卵巢早衰治療的研究進展

鄒婷 何國獻

摘 要：由于腫瘤年輕化，自身免疫性疾病好發(fā)于青年女性，社會工作壓力的增加以及飲食生活習(xí)慣改變等因素，POF的發(fā)病率呈現(xiàn)逐漸上升趨勢?；颊咭蛭蠢舷人ギa(chǎn)生巨大的痛苦，嚴(yán)重影響了心身健康和家庭的穩(wěn)定，該病逐漸成為婦產(chǎn)科臨床上的難點問題。對于該病的治療，還處于不斷摸索研究階段。 本文旨在論述POF流行病學(xué)及致病機制、臨床表現(xiàn)、診斷，論述從激素替代治療到近來新興治療手段的研究概況及進展。

關(guān)鍵詞：卵巢早衰;遺傳;免疫;間充質(zhì)干細(xì)胞

卵巢早衰歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會將其定義為原發(fā)性或繼發(fā)性閉經(jīng)超過4個月，在40歲之前發(fā)病，F(xiàn)SH水平大于25mIU/ml（由至少相隔4周的兩次測量確定）。本文通過閱讀相關(guān)文獻，論述POF的致病機制和臨床表現(xiàn)，總結(jié)各種治療方案，并作如下綜述。

1流行病學(xué)與分類

由于腫瘤年輕化，自身免疫性疾病好發(fā)于青年女性，社會工作壓力的增加以及飲食生活習(xí)慣改變等因素，POF的發(fā)病率呈現(xiàn)逐漸上升趨勢，該病逐漸成為婦產(chǎn)科臨床上的難點問題。有研究表明40歲前患病率0.9-1.8%，平均發(fā)病年齡為23.3歲。原發(fā)性POF主要原因包括遺傳、免疫和酶缺陷等因素。繼發(fā)性POF主要包括醫(yī)源性因素（雙側(cè)卵巢切除術(shù)、子宮動脈栓塞術(shù)、卵巢子宮切除術(shù)等），放化療，感染因素等。而病因不明確的POF，稱為特發(fā)性POF。

2發(fā)病機制

女性一生有30萬-40萬個以上的原始卵泡，但只有0.1%的卵泡可以發(fā)育成熟并完成排卵，其余的卵泡在不同的階段發(fā)生閉鎖。POF有兩種類型，在第一種情況下，幾乎沒有殘留的卵泡，其原因可能與遺傳、疾病，化療，盆腔輻射和手術(shù)有關(guān)。第二種類型的卵泡過多，其原因包括自身免疫性卵巢疾病，損害成熟卵泡，但原始卵泡完好無損。

2.1遺傳因素

2.1.1 X染色體疾病

X染色體疾病包括染色體部分缺失、易位、缺陷或嵌合。脆性X綜合征是一種具有不完全外顯性的X連鎖遺傳疾病，這是一個位于非翻譯區(qū)域的FMR1基因動態(tài)三元復(fù)制;Turner綜合征是由于X染色體的嵌合或者完全性單體所致，特征包括身材矮小、高弓形腭、盾狀胸、乳頭間距寬、第四和第五掌骨短;X染色體三體綜合征（47，XXX）是由于母體減數(shù)分裂期間X染色體不分離引起。

2.1.2常染色體疾病

半乳糖血癥是由半乳糖1-磷酸尿甘轉(zhuǎn)移酶（GALT）代謝缺陷引起的，其中POF患病率可達到70-80%。17α-羥化酶缺乏癥是一種人類罕見的酶缺陷，其特征是原發(fā)性閉經(jīng)、性嬰兒癥、促性腺激素過多癥、低鉀血癥和高血壓。

2.2自身免疫因素

研究表明，約30%的POF與自身免疫因素相關(guān)。pZP3此前曾有報道，在新生大鼠中誘發(fā)自身免疫性卵巢疾病和POF。其機制與成熟卵泡中的淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞所釋放的細(xì)胞因子會加速卵泡閉鎖，進一步損害卵泡。常見的與之相關(guān)的自身免疫疾病有胰島素敏感性糖尿病、甲狀腺毒癥、重癥肌無力、干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等。

2.3醫(yī)源性因素

雖然針對年輕人癌癥的改進化療和放療方案提高了長期生存率，但同時降低了卵巢儲備?；煹男Ч叨纫蕾囉谒盟幬锏念愋?、劑量、頻率和治療時間。接受骨盆外放射野治療的女性患POF的風(fēng)險很小，年齡和輻射劑量也是女性患POF的重要因素。我們應(yīng)該對手術(shù)創(chuàng)傷及化療會造成的結(jié)果充分重視，盡可能保護患者的生育功能。

2.4其他

吸煙有被證明與更年期提前有關(guān)。煙草煙霧含有對生殖細(xì)胞有毒的多環(huán)碳?xì)浠衔?，?dǎo)致濾泡早衰;流行性腮腺炎流行期間，3-7%的腮腺炎患者報告了POF;近期，有報道稱疫苗接種后，可以觀察到POF，許多研究表明可能為疫苗的一種副作用;有研究采取320例病例對照研究，提供了環(huán)境流行病學(xué)證據(jù)，表明暴露于某些鄰苯二甲酸酯與POF的發(fā)生幾率相關(guān)[8]。

3臨床表現(xiàn)

卵巢早衰患者會有生殖內(nèi)分泌失調(diào)相關(guān)的癥狀，如月經(jīng)周期延長甚至閉經(jīng)，月經(jīng)稀發(fā)或不規(guī)則子宮出血，生殖能力下降甚至出現(xiàn)不孕等。超過75%患者因雌激素缺乏而出現(xiàn)潮熱盜汗，烘然汗出，煩躁易怒，陰道干燥和性交困難，性欲低下以及骨質(zhì)疏松等圍絕經(jīng)期綜合征的癥狀。婦科檢查可以發(fā)現(xiàn)陰道黏膜充血、黏膜下出血點、子宮小等雌激素缺乏表現(xiàn)。

4診斷

實驗室檢查以血清促卵泡激素和黃體生成素的濃度升高以及雌二醇濃度下降為特征;多數(shù)POF患者超聲顯示卵巢縮小、卵巢中無卵泡、子宮萎縮、內(nèi)膜呈單線狀;在原發(fā)性閉經(jīng)的POF患者中約50%存在著染色體核型異常;POF患者因雌激素缺乏導(dǎo)致骨丟失率增加存在低骨量和骨質(zhì)疏松癥，可以進行骨密度測定。部分女性會因為不孕癥而就診，建議對卵巢早衰的女性進行自身免疫性疾病篩查，包括甲狀腺過氧化物酶、類風(fēng)濕因子、抗核抗體，可能有助于不孕癥治療的成功率。

5治療

5.1激素替代療法

此療法能在半年以內(nèi)使子宮內(nèi)膜恢復(fù)正常增殖功能，預(yù)防骨質(zhì)流失，改善絕經(jīng)期癥狀和促進心血管健康。但明有確研究表明會增加冠心病與心臟病、中風(fēng)、靜脈血栓形成、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌和卵巢癌相關(guān)的風(fēng)險。然而，在絕經(jīng)后的婦女中，POF婦女激素相關(guān)風(fēng)險的證據(jù)是有限的。

5.2輔助生育治療

贈卵移植是卵巢功能完全喪失患者實現(xiàn)孕育的唯一希望，但是由于卵源的匱乏，國家相關(guān)政策法規(guī)對贈卵技術(shù)的要求以及倫理問題，現(xiàn)階段少有機構(gòu)能常規(guī)開展此項技術(shù);卵巢移植技術(shù)分為自體、異體種植，其中自體種植效果不佳，會使癌癥患者復(fù)發(fā)病風(fēng)險升高;異體移植可能存在無法檢測出的基因異常，存在倫理道德問題以及感染動物源性傳染病風(fēng)險。

5.3褪黑激素療法

是一種松果體激素，其作為一種自由基清除劑可調(diào)節(jié)生殖生理行為，如提升卵泡的抗氧化作用，特別有助于女性癌癥幸存者。近年來研究表明褪黑激素可在多種組織中產(chǎn)生，包括生殖組織如卵巢、胎盤等。由于卵巢不能產(chǎn)生這種激素，褪黑激素來自血液，而褪黑激素可以在卵泡液中找到，成熟的卵泡最有可能積累它[1]。

5.4中醫(yī)治療

根據(jù)血氣兩虛會引起氣血瘀滯而導(dǎo)致“宮寒”的原理，通過中藥調(diào)理來改善POR，提高女性生育能力，治療方法包括補腎、疏肝理氣、活血化瘀。針灸是常見的輔助治療法，廣泛用于治療背痛、關(guān)節(jié)炎、頭痛、哮喘等女性疾病，其通過調(diào)節(jié)月經(jīng)周期，上調(diào)子宮肌電圖，進而改善生殖功能。近幾年，新的針灸形式也得到了發(fā)展，包括溫針灸、穴位埋線和艾灸。中醫(yī)學(xué)在該病的治療上根據(jù)辨證論治的原則，因病治宜，發(fā)揮祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)特色。

5.5間充質(zhì)干細(xì)胞療法

干細(xì)胞根據(jù)其來源分為胚胎干細(xì)胞和成體干細(xì)胞。胚胎干細(xì)胞是從囊胚的內(nèi)細(xì)胞團中分離出來的細(xì)胞，能夠無限自我更新，但因來源困難、本身具有致瘤性、免疫排斥及倫理等問題限制了其在臨床的應(yīng)用。成體干細(xì)胞是存在于胎兒、兒童和成人組織中的多能干細(xì)胞的統(tǒng)稱，可以從不同組織中獲得，如骨髓、肺、肝臟、脂肪、臍血、羊水 臍帶、外周血及生殖系統(tǒng)組織中。間充質(zhì)干細(xì)胞療法可以修復(fù)及重建受損組織，所以將其運用在治療卵巢早衰上有希望恢復(fù)卵巢的功能。

5.5.1骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞是存在于骨髓微環(huán)境中的一種成體干細(xì)胞。BMSCS可以分泌胰島素樣生長因子、肝細(xì)胞生長因子和血管內(nèi)皮生長因子，并通過分化成特定的細(xì)胞類型從而影響卵巢重建[2]。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞是世界上研究最廣泛的一種干細(xì)胞治療方法，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。然而，此項研究在取材時給患者帶來痛苦，在骨髓中的含量極低，同時骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植的數(shù)量和分化增殖能力隨著患者年齡的增長而下降，其療效達不到臨床預(yù)期，這些問題限制了BMSCS在臨床上的廣泛應(yīng)用。

5.5.2人羊水間充質(zhì)干細(xì)胞

人羊水來源的間充質(zhì)干細(xì)胞在體外誘導(dǎo)培養(yǎng)條件下，可分化成來自3個胚層的所有細(xì)胞。但其具有一定的免疫原性 ，數(shù)量有限，提取困難，所以此方面的研究目前還比較局限。

5.5.3脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞

脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞來源于中胚層，具有多系分化潛能和橫向跨胚層分化能力。Edessy等報道了首例通過腹腔鏡入卵巢自體脂肪源性干細(xì)胞移植治療特發(fā)性POF，結(jié)果2例（20%）患者術(shù)后3個月后月經(jīng)恢復(fù)。一例（10%）在治療過程中懷孕并產(chǎn)下了第一個嬰兒[2]。目前關(guān)于ADMSCs的安全性已被證實，但是認(rèn)為ADMSCs分化潛力有限，不發(fā)育成卵泡，關(guān)于ADMSCs治療的研究也較少。

5.5.4人子宮內(nèi)膜間充質(zhì)干細(xì)胞

人子宮內(nèi)膜間充質(zhì)干細(xì)胞是存在于月經(jīng)血液中的干細(xì)胞樣群體，表達CD9、CD29、CD41a、CD44、CD59、CD90和CD105的表面標(biāo)記物。這些單核細(xì)胞可以通過擴大培養(yǎng)從人月經(jīng)血中分離出來[10]。這些細(xì)胞比其他成體干細(xì)胞更容易提取，可以作為一種適當(dāng)和安全的細(xì)胞治療來源，具有更高的體外生存和增殖能力。

5.5.5臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞具有多向分化潛能，來源于分娩后的臍帶。據(jù)報道，臍帶的某些部位也存在其他細(xì)胞，例如血管組織和沃頓果凍。這些細(xì)胞具有三大特點：組織修復(fù)、免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)和抗癌特性，可以作為其他多能干細(xì)胞或胚胎干細(xì)胞的培養(yǎng)基。UCMSC取材方便無痛對母親或嬰兒幾乎沒有傷害或傷害，不會引發(fā)倫理爭議，非侵襲性，無致瘤性，免疫能力相對于BMSCs較低，因此很可能成為目前治療卵巢早衰最理想的種子。

6展望

卵巢為女性的第二性器官，患者因未老先衰產(chǎn)生巨大的痛苦，心身健康和家庭的穩(wěn)定也受到了重大的影響，所以卵巢早衰目前是學(xué)者們研究與關(guān)注的焦點。目前，對于該病的治療還處于不斷摸索研究階段。現(xiàn)階段POF主要通過激素替代治療，來改善月經(jīng)及排卵情況，此療法起效快但不良反應(yīng)大且遷延難愈。關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞的各項研究已經(jīng)深入到探究其內(nèi)在分子信號機制，也在各種疾病治療的研究中展現(xiàn)出良好的治療效果，成為該領(lǐng)域的熱點研究方向。因此，希望研究人員能找到一種確切的治療這種疾病的方法，早日為卵巢早衰提供臨床決策。

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作者簡介：

鄒婷，生于2000年11月，女，漢族，江蘇鎮(zhèn)江人，江蘇大學(xué)本科在讀

何國獻，生于2000年5月，男，漢族，廣西玉林人，江蘇大學(xué)本科在讀

【基金項目】本文系江蘇大學(xué)2020年度大學(xué)生科研立項目，項目編號：Y20A079