藥物引產(chǎn)并發(fā)重癥感染致死醫(yī)療損害鑒定1例

宋健文

廣東司法警官職業(yè)學(xué)院，廣東 廣州 510520

1 案 例

1.1 簡要案情

某孕婦，24歲，因“停經(jīng)13+1周，要求引產(chǎn)”于2018年8月8日入住當(dāng)?shù)啬橙?jí)醫(yī)院，次日接受藥物引產(chǎn)，引產(chǎn)效果差，于8 月15 日發(fā)生胎膜破裂并發(fā)熱，血培養(yǎng)提示細(xì)菌感染，給予抗生素、子宮鉗刮術(shù)及全子宮切除術(shù)后，病情未改善，于8月20日經(jīng)搶救無效死亡。因訴訟需要，法院委托鑒定機(jī)構(gòu)進(jìn)行醫(yī)療損害司法鑒定。

1.2 病史摘要

孕婦因“停經(jīng)13+1周，要求引產(chǎn)”入院，既往體健，無藥物過敏史，曾于4年前和2年前剖宮產(chǎn)兩女，均健康。入院查體：T 36.7 ℃，P 90 次/min，R 20 次/min，BP 14.7/9.3 kPa（110/70 mmHg），宮底在恥骨聯(lián)合上三橫指，胎心音140 次/min，無宮縮，無陰道流水。陰道分泌物檢查示：過氧化氫陽性，上皮細(xì)胞未滿視野，白細(xì)胞5～15個(gè)，線索細(xì)胞未見，雜菌少，乳酸桿菌少，革蘭氏陰性雙球菌、衣原體、支原體陰性。B 超提示：早孕，宮內(nèi)妊娠，胎兒存活，前置胎盤。8 月9 日給予米非司酮配伍米索前列醇藥物引產(chǎn)，但引產(chǎn)效果差。8月14日復(fù)查彩超示胎兒存活，繼續(xù)藥物引產(chǎn)?；颊咦栽V8 月15 日凌晨陰道流水（但當(dāng)時(shí)未報(bào)告醫(yī)務(wù)人員），12：40開始體溫升高（38.4 ℃），伴畏寒，當(dāng)天最高體溫達(dá)39.9 ℃。血常規(guī)示：白細(xì)胞11.52×109/L、中性粒細(xì)胞95.4%，C反應(yīng)蛋白21.92 mg/L。予克林霉素抗感染、細(xì)菌血培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)等處理，稍有好轉(zhuǎn)。8月16 日早上患者再次高熱，達(dá)40.3 ℃，BP 11.9/6.4 kPa（89/48 mmHg），心率112 次/min。復(fù)查血常規(guī)示：白細(xì)胞1.73×109/L、中性粒細(xì)胞92.6%、血紅蛋白90 g/L、血小板98×109/L。改用甲硝唑+哌拉西林鈉他唑巴坦鈉抗感染等治療。血培養(yǎng)回報(bào)：革蘭氏陽性鏈球菌（糞腸球菌）及革蘭氏陰性桿菌（大腸埃希菌），內(nèi)毒素21 pg/mL（陽性）。下達(dá)病危（重）通知書，改用美羅培南+甲硝唑抗感染治療，并加用丙種球蛋白增強(qiáng)免疫力。當(dāng)天下午再次復(fù)查血常規(guī)示：白細(xì)胞2.58×109/L，中性粒細(xì)胞88.3%，血紅蛋白76 g/L，血小板20×109/L。凝血功能檢查示：凝血酶原時(shí)間-國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（prothrombin time-international normalized ratio，PTINR）1.72、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）1.25 g/L、凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）19.4 s、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）92.2 s，D-二聚體13.4 mg/L。復(fù)查彩超示胎死宮內(nèi)，隨后轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)室，予美羅培南+萬古霉素抗感染治療。8 月17 日凌晨實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)示：白細(xì)胞17.42×109/L，血紅蛋白71 g/L，血小板8×109/L，降鈣素原>100 ng/mL，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶127 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶257 U/L，總膽紅素85.8 μmol/L，肌酐258 μmol/L，大便潛血試驗(yàn)（+++）。CT 掃描發(fā)現(xiàn)雙肺多發(fā)斑片狀模糊密度增高影，雙側(cè)胸腔大量積液。彩超檢查發(fā)現(xiàn)腹腔積液。治療上將萬古霉素改用替加環(huán)素抗感染，并在氣管插管下行子宮鉗刮術(shù)，鉗出胎體、胎盤、胎膜組織，未見明顯膿性物質(zhì)，術(shù)程順利，術(shù)后將鉗刮物送病理檢查。術(shù)后患者出現(xiàn)四肢及角膜水腫、黃疸、無尿，考慮出現(xiàn)多器官功能衰竭，予行血液透析治療。8 月18 日上午患者心率110 次/min，全身皮膚可見散在皮下瘀斑、瘀點(diǎn)，四肢肢端發(fā)紺，未及足背動(dòng)脈搏動(dòng)。血常規(guī)示：白細(xì)胞26.21×109/L，血紅蛋白70 g/L，血小板2×109/L，C 反應(yīng)蛋白251.78 mg/L。凝血功能示：PT 17.1 s，APTT 62.0 s。血?dú)夥治鍪荆簆H 7.48，PaCO24.3 kPa（32 mmHg），PaO229.2 kPa（219 mmHg），乳酸12.2 mmol/L?；颊卟∏槲Ｖ?，感染得不到控制，于當(dāng)晚行全子宮切除術(shù)，術(shù)程順利，切除標(biāo)本見子宮前壁瘢痕處胎盤組織植入，但術(shù)后病情無改善，8 月20 日患者突發(fā)心搏驟停，血壓、脈搏測(cè)不出，經(jīng)搶救無效于當(dāng)天宣告死亡。

病理檢查結(jié)果：（1）子宮鉗刮物顯示絨毛周圍見炎性滲出、壞死樣物，絨毛間隙可見多量中性粒細(xì)胞彌漫性浸潤，符合急性絨毛炎改變；（2）子宮切除術(shù)后組織病理學(xué)檢驗(yàn)可見部分胎盤組織與子宮肌壁粘連，大小約8 cm×2 cm×1 cm，呈急性絨毛膜炎及急性絨毛炎改變，子宮內(nèi)膜呈妊娠改變伴灶性炎性滲出組織覆蓋。

1.3 爭議焦點(diǎn)

本例的爭議焦點(diǎn)在于：（1）藥物引產(chǎn)是否具有禁忌證；（2）術(shù)前是否履行知情告知義務(wù)；（3）抗感染措施是否符合規(guī)范。

1.4 鑒定意見

根據(jù)病歷資料，該孕婦符合在藥物引產(chǎn)過程中并發(fā)宮內(nèi)感染，致全身膿毒血癥和感染性休克，最終因多器官功能衰竭而死亡。致病病原體為糞腸球菌和大腸埃希菌。醫(yī)方在診療過程中存在過錯(cuò)，其過錯(cuò)可在一定程度上促進(jìn)和加重病情，與死亡后果之間存在一定的因果關(guān)系。

2 討論

2.1 關(guān)于死亡機(jī)制

米非司酮是孕激素受體的強(qiáng)力拮抗劑，其親和性是孕酮的5 倍[1]，故米非司酮可優(yōu)先于孕酮與子宮孕激素受體結(jié)合，使蛻膜缺血，引起胎盤發(fā)育停止和胚胎死亡，同時(shí)使宮頸擴(kuò)張和宮頸黏液栓液化，產(chǎn)生終止妊娠和引產(chǎn)的作用[1-3]。正常陰道內(nèi)有多種細(xì)菌存在，如糞腸球菌、大腸埃希菌等，但由于陰道與這些菌群之間形成生態(tài)平衡并不致病，且由于宮頸黏液栓的存在，細(xì)菌不容易侵入宮腔。但米非司酮致宮頸擴(kuò)張和黏液栓液化，可為陰道內(nèi)細(xì)菌侵入宮腔并發(fā)生感染提供條件。此外，米非司酮也是全身糖皮質(zhì)激素受體的拮抗劑。一般而言，細(xì)菌入侵激活機(jī)體免疫防御體系產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，米非司酮可與下丘腦和垂體前葉細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞膜上的皮質(zhì)激素受體結(jié)合，干擾控制皮質(zhì)醇和細(xì)胞因子的釋放及發(fā)揮效能，如強(qiáng)力抗炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-10（interleukin-10，IL-10）以及早期炎癥因子IL-6、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等，使控制皮質(zhì)醇和細(xì)胞因子反應(yīng)的生理性機(jī)制失效，致天然免疫系統(tǒng)受損，機(jī)體防御體系破壞，往往導(dǎo)致子宮內(nèi)膜的細(xì)菌感染擴(kuò)散、難以控制及惡化[3]。本例中病原體可產(chǎn)生內(nèi)、外毒素，檢驗(yàn)結(jié)果顯示內(nèi)毒素為陽性，結(jié)合孕婦的臨床表現(xiàn)分析認(rèn)為，米非司酮致機(jī)體異常皮質(zhì)醇和細(xì)胞因子反應(yīng)以及病原體釋放強(qiáng)力內(nèi)毒素可能是本例致命性感染性休克快速發(fā)展的關(guān)鍵原因。

此外，與米非司酮配伍的米索前列醇也具有相同的誘導(dǎo)宮頸擴(kuò)張的作用[4]，而且，孕中期胎盤結(jié)構(gòu)類似一個(gè)大的動(dòng)靜脈瘺，一旦感染，細(xì)菌可不經(jīng)毛細(xì)血管過濾，直接進(jìn)入人體循環(huán)，容易向全身擴(kuò)散，形成嚴(yán)重?cái)⊙Y和中毒性休克[5]。因此，上述兩個(gè)因素都可能參與了死亡機(jī)制。

2.2 標(biāo)準(zhǔn)引用的探討

根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)計(jì)劃生育學(xué)分會(huì)于2015 年在《中華婦產(chǎn)科雜志》上發(fā)表的《米非司酮配伍米索前列醇終止8～16 周妊娠的應(yīng)用指南》[6]，其禁忌證包括陰道清潔度≥Ⅱ度，尚未達(dá)到正常（≤Ⅰ度）。根據(jù)病歷資料，本例孕婦入院當(dāng)天陰道分泌物檢查示過氧化氫陽性、上皮細(xì)胞未滿視野、白細(xì)胞5～15個(gè)、雜菌少、乳酸桿菌少，提示陰道清潔度為Ⅱ～Ⅲ度。根據(jù)該指南，該孕婦具有藥物引產(chǎn)的禁忌證。然而，在2017 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)計(jì)劃生育學(xué)分會(huì)重新修訂上述臨床診療指南[5]時(shí)未將“陰道清潔度”列入禁忌證。因此，判斷孕婦有無禁忌證，其實(shí)就是兩個(gè)指南主張證據(jù)之間的選擇和采納。兩者都是專業(yè)診療指南，權(quán)威性不容置疑，不過后者發(fā)布時(shí)間更接近醫(yī)療事件發(fā)生時(shí)間。針對(duì)本例而言，后者是“最新版”的指南，更符合對(duì)“當(dāng)時(shí)醫(yī)療水平”的判斷，故應(yīng)采用新指南的主張，即不認(rèn)為該孕婦具備藥物引產(chǎn)的禁忌證。一般來講，在醫(yī)療損害司法鑒定中，《臨床技術(shù)操作規(guī)范》、《臨床診療指南》、國家衛(wèi)生健康委員會(huì)公布的衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)以及高等醫(yī)學(xué)院校的教材被認(rèn)為是分析醫(yī)療機(jī)構(gòu)是否存在技術(shù)過錯(cuò)的權(quán)威標(biāo)準(zhǔn)[7-8]，不過這些標(biāo)準(zhǔn)會(huì)隨著社會(huì)及醫(yī)學(xué)的進(jìn)步而不斷更新。因此，為科學(xué)地判定醫(yī)方是否存在醫(yī)療過錯(cuò)，在鑒定過程中既要選擇更權(quán)威、更專業(yè)的標(biāo)準(zhǔn)，也要選擇實(shí)施時(shí)間上更靠近醫(yī)療事件的“最新版”標(biāo)準(zhǔn)。

2.3 知情告知不充分

《中華人民共和國侵權(quán)責(zé)任法》第五十五條規(guī)定：“醫(yī)務(wù)人員在診療活動(dòng)中應(yīng)當(dāng)向患者說明病情和醫(yī)療措施。需要實(shí)施手術(shù)、特殊檢查、特殊治療的，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)當(dāng)及時(shí)向患者說明醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)、替代醫(yī)療方案等情況，并取得其書面同意”。對(duì)于停經(jīng)13+1周的孕婦，藥物引產(chǎn)和子宮鉗刮術(shù)均適用于終止該時(shí)期的妊娠[5]。不過，米非司酮配伍米索前列醇是一種安全有效、非侵入性的藥物終止8～16 周妊娠的方法，可以替代手術(shù)要求高、并發(fā)癥較多的子宮鉗刮術(shù)[9]。因此，相比子宮鉗刮術(shù)，米非司酮配伍米索前列醇的藥物引產(chǎn)是更佳的治療方案。因此，醫(yī)方優(yōu)先推薦藥物引產(chǎn)方案符合診療常規(guī)。不過，醫(yī)方在引產(chǎn)前除了向患者說明擬推薦實(shí)施治療方案及一般醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)外，還應(yīng)告知患者替代方案，但本例的病歷中未見醫(yī)方在藥物引產(chǎn)前提及替代治療方案——子宮鉗刮術(shù)的記錄。此外，該孕婦在引產(chǎn)前陰道分泌物檢查提示陰道清潔度為Ⅱ～Ⅲ度，說明陰道條件欠佳，客觀上會(huì)增加藥物流產(chǎn)后感染的風(fēng)險(xiǎn)，但醫(yī)方在引產(chǎn)前僅強(qiáng)調(diào)了兩次剖宮產(chǎn)史與胎盤前置的風(fēng)險(xiǎn)，并未強(qiáng)調(diào)感染的風(fēng)險(xiǎn)。故認(rèn)為醫(yī)方未盡到充分告知義務(wù)，存在過錯(cuò)。

隨著社會(huì)的發(fā)展，在診療服務(wù)中人民群眾不但重視生命權(quán)、健康權(quán)，也越來越關(guān)注知情同意權(quán)。臨床上，多部法律法規(guī)都強(qiáng)調(diào)知情同意的重要性，2017 年最高人民法院出臺(tái)的《關(guān)于審理醫(yī)療損害責(zé)任糾紛案件適用法律若干問題的解釋》中明確將“醫(yī)療機(jī)構(gòu)是否盡到了說明義務(wù)、取得患者或者患者近親屬書面同意的義務(wù)”作為醫(yī)療損害的單列事項(xiàng)，進(jìn)一步強(qiáng)化了患者在診療過程中的知情同意權(quán)利。在司法鑒定中，鑒定人判斷醫(yī)療機(jī)構(gòu)是否存在過錯(cuò)的一個(gè)關(guān)注點(diǎn)就是有無盡到知情告知義務(wù)[7，10]。雖然侵犯知情同意權(quán)但未造成人身損害后果的，醫(yī)療機(jī)構(gòu)不需賠償，但是人身損害和侵犯知情同意權(quán)同時(shí)存在時(shí)，可能會(huì)提高醫(yī)方承擔(dān)責(zé)任的比例[11]。因此，醫(yī)務(wù)人員在診療過程中要關(guān)注知情告知，避免出現(xiàn)告知不全、錯(cuò)誤告知甚至不告知等情形。

2.4 圍引產(chǎn)期管理不足

《醫(yī)療糾紛預(yù)防與處理辦法》第十四條規(guī)定：“開展手術(shù)、特殊檢查、特殊治療等具有較高醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)的診療活動(dòng)，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)提前預(yù)備應(yīng)對(duì)方案，主動(dòng)防范突發(fā)風(fēng)險(xiǎn)”。瘢痕子宮再次妊娠被評(píng)估為高風(fēng)險(xiǎn)妊娠[12]。瘢痕子宮屬于高危計(jì)劃生育手術(shù)的范圍，具有較大潛在風(fēng)險(xiǎn)，圍手術(shù)期須加強(qiáng)管理，進(jìn)行高危篩查，填寫高危因素，并在病歷上作出高危標(biāo)識(shí)[5]。本例中孕婦曾有兩次剖宮產(chǎn)史，再次妊娠為瘢痕子宮，屬于高危妊娠者，實(shí)施藥物引產(chǎn)屬于高危手術(shù)范圍，醫(yī)方應(yīng)在病歷中作出高危標(biāo)識(shí)并制定應(yīng)對(duì)方案，但醫(yī)方并無針對(duì)性處理的記錄，故認(rèn)為醫(yī)方對(duì)病情關(guān)注不足，存在過錯(cuò)。

2.5 關(guān)于抗感染處理

根據(jù)病歷資料，在患者胎膜破裂且出現(xiàn)發(fā)熱后，醫(yī)方已考慮感染可能，立即給予克林霉素抗感染治療（胎膜破裂12 h 內(nèi)），同時(shí)進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)，次日患者再次發(fā)熱提示感染控制不佳，考慮宮內(nèi)感染，給予調(diào)整抗生素（甲硝唑+哌拉西林鈉他唑巴坦鈉），在血培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)后，再次調(diào)整抗生素（美羅培南），在病情加重并轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)室后，醫(yī)方在美羅培南的基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用萬古霉素抗感染。臨床上對(duì)于藥物引產(chǎn)是否需要預(yù)防性應(yīng)用抗生素目前仍存在爭議[4]。但本例孕婦出現(xiàn)發(fā)熱后醫(yī)方根據(jù)患者病情變化不斷調(diào)整抗生素，用藥時(shí)機(jī)得當(dāng)，其使用的抗生素級(jí)別越來越高，用藥也從單一到聯(lián)合，從經(jīng)驗(yàn)性用藥到按藥敏結(jié)果針對(duì)性用藥，醫(yī)方的抗感染用藥符合臨床抗生素應(yīng)用原則和患者病情的需要。

2.6 關(guān)于因果關(guān)系的分析

孕婦有引產(chǎn)的適應(yīng)證，因主動(dòng)要求引產(chǎn)而不得不接受藥物引產(chǎn)或其他引產(chǎn)方式帶來的醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)。本例患者有兩次剖宮產(chǎn)史，子宮切除術(shù)后病理檢查見胎盤組織植入，說明患者屬于高風(fēng)險(xiǎn)妊娠，本次妊娠子宮及胎盤條件較差，提升了醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)。此外，嚴(yán)重感染是孕中期引產(chǎn)的并發(fā)癥，且為孕婦死亡的主要原因，可發(fā)生子宮內(nèi)膜炎，甚至敗血癥和感染性休克[13]。本例患者在引產(chǎn)過程中發(fā)生的嚴(yán)重宮內(nèi)感染屬于并發(fā)癥，目前該類并發(fā)癥在臨床上尚難以完全避免。再者，患者感染病情惡化前后時(shí)間僅為1 d，從發(fā)病至死亡不足5 d，說明感染病情極為兇險(xiǎn)，進(jìn)展迅速，救治難度較大。因此，患者自身?xiàng)l件、感染嚴(yán)重性及醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)與其死亡有直接因果關(guān)系，是導(dǎo)致其死亡后果的根本原因。

醫(yī)方在診療過程中存在以下過錯(cuò)：（1）未按規(guī)定在藥物引產(chǎn)前告知替代治療方案和感染的高風(fēng)險(xiǎn)性；（2）治療前對(duì)病情關(guān)注不足。分析認(rèn)為，過錯(cuò)（1）可能在一定程度上影響了患者對(duì)于引產(chǎn)方案的選擇，過錯(cuò)（2）在一定程度上提升了應(yīng)對(duì)的風(fēng)險(xiǎn)性。上述醫(yī)療過錯(cuò)并非直接導(dǎo)致死亡的原因，但可在一定程度上促進(jìn)和加重病情，與死亡后果之間存在一定的因果關(guān)系。

2.7 應(yīng)引起重視的問題

（1）在臨床上，由于無宮腔內(nèi)直接的操作，使用米非司酮配伍米索前列醇終止妊娠發(fā)生感染較少見，因感染致膿毒血癥死亡更是罕見。美國學(xué)者M(jìn)IECH[3]統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，全球共報(bào)道過5 例因使用米非司酮藥物引產(chǎn)致膿毒血癥死亡的案例（4 例發(fā)生在美國，1 例在加拿大），其中3 例致病菌明確為索氏梭菌。本例報(bào)道應(yīng)引起婦產(chǎn)科醫(yī)務(wù)人員重視。（2）一般而言，在藥物引產(chǎn)過程中并發(fā)的感染更多見于胚胎排出后，但本例嚴(yán)重感染發(fā)生于胚胎排出前，目前該并發(fā)癥并未載入相關(guān)指南中，醫(yī)務(wù)人員不能忽視。（3）在臨床上，藥物引產(chǎn)往往不被認(rèn)為是高風(fēng)險(xiǎn)的治療，但是如果合并瘢痕子宮或陰道清潔度異常，則屬高危引產(chǎn)范圍，需要規(guī)范地制定應(yīng)對(duì)方案。（4）需要實(shí)施手術(shù)、特殊檢查、特殊治療的，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)向患者充分說明醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)以及替代醫(yī)療方案等情況。（5）在醫(yī)療損害鑒定中采納不同文獻(xiàn)作為依據(jù)時(shí)，既要遵守一般順序，把握好“優(yōu)先性”和“接近原則”，即衛(wèi)生法律、行政法規(guī)、部門規(guī)章、行業(yè)診療技術(shù)規(guī)范（指南）、（權(quán)威）專家共識(shí)、教科書、專家專著、多數(shù)專家的認(rèn)識(shí)等[7]，也要注意文獻(xiàn)的時(shí)效性。