皮眶上神經(jīng)刺激器。其作用機制尚不清楚，非侵入性刺激裝置在妊娠期的安全性也尚未確定，但這些設(shè)備可能成為藥物的合適替代[38]。

由于妊娠的特殊性，多數(shù)抗偏頭痛藥物會對胎兒發(fā)育造成影響，但長時間的焦慮與不適也會對母親和胎兒的健康產(chǎn)生有害影響，因此需規(guī)范合理使用藥物。必須向患者詳細(xì)說明在妊娠期間使用藥物的風(fēng)險效益比，使其能夠做出知情選擇。妊娠期治療的目的是最低的有效劑量達(dá)到有效治療效果。藥物治療可分為急性和預(yù)防性策略。急性期可供選擇的藥物主要包括撲熱息痛、非甾體抗炎藥、曲普坦類、麻醉性鎮(zhèn)痛劑、麥角堿類止痛劑等。研究顯示撲熱息痛是妊娠期治療偏頭痛最安全的藥物，因為它對胎兒中位致畸風(fēng)險評分最低[39]。曲普坦類藥物的安全性仍有爭議。許多非甾體類抗炎藥僅在妊娠中期使用被認(rèn)為是安全的，在妊娠早期使用可能會增加流產(chǎn)的風(fēng)險。阿片類藥物應(yīng)避免使用，因為有過度使用和新生兒戒斷綜合征的風(fēng)險[38]。對于預(yù)防治療，低劑量普萘洛爾是妊娠期預(yù)防的首選藥物；輔酶Q10和鎂這樣的非處方補充劑可能對孕婦的頭痛有好處。輔酶Q10被證明是有效的偏頭痛預(yù)防，它也降低了先兆子癇的風(fēng)險，但關(guān)于其在妊娠期間的安全性目前也沒有足夠的數(shù)據(jù)[40]。

有偏頭痛病史，尤其是妊娠期有活動性偏頭痛的女性，在整個妊娠期都應(yīng)進(jìn)行密切監(jiān)測，特別是血壓和心腦血管危險因素，并對高危妊娠女性進(jìn)行健康教育及自我識別。

6 小結(jié)

雖然受到很多復(fù)雜因素的影響，但妊娠對偏頭痛的積極影響是肯定的，而偏頭痛對妊娠也有著直接和（或）間接的影響，需要進(jìn)一步的研究來了解這其中的潛在機制。深入研究偏頭痛與妊娠之間的聯(lián)系，明確妊娠期間偏頭痛改善的機制，對偏頭痛的治療將起到重要作用。