塞來昔布聯(lián)合鈣劑及骨化三醇降低唑來膦酸不良反應

鄭錦泉，鄭明

作者單位:350122 福州市，福建中醫(yī)藥大學(鄭錦泉)350007 福州市第二醫(yī)院骨科七區(qū)(鄭明)

骨質疏松癥是由于多種因素導致骨密度下降，骨微結構破壞，容易導致脆性骨折的全身性骨病。隨著社會人口老齡化的發(fā)展，原發(fā)性老年性骨質疏松癥發(fā)病率呈上升趨勢。唑來膦酸注射液(依固) 作為第三代雙膦酸鹽制劑治療原發(fā)性老年骨質疏松癥的療效得到臨床的廣泛認可，但唑來膦酸急性不良反應發(fā)生率較高，主要表現為發(fā)熱、全身肌肉骨骼疼痛、惡心嘔吐、流感樣癥狀、頭暈頭痛、心悸、皮疹等。本文分析靜脈滴注唑來膦酸導致急性期不良反應的機制，觀察靜脈滴注唑來膦酸前1 周應用塞來昔布聯(lián)合鈣劑及骨化三醇預防、降低不良反應發(fā)生率及嚴重程度的效果。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2013 年1 月－2019 年7 月福州市第二醫(yī)院骨科七區(qū)資料記錄完整的嚴重原發(fā)性骨質疏松癥患者47 例，均伴有1 次及多次骨質疏松脆性骨折。男1 例，女46 例;年齡54～94 歲，中位年齡78.5 歲。

1.2 病例選擇標準 (1) 納入標準:根據世界衛(wèi)生組織推薦的原發(fā)性老年性骨質疏松癥診斷標準，雙能X 線骨密度檢測(DXA) T 值≤－2.5;伴有脆性骨折一次或多次;對雙膦酸鹽無過敏史;血清鈣≥2.0 mmol/L;內生肌酐清除率(CCr) ≥35 ml/min。(2) 排除標準:對雙膦酸鹽過敏;低鈣血癥;腎功能不全;CCr ＜35 ml/min;使用唑來膦酸前未規(guī)律服用塞來昔布、鈣劑及骨化三醇者。

1.3 治療方法 入院前1 周規(guī)律服用塞來昔布(江蘇正大清江制藥有限公司生產，國藥準字H20133228) 0.2 g，每天2 次;米格列奈鈣片(江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司生產，國藥準字H20120019)800～1 200 mg，每天2 次;骨化三醇(青島正大海爾制藥有限公司生產，國藥準字H20030490) 0.25 μg，每天2 次。入院查血常規(guī)、生化全套、CCr。入院后給予唑來膦酸注射液(正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司生產，國藥準字H20041346)4 mg 用0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液100 ml 稀釋后靜脈滴注，滴注時間應不少于15 min，每3～4 周給藥1 次或遵醫(yī)囑，囑患者治療期間多飲水。

1.4 觀察指標與方法 觀察靜脈滴注唑來膦酸過程中及輸液后3 d 內有無發(fā)熱、全身肌肉骨骼疼痛、惡心嘔吐、流感樣癥狀、頭暈頭痛、心悸、皮疹等不良反應，并記錄不良反應發(fā)生的例數及嚴重程度。體溫記錄使用腋下溫度計，低熱為體溫37.3～38 ℃，中熱為體溫38.1～39 ℃，高熱為體溫39.1～41 ℃。全身肌肉疼痛程度根據疼痛數字分級法(NRS) 進行評價，0 為無痛，10 分為劇痛，記錄患者自述疼痛的嚴重程度。

2 結果

靜脈滴注唑來膦酸靜脈后，47 例患者發(fā)生不良反應7 例(14.89%)，發(fā)熱4 例，其中低熱3 例，中熱1 例，無高熱;全身肌肉疼痛2 例，NRS 評分3～5 分;胃腸道不良反應病1 例，主要表現為惡心嘔吐，嘔吐胃內容物，頻率1～2 次，無腹痛、腹瀉等不適。47 例患者均未發(fā)生嚴重并發(fā)癥，不良反應均為一過性，經對癥處理后即可好轉。

3 討論

隨著社會人口老齡化的發(fā)展，原發(fā)性老年性骨質疏松癥發(fā)病率呈上升趨勢，嚴重影響老年人的生活質量。目前，治療原發(fā)性老年性骨質疏松癥的藥物主要為鈣劑聯(lián)合活性維生素D的基礎補充劑、抗骨吸收藥物和促骨形成藥物［1－2］?？构俏账幬镏须p膦酸鹽為臨床常用的一線藥物，唑來膦酸作為第三代雙磷酸制劑在國內上市以來治療原發(fā)性老年性骨質疏松的療效得到廣泛的臨床認可，其用藥次數少(每年1 次，連用3～5 年)、作用時間長、療效顯著的特點更得到臨床醫(yī)師青睞。但臨床應用中，唑來膦酸的急性不良反應發(fā)生率較高，甚至出現嚴重發(fā)熱、全身疼痛的癥狀，需住院治療，造成臨床醫(yī)師對使用唑來膦酸治療骨質疏松癥產生恐懼感［3］。因此，降低唑來膦酸治療老年性骨質疏松的不良反應發(fā)生率及其嚴重程度具有重要的臨床意義。

唑來膦酸的急性期反應為原發(fā)性老年性骨質疏松患者首次使用唑來膦酸后3 d 內發(fā)生的急性不良反應，主要表現為發(fā)熱、全身肌肉骨骼疼痛、惡心嘔吐、流感樣癥狀、頭暈頭痛、心悸、皮疹等。國外有報道應用唑來磷酸后發(fā)生急性期反應發(fā)生率達42.4%［4］。特別是對于既往有內科病史的老年患者，靜脈滴注唑來膦酸后急性期反應可誘發(fā)嚴重內科并發(fā)癥，甚至需轉入內科治療。

發(fā)熱是靜脈滴注唑來膦酸后發(fā)生急性期不良反應最常見的癥狀，分析其機制［5］:主要由于唑來膦酸阻斷FPP 合成酶后，其代謝通路上游代謝產物IPP 蓄積，從而刺激T 細胞增殖，釋放炎性細胞因子，而單核細胞、巨噬細胞等細胞接觸炎性因子后經誘導產生大量Cox－2，進而促進組織大量合成致炎性PGs，從而引起藥后炎性反應，引起患者全身發(fā)熱等癥狀。國內文獻報道使用唑來膦酸后患者發(fā)生急性期不良反應發(fā)熱發(fā)生率高達66.09%～72.9%，其中低熱發(fā)生率達53.7%，中熱發(fā)生率達36%，高熱發(fā)生率達9%～10.45%。研究認為，預防性使用非甾體抗炎藥者急性期反應發(fā)生率顯著低于未預防使用非甾體抗炎藥者。塞來昔布可選擇性抑制Cox－2，對Cox－1 合成酶幾乎不抑制，且對胃腸道不良反應小。所以，預防使用塞來昔布降低唑來膦酸不良反應發(fā)生率及嚴重程度具有臨床意義。

部分老年患者使用唑來膦酸后出現嚴重全身肌肉骨骼疼痛等癥狀。唑來膦酸在治療骨質疏松癥時可在短時間內抑制骨質吸收，造成血鈣水平迅速下降，導致全身肌肉骨骼等不良反應。而骨化三醇為活性維生素D 促進腸道及腎臟對鈣的吸收，可迅速補充血鈣水平。使用唑來膦酸后患者發(fā)生急性期不良反應肌肉骨骼疼痛發(fā)生率高達47.7%。雖然靜脈滴注唑來膦酸前補充鈣劑和維生素D 并不能有效減少急性期不良反應。鈣劑使用史及骨化三醇使用史與急性期不良反應發(fā)生率無相關性。而本研究納入的47 例首次靜脈滴注唑來膦酸的骨質疏松患者入院前1 周使用的鈣劑及骨化三醇劑量推薦為大劑量用藥，并且使用的為活性維生素D。李萍等［4］采用Meta分析未明確鈣劑及骨化三醇的使用史與靜脈滴注唑來膦酸后發(fā)生急性期反應的相關性，表明在靜脈滴注前預防應用鈣劑、降鈣素并不能減輕靜脈滴注唑來膦酸引起的全身疼痛不良反應。所以，靜脈滴注唑來膦酸前預防使用足量鈣劑聯(lián)合活性維生素D 等與急性期不良反應的關系有待進一步研究證實。本研究納入的47 例首次靜脈滴注唑來膦酸的骨質疏松癥患者，使用藥物前需檢測患者血清鈣水平，若低于正常水平，需給予靜脈滴注葡萄糖酸鈣等處理，結果顯示使用唑來膦酸后全身肌肉疼痛發(fā)生率較相關文獻發(fā)生率大大減低。所以，本研究支持在使用唑來膦酸前給予足量鈣劑及骨化三醇對降低急性期不良反應有臨床意義。

少數老年患者靜脈滴注唑來膦酸后出現惡心、嘔吐等胃腸道不適等癥狀，其出現胃腸道不良反應機制尚未有相關文獻闡明。國內文獻報道使用唑來膦酸后患者發(fā)生急性期胃腸道不良反應發(fā)生率達1.74%～1.9%。本研究出現胃腸道反應達2.13%，與相關文獻報道相近，但本研究患者入院前1 周預防使用塞來昔布，患者出現惡心嘔吐是否與非甾體類抗炎藥相關有待進一步研究。對塞來昔布和非選擇性非甾體抗炎藥進行用藥安全分析中認為，與非選擇性非甾體抗炎藥相比，塞來昔布具有較低的胃腸道藥物不良反應。

綜上所述，靜脈滴注唑來磷酸后急性期不良反應發(fā)生率較高，靜脈滴注前1 周使用塞來昔布聯(lián)合鈣劑及骨化三醇可降低不良反應發(fā)生率及嚴重程度，值得在臨床中推廣應用。