利妥昔單抗聯(lián)合甲氨蝶呤治療原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的臨床效果與安全性

鄭琳琳，許學(xué)杰，李冰，吳偉丹

作者單位:351100 福建省莆田市，莆田學(xué)院附屬醫(yī)院

原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(PCNSL) 屬于一類罕見結(jié)外淋巴瘤，主要發(fā)生于腦部、脊髓、眼部或者軟腦膜，具有較高的惡化程度［1］。該病發(fā)病急，進(jìn)展較迅速，患者癥狀主要表現(xiàn)為頭暈頭痛、惡心嘔吐、視力改變、肢體偏癱、意識障礙及精神異常等，病死率較高［2］。大劑量甲氨蝶呤聯(lián)合全腦放療是目前臨床治療PCNSL 的基礎(chǔ)方法，但患者在治療的過程中出現(xiàn)較多的不良反應(yīng)，遠(yuǎn)期效果多不夠理想，患者多死于疾病進(jìn)展期。隨著臨床不斷深入研究PCNSL，該病的治療方法也在逐漸改進(jìn)，利妥昔單抗聯(lián)合甲氨蝶呤在PCNSL 治療中體現(xiàn)出獨(dú)特的優(yōu)勢，對減少不良反應(yīng)、延長患者生存期有積極的意義。本研究觀察利妥昔單抗聯(lián)合甲氨蝶呤治療PCNSL 的臨床效果與安全性，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018 年6 月－2020 年7 月莆田學(xué)院附屬醫(yī)院收治的24 例PCNSL 患者臨床資料。資料納入標(biāo)準(zhǔn):均經(jīng)頭顱CT、磁共振成像及病理檢查確診;于本院完成4 個以上的化療周期;神志清晰，溝通能力良好;臨床資料完整。排除存在嚴(yán)重肝腎、心肺功能障礙與伴發(fā)其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病或腦血管疾病患者。按照治療方案不同分為聯(lián)合組與對照組，各12 例。聯(lián)合組男7 例，女5 例;年齡37～76(55.79 ±5.21) 歲;病程2～6(3.78 ±0.25) 個月。對照組男8 例，女4 例;年齡36～76(55.41 ± 5.68) 歲;病程1～6(3.46 ±0.16) 個月。2 組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會核準(zhǔn)開展，患者及家屬已知曉研究內(nèi)容并簽署知情同意書。

1.2 方法 對照組予大劑量甲氨蝶呤聯(lián)合全腦放療治療，甲氨蝶呤注射液［Pfizer(Perth) Pty Limited 生產(chǎn)，注冊證號H20140206，規(guī)格:500 mg/20 ml］劑量3 g/m2靜脈注射;全腦放療單次劑量1.8～2.0 Gy，每周5 次。

觀察組予利妥昔單抗聯(lián)合甲氨蝶呤治療，甲氨蝶呤用法用量同對照組;利妥昔單抗注射液［Roche Diagnostics GmbH 生產(chǎn)，注冊證號J20170005，規(guī)格:500 mg/50 ml］每周劑量375 mg/m2，每次用藥后12 h 予四氫葉酸鈣行解毒治療。以1 個月為1 個治療周期，2 組均治療6 個周期。

1.3 觀察指標(biāo)與療效評定標(biāo)準(zhǔn)［3－4］比較2 組患者近期療效，治療前后健康調(diào)查簡表(SF－36，包括生理機(jī)能、生理職能、軀體疼痛、一般健康狀況、精力、社會功能、情感職能、精神健康共8 個維度，每項(xiàng)總分100 分，得分越高，說明患者生活質(zhì)量越好) 評分差異及不良反應(yīng)(消化道反應(yīng)、肝腎功能異常、口腔潰瘍、貧血) 發(fā)生情況。

近期療效評定參照RECIST 1.1 標(biāo)準(zhǔn):完全緩解(CR):可見的腫瘤病變完全消失，維持＞4 周;部分緩解(PR):腫瘤病灶的最大直徑及其最大垂直橫經(jīng)的乘積縮小≥50%，其他病灶無增大，無新病灶出現(xiàn)，維持＞4 周;穩(wěn)定(SD):腫瘤病灶的最大直徑及其最大垂直橫經(jīng)的乘積縮?。?0%，或增大≤25%，無新病灶出現(xiàn)，維持＞4 周;進(jìn)展(PD):腫瘤病灶的最大直徑及其最大垂直橫經(jīng)的乘積增大＞25% 或新病灶出現(xiàn)。計(jì)算客觀緩解率(ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以表示，組間比較應(yīng)用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)/率(%) 表示，組間比較應(yīng)用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效比較 聯(lián)合組客觀緩解率為75.00%，高于對照組的33.33%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.196，P=0.041) 。見表1。

表1 2 組患者近期療效比較 ［例(%) ］

2.2 SF－36 評分比較 治療前，2 組患者SF－36 各項(xiàng)評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05) ;治療后，2 組SF－36 各項(xiàng)評分均較治療前升高，且觀察組升高的程度大于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01) 。見表2。

表2 2 組患者治療前后SF－36 評分比較 (，分)

表2 2 組患者治療前后SF－36 評分比較 (，分)

2.3 不良反應(yīng)比較 2 組各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05) 。見表3。

表3 2 組患者不良反應(yīng)比較 ［例(%) ］

3 討論

由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中不存在淋巴結(jié)組織，所以目前臨床尚未明確PCNSL 的確切病因，但認(rèn)為EB 病毒感染、淋巴結(jié)或淋巴結(jié)外的B 細(xì)胞被激活發(fā)生間變、凋亡基因呈高表達(dá)等是PCNSL 發(fā)生的重要原因［5－6］。臨床認(rèn)為，PCNSL 治療的目標(biāo)應(yīng)是最大限度延長生存期及降低疾病對生活質(zhì)量的影響，安全、有效的治療方案對于PCNSL 患者而言意義重大。

甲氨蝶呤屬于抗葉酸類抗腫瘤藥，可通過對二氫葉酸還原酶的抑制而干擾腫瘤細(xì)胞DNA 的生物合成，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長和分裂繁殖［7］。全腦放療是針對腦部多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤的治療方法，主要對整個腦組織進(jìn)行照射，能夠有效緩解PCNSL患者出現(xiàn)顱內(nèi)壓增高癥狀［8］。但全腦放療會對周圍正常腦組織造成一定的損傷，增加了患者放療后神經(jīng)毒性。大劑量甲氨蝶呤聯(lián)合全腦放療的方式治療，雖可取得一定的效果，但有研究表明，PCNSL 患者年齡＞60 歲情況下，經(jīng)該治療方案治療后，其無進(jìn)展生存期在僅為12～16 個月［9］。說明年齡是影響大劑量甲氨蝶呤聯(lián)合全腦放療治療PCNSL 臨床療效的重要因素，隨著年齡的增長，患者治療效果越差。另有研究證實(shí)，60 歲以上PCNSL 患者采取大劑量甲氨蝶呤聯(lián)合全腦放療的方案治療后，其不良反應(yīng)的發(fā)生率是60 歲以下患者的2～5 倍［10］。這說明患者年齡越大，甲氨蝶呤聯(lián)合全腦放療給其帶來的不良反應(yīng)也越多。種種因素均限制了甲氨蝶呤聯(lián)合全腦放療在PCNSL 中的應(yīng)用。

利妥昔單抗是一種抗CD20 的單克隆抗體，CD20 是B 細(xì)胞的免疫細(xì)胞表現(xiàn)上的物質(zhì)，利妥昔單抗能夠與B 細(xì)胞表面的抗原結(jié)合，通過靶向CD20 抗原而誘導(dǎo)B 細(xì)胞凋亡，進(jìn)而阻礙淋巴瘤腫瘤細(xì)胞的生長和擴(kuò)散，并提高腫瘤細(xì)胞對化療的敏感性，從而實(shí)現(xiàn)抗腫瘤的治療效果［11］。利妥昔單抗可在一定程度上降低人體血腦屏障的阻礙作用，促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物治療濃度的增加，使藥物對腫瘤細(xì)胞的控制作用增強(qiáng)，從而實(shí)現(xiàn)靶向治療［12］。同時(shí)，隨著醫(yī)療技術(shù)不斷進(jìn)步，PCNSL 治療相關(guān)研究獲得較大突破。相關(guān)研究顯示，利妥昔單抗的應(yīng)用不僅能夠提升患者臨床治療效果，在改善、提升PCNSL 患者生活質(zhì)量方面亦具有重要意義［13］。這與其相較傳統(tǒng)方案，有較低的不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)存在一定關(guān)聯(lián)。甲氨蝶呤早期不良反應(yīng)主要有惡心和腹部不適等胃腸道反應(yīng)、潰瘍性口腔炎以及白細(xì)胞減少等;部分患者會出現(xiàn)肝功能檢查結(jié)果異常，這與該藥物的骨髓抑制作用有關(guān)。而全腦放療在控制腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也會對腦正常組織或細(xì)胞有一定的抑制作用，會使PCNSL 患者產(chǎn)生較大不良反應(yīng)。這使得甲氨蝶呤聯(lián)合全腦放療引發(fā)的不良反應(yīng)成為影響患者療效的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，從而限制了該治療方案的可行性。而患者在首次應(yīng)用利妥昔單抗時(shí)，可能會出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)、皮疹、呼吸困難等，第二次用藥時(shí)相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率一般會明顯降低。當(dāng)然，利妥昔單抗也有一定的肝臟毒性，主要因?yàn)槔孜魡慰箍蓪?dǎo)致B 細(xì)胞溶解，使乙肝病毒激活，從而引起肝細(xì)胞壞死或爆發(fā)性肝炎［14］。但由于利妥昔單抗具有靶向治療的作用，可減少對機(jī)體正常組織的損傷，所以也會進(jìn)一步降低全身不良反應(yīng)的發(fā)生幾率［15］。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組客觀緩解率為75.00%，高于對照組的33.33%(χ2=4.196，P=0.041) ;治療后聯(lián)合組SF－36 8 個維度的評分均高于對照組(P＜0.01) ;2 組各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05) 。這與單欣［14］的研究結(jié)果相一致，提示利妥昔單抗聯(lián)合甲氨蝶呤治療PCNSL患者近期療效確切，對提升患者生活質(zhì)量有積極影響，且藥物安全性佳，不會增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，利妥昔單抗聯(lián)合甲氨蝶呤治療原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的治療效果佳，安全性高，可明顯改善患者生活質(zhì)量，值得臨床推廣應(yīng)用。