檳榔單體成分毒性與其復方制劑不良反應的相關(guān)性研究

朱文靜(國家藥品監(jiān)督管理局執(zhí)業(yè)藥師資格認證中心，北京 100061)

檳榔(ArecacatechuL.)為棕櫚科植物，廣泛分布于我國福建、臺灣、廣東和海南等地[1]，作為我國珍貴的藥用植物之一，其花、種子和果皮等均可入藥。2020年11月26日，世界衛(wèi)生組織下屬國際癌癥研究機構(gòu) (IARC) 在The Lancet Oncology (《柳葉刀-腫瘤學》)發(fā)表了檳榔中代表性活性成分檳榔堿 (arecoline)的致癌性評估結(jié)論[2]。檳榔在中國已有上千年的藥用歷史，中醫(yī)藥理論講究通過炮制、配伍等方法來緩和藥性，目前尚未有文獻確切地表明含有中藥檳榔的復方制劑在臨床常規(guī)劑量下使用時會產(chǎn)生毒性和不良反應。本文研究檳榔單體成分毒性與其復方制劑臨床不良反應的相關(guān)性，詳細分析中藥檳榔的現(xiàn)代藥理特點，總結(jié)古今醫(yī)者對檳榔的使用情況及出現(xiàn)的不良反應，從而進一步證明檳榔復方制劑的安全性與檳榔堿存在顯著差異，為其在臨床上的安全合理使用提供依據(jù)。

1 中藥檳榔的藥理活性及其毒性和不良反應

1.1主要化學成分 檳榔中的化學成分包括生物堿類、鞣質(zhì)類、黃酮類、脂肪酸類、氨基酸類及糖類等物質(zhì)，見圖1。其主要有效成分為生物堿類，以檳榔堿、檳榔次堿、去甲檳榔堿和去甲檳榔次堿為主，總含量約為0.3%～0.7%[3-4]，《中國藥典》2020年版規(guī)定生品及炒制品中檳榔堿含量不得低于0.2%，焦品中檳榔堿含量不得低于0.1%。鞣質(zhì)類化合物是檳榔中的另一種主要化學成分，一般與檳榔堿結(jié)合以銨鹽形式存在，含量為8.0%～10.0%，主要包括沒食子酸、兒茶素、表兒茶素、原花青素B2等[5-6]。黃酮類化合物在中藥檳榔中也存在。張興等[7]從檳榔中分離出了木犀草素、異鼠李素及圣草黃素等物質(zhì)，楊文強等[8]從中分離鑒定出了甘草素、槲皮素等成分。檳榔中也含有多種人體必需的氨基酸類物質(zhì)。曾琪[9]采用鄰苯二甲醛(OPA)柱后衍生法，同時利用高效液相色譜(HPLC)法測定并分析檳榔中氨基酸類別，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其含有14種氨基酸，如谷氨酸、纈氨酸和亮氨酸等。此外，檳榔中還含有多種脂肪酸類化合物，如棕櫚酸、油酸、亞油酸及月桂酸等，并含各種人體需要的微量元素，如鐵(Fe)、鋅(Zn)、銅(Cu)等[10]。

圖1 檳榔中的部分主要化學成分Fig.1 The main chemical constituents in the semen of Areca catechu L.

1.2藥理作用 在實際用藥時，檳榔對人體神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)等均有一定的影響，其具有抗菌、抗病毒、抗抑郁、抗血栓、促消化及降血糖等作用。檳榔中各主要化學成分的藥理作用各不相同，具體見表1。

表1 檳榔中主要化學成分及其藥理作用Tab.1 The main active substances and their pharmacological activities of the semen of Areca catechu L.

1.3毒性和不良反應 當前檳榔的安全性問題主要為檳榔堿等單體成分對人體的多種毒性(如致癌性、致突變性、神經(jīng)毒性和生殖毒性等)以及長期食用檳榔出現(xiàn)的各種不良反應(如口腔黏膜下纖維性變等)[22]。國際癌癥研究機構(gòu)(IARC)在《柳葉刀-腫瘤學》發(fā)表文章將檳榔堿定為2B類致癌物的主要依據(jù)為：①有證據(jù)表明檳榔堿具有誘發(fā)人原代細胞 (human primary cells) 癌變的毒性；②在實驗動物中，有限的證據(jù)顯示檳榔堿具有致癌性，檳榔堿會增加小鼠腫瘤的發(fā)生率。但該研究機構(gòu)同時聲明，在人體臨床研究中，尚缺乏關(guān)于檳榔堿致癌性的充分證據(jù)[2]。而中藥檳榔在臨床使用中鮮有發(fā)生毒性和不良反應的報道，僅過量服用或氣虛體弱者使用時偶爾會出現(xiàn)惡心嘔吐等不良反應[1]。中藥炮制前后有效成分的含量改變等是引起藥性、功效變化的根本原因[23]。研究表明，檳榔經(jīng)過炮制后，其主要有效成分檳榔堿等生物堿的含量會降低，不同品規(guī)的檳榔，其生物堿的含量由高到低依次為：生檳榔>炒檳榔>焦檳榔[24]；且檳榔在與其他中藥配伍使用時，其所含的檳榔堿由于在代謝過程中受到其他中藥干擾，毒性有所降低[25]?！吨袊幍洹?020年版規(guī)定檳榔的用量為3～10 g，用作驅(qū)絳蟲、姜片蟲時用量為30～60 g，常規(guī)劑量下使用時并未見有嚴重不良反應的報道。據(jù)此，筆者認為IARC關(guān)于檳榔堿單體成分毒性的研究結(jié)論并不適用于中藥檳榔，尤其不適用于對檳榔成方制劑風險評估。檳榔在中醫(yī)藥理論指導下的臨床使用，是檳榔制劑中復雜多成分體系網(wǎng)絡調(diào)控整個機體的過程，檳榔堿的致癌性在此過程中是否顯現(xiàn)并未有報道。此外，曾有學者系統(tǒng)歸納“以中醫(yī)藥思維理解藥用檳榔和食用檳榔的毒性差異”[26]，這為本文進一步探究檳榔單體成分及其復方制劑應用的安全性問題奠定了基礎。

2 檳榔相關(guān)復方的應用

檳榔是常用的中藥之一。《名醫(yī)別錄》中記載其能“主消谷逐水，除痰癖，殺三蟲，療寸白”。《本草約言》中記載：“檳榔，入胸腹破滯氣而不停，入腸胃逐痰癖而直下，能調(diào)諸藥下行，逐水攻腳氣”?！侗静菥V目》亦云：“(檳榔)治瀉痢后重，心腹諸痛，大小便氣秘，痰氣喘急。療諸瘧，御瘴癘”。當前，大量研究表明，中藥檳榔在臨床上主治積滯、瀉痢、便秘以及小兒感冒等，且少有不良反應出現(xiàn)。

2.1中藥檳榔相關(guān)經(jīng)典方藥的應用及不良反應

2.1.1達原飲 達原飲出自吳又可的《瘟疫論》，全方由檳榔、厚樸、草果、知母、芍藥、黃芩和甘草七味藥組成，方中以檳榔為君藥，能化痰破結(jié)、疏利蘊伏之邪。該方是為瘟疫穢濁毒邪伏于膜原而設，能開達膜原、辟穢化濁，傳統(tǒng)主治瘟疫初起，惡寒發(fā)熱，漸至但熱無寒，晝夜發(fā)熱，日晡益甚，身疼痛，脈數(shù)舌紅，苔白厚如積粉?，F(xiàn)代臨床主要用于治療各種類型的發(fā)熱以及急性傳染病，如流行性感冒、瘧疾等[27-28]。中醫(yī)學理論認為，新型冠狀病毒肺炎屬于疫病濕溫范疇，且《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》中指出，對于濕熱蘊肺證的患者，可選用達原飲為基本方[29]。丁瑞叢等[30]運用該方治療新型冠狀病毒肺炎患者，發(fā)現(xiàn)其能縮短患者發(fā)熱時間、減輕肺部炎癥、改善癥狀[29-30]。林霜霜等[31]將達原飲用于治療以濕熱為主要致病因素的兒科疾病，如小兒上呼吸道感染等，均取得了較好的療效，且未出現(xiàn)不良反應。任慧玲等[32]研究達原飲對大鼠發(fā)熱模型的作用，發(fā)現(xiàn)其可能通過抑制血清中炎癥因子，如IL-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的生成以及肝臟中髓過氧化物酶 (MPO) 的活性來達到解熱的目的。

查閱有關(guān)“達原飲”的文獻，未發(fā)現(xiàn)有服藥后發(fā)生不良反應的案例報道。故筆者推斷，根據(jù)吳又可提出的“膜原理論”，醫(yī)生用藥時在把握好邪阻膜原或者濕熱阻滯胃腸病機的基礎上，隨證加減，患者只要嚴格遵守醫(yī)囑服藥，便不會對人體產(chǎn)生較大的不良反應。

2.1.2木香檳榔丸 木香檳榔丸來源于《儒門事親》，由木香、檳榔、青皮、陳皮、莪術(shù)、黃連、黃柏、炒香附和牽牛子九味藥組成，方中檳榔與牽牛子共奏下氣導滯之功，全方具有行氣化積、清熱通便的功效；多用于治療積滯內(nèi)停、脘腹痞滿脹痛、大便秘結(jié)、赤白下痢、里急后重等；現(xiàn)臨床廣泛用于治療急性細菌性痢疾、急性胃腸炎、食積便秘及黏連性腸梗阻等[33-34]。劉正操等[35]報道木香檳榔丸對于腸中濕熱所致的慢性咳嗽，以袪邪為本，兼宣肺止咳，療效顯著。沈玉明以木香檳榔丸為基礎方，治療脾胃濕熱型胃痞，無論是食積、痰阻，還是熱郁，證見噯氣嘔吐納差、痞滿，均可隨證加減，根據(jù)實際情況應用該方[36]。王典[37]研究木香檳榔丸加味對腹瀉型腸易激綜合征(脾胃濕熱證)的治療效果，并以瀉痢消片為陽性藥，其臨床研究結(jié)果表明，治療組療效明顯優(yōu)于陽性藥組，能明顯降低患者的痛苦，且在治療過程中未出現(xiàn)任何不良反應。

以“木香檳榔丸”為關(guān)鍵詞在中國知網(wǎng)查閱文獻，未檢索到有關(guān)其不良反應的案例。然本方下氣攻積之力較強，故孕婦禁用，老人、體弱者慎用，患者不宜長期使用。

2.2含檳榔中成藥的應用及不良反應

2.2.1四磨湯口服液 四磨湯口服液成方出自《痘疹金鏡錄》，全方由木香、枳殼、檳榔及烏藥組成，具有行氣降逆、消積止痛的功效，臨床上主治小兒乳食積滯、厭食、咳喘和心下痞滿等癥，以及中老年氣滯、食積證等，并對術(shù)后便秘、胃腸功能障礙等有很好的療效[38]。余桂紅等[39]運用四磨湯口服液治療新生兒嘔吐，發(fā)現(xiàn)患兒在服用藥物后，消化液分泌增加，胃腸蠕動功能也增強，進而有效地控制嘔吐癥狀，且未見明顯的不良反應。陳思敏等[40]針對婦科腹腔鏡手術(shù)后易出現(xiàn)的各類胃腸并發(fā)癥，應用四磨湯口服液幫助患者恢復，發(fā)現(xiàn)其能縮短腸鳴音恢復時間、首次排氣時間、排便時間，且未增加不良反應。此外，長期的動物實驗也顯示，高劑量四磨湯口服液無致癌性[41]。

雖然兒童因器官發(fā)育尚未成熟、機體功能尚未完善，較成人更易發(fā)生不良反應[42]，但查閱的文獻并未發(fā)現(xiàn)關(guān)于兒童服用四磨湯口服液后出現(xiàn)不良反應的報道，臨床僅有幾例關(guān)于成人不良反應的報道。肖漢揚等[43]報道一位心功能不全的高齡患者在服藥1 h后出現(xiàn)心悸、胸悶，停藥后不良反應消失。曾敏珍等[44]針對1名中年患者術(shù)后出現(xiàn)的胃腸功能障礙，應用四磨湯口服液進行治療，2 h后出現(xiàn)皮疹等過敏反應。上述2例不良反應機制尚未進行深入探究，由于只有2例，極有可能是由于患者體質(zhì)異常導致。另外，榮春蕾等[45]在運用四磨湯口服液治療1名中年患者服用華法林期間出現(xiàn)的腹脹時發(fā)現(xiàn)，兩藥聯(lián)用可能會導致國際標準化比值 (INR) 升高。

2.2.2小兒消食片 小兒消食片由山楂、麥芽(炒)、六神曲(炒)、雞內(nèi)金(炒)、檳榔和陳皮組成，方中檳榔為佐藥，功能行氣消積、導滯通便，全方具有消食化滯、健脾和胃的功效，臨床常用于治療食滯腸胃所致積滯，癥見食少、便秘、脘腹脹滿和面黃肌瘦等[46]。崔寶菊[47]曾報道某患兒過量服用小兒消食片出現(xiàn)腹部劇痛等慢性中毒癥狀。李海燕等[48]為驗證小兒消食片有無遺傳毒性，應用中國倉鼠肺細胞體外染色體畸變實驗、小鼠骨髓嗜多染紅細胞微核實驗及鼠傷寒沙門氏菌回復突變實驗進行評價，實驗結(jié)果均為陰性，這表明該制劑安全性良好，并無潛在的遺傳毒性。曲均慶等[49]通過一系列小兒消食片的毒性實驗表明，在臨床常用劑量下，該制劑并未出現(xiàn)毒性和不良反應。

通過文獻檢索，未發(fā)現(xiàn)有報道記載小兒消食片在臨床常規(guī)劑量下使用時出現(xiàn)不良反應的案例。

3 討論

中藥檳榔在我國已有上千年的藥用歷史，其收載于《中國藥典》2015年版的復方制劑多達60余種，臨床上廣泛用于治療飲食積滯、瘧疾及絳蟲病、蛔蟲病等。含有檳榔的方藥和中成藥雖然較多，但目前文獻檢索到有不良反應案例報道的主要有文中列舉的達原飲、木香檳榔丸、四磨湯口服液和小兒消食片，其他未見報道，說明其臨床使用較安全。結(jié)合相關(guān)文獻報道的不良反應個例，檳榔的安全性問題主要體現(xiàn)在由于過量使用或患者自身體質(zhì)虛弱，從而導致患者服藥后出現(xiàn)腹痛、嘔吐、心悸、胸悶及過敏等現(xiàn)象，但報道較少，表明在合理配伍及常規(guī)藥用劑量下，患者服用含有檳榔的方劑或中成藥后發(fā)生不良反應較少。此外，長期咀嚼經(jīng)過多重加工處理后的檳榔嚼塊所致的人體損傷以及檳榔堿等單體成分的致癌性研究，均不可與藥用檳榔的安全性問題混為一談。有毒中藥在中醫(yī)臨床使用屢見不鮮，如由砒霜開發(fā)的用于治療白血病的有效藥物三氧化二砷注射劑表明“毒-效轉(zhuǎn)化”正是中醫(yī)藥理論的精妙之處。同理，不可因檳榔堿單體成分的毒性而質(zhì)疑中藥檳榔及其成方制劑的安全性。本文通過全面介紹藥用檳榔中主要有效成分的藥理作用，梳理相關(guān)復方的應用及不良反應，從成分遞進到復方層面，闡明中藥檳榔的安全性問題，進一步為臨床安全使用檳榔的復方制劑奠定理論基礎；同時，對于有毒中藥，需要用科學思維和中醫(yī)藥思維雙思維來指導其臨床合理使用。