維生素D聯(lián)合阿奇霉素序貫療法對(duì)支原體肺炎的效果

劉媛媛，袁伯穩(wěn)，王海波(.南通大學(xué)附屬海安醫(yī)院兒科，海安 6600；.南通大學(xué)附屬海安醫(yī)院ICU，海安 6600)

支原體肺炎(MPP)是臨床兒科常見(jiàn)的下呼吸道感染疾病，是由于肺炎支原體導(dǎo)致肺部發(fā)生急性炎癥。抑制性卡巴蛋白-α(IκB-α)是核因子κB的抑制蛋白，參與調(diào)節(jié)核因子κB亞細(xì)胞定位的重要過(guò)程[1]。研究表明，核因子κB信號(hào)通路不穩(wěn)定在炎癥疾病中發(fā)揮重要作用。在MPP患兒體內(nèi)存在一定炎癥反應(yīng)，患兒自身免疫功能會(huì)發(fā)揮抗炎作用，增加免疫因子，常以白細(xì)胞介素-3 (IL-3)、血清免疫球蛋白等水平升高為主，患兒經(jīng)治療后上述指標(biāo)均降低直至恢復(fù)正常，故IL-3可作為評(píng)估MPP感染和治療的有效指標(biāo)[2-3]。阿奇霉素因其具有半衰期長(zhǎng)、耐藥性強(qiáng)及生物利用度高等特點(diǎn)，是目前治療MPP的首選藥物[4]。維生素D能誘發(fā)機(jī)體參與肺部感染免疫應(yīng)答機(jī)制，減少炎癥反應(yīng)[5]。因此為改善治療現(xiàn)狀，本研究重點(diǎn)探討維生素D聯(lián)合阿奇霉素序貫療法對(duì)支原體肺炎患兒IκB-α、IL-3水平的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取MPP患兒(<12周歲)117例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)(第7版)(上下)(精)》[6]中MPP診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡在2～10歲之間；(3)未接受過(guò)與研究中類似藥物治療；(4)患兒監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在肝、腎等重要器官嚴(yán)重?fù)p傷；(2)合并其他支氣管或肺部疾??；(3)凝血功能異常；(4)對(duì)維生素D或阿奇霉素過(guò)敏。分組方法采用隨機(jī)數(shù)字表法，觀察組:57例，男34例，女23例，年齡為5～12歲，平均(8.18±2.15) 歲，病程為1～7 d，平均(4.76±1.74) d；對(duì)照組:60例，男34例，女26例，年齡為5～12歲，平均(8.22±2.19) 歲，病程為1～8 d，平均(4.72±1.75) d。2組患兒上述一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 2組患兒均進(jìn)行平喘、化痰、止咳等常規(guī)治療。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，對(duì)照組給予阿奇霉素注射液(東北制藥集團(tuán)股份有限公司，規(guī)格：0.25 g)，靜脈滴注，劑量為10 mg·kg-1·d-1，每日1次，連續(xù)靜脈滴注5 d后，停藥4 d后改為阿奇霉素干混懸劑(輝瑞制藥有限公司，規(guī)格：0.1 g)，口服，劑量為10 mg·kg-1·d-1，每日1次，連續(xù)服用3 d后停藥。觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用星鯊維生素D滴劑(國(guó)藥控股星鯊制藥(廈門(mén))有限公司，規(guī)格：400 IU)，口服，400 IU·次-1，每日1次，治療2周。

1.3觀察指標(biāo) (1)臨床療效：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]評(píng)估，顯效：發(fā)熱消退，咳嗽減少，無(wú)肺部濕啰音出現(xiàn)，肺部炎癥好轉(zhuǎn)；有效：體溫正常，咳嗽、肺部濕啰音、肺部炎癥均改善；無(wú)效：上述情況無(wú)明顯變化?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))÷總例數(shù)×100%；(2)肺功能評(píng)估：治療前后采用老優(yōu)(上海)儀器設(shè)備有限公司生產(chǎn)的BTL肺功能檢測(cè)儀檢測(cè)用力呼氣肺活量占預(yù)計(jì)值百分比(FVC%)、用力呼氣肺活量1秒量占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%)，計(jì)算FEV1/FVC值。(3)炎性因子與IκB-α水平檢測(cè)：治療前后，采集患者3 mL空腹靜脈血，送至檢驗(yàn)科分離血清，采用酶聯(lián)免疫(ELISA)法檢測(cè)超敏C反應(yīng)蛋白(Hs-CRP)、肺表面活性蛋白(SP-A)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-3水平。采用蛋白印跡法檢測(cè)血漿中IκB-α表達(dá)水平。(4)T 細(xì)胞亞群檢測(cè)：采血同上。采用由貝克曼庫(kù)爾特生產(chǎn)的CytoFLEX流式細(xì)胞儀檢測(cè)T 細(xì)胞亞群(CD4+、CD8+)，并計(jì)算CD4+/CD8+。(5)凝血功能檢測(cè)：采血同上，采用由南京貝登醫(yī)療股份有限公司生產(chǎn)的C2000-A全自動(dòng)凝血儀檢測(cè)凝血酶時(shí)間(TT)、血漿凝血酶原時(shí)間(PT)、活化凝血酶時(shí)間(APTT)和纖維蛋白原(FIB)水平。(6)記錄體溫恢復(fù)時(shí)間、啰音消失時(shí)間、咳嗽好轉(zhuǎn)時(shí)間。(7)記錄不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1臨床療效比較 治療后觀察組總有效率(96.49%)高于對(duì)照組(83.33%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 臨床療效比較Tab.1 Comparison of clinical efficacy

2.22組肺功能比較 2組治療后FVC%、FEV1%和FEV1/FVC均改善，且觀察組FVC%、FEV1%和FEV1/FVC均大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組肺功能比較Tab.2 Comparison of lung function between the 2 groups

2.32組炎性因子與IκB-α水平比較 2組治療后Hs-CRP、SP-A、TNF-α、IL-3和IκB-α均降低，觀察組Hs-CRP、TNF-α、IκB-α低于對(duì)照組，SP-A和IL-3高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組炎性因子與IκB-α表達(dá)比較Tab.3 Comparison of inflammatory factors and IκB-α expression between the 2 groups

2.42組T 細(xì)胞亞群比較 2組治療前CD4+、CD8+和CD4+/CD8+比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組CD4+、CD8+和CD4+/CD8+均改善，觀察組CD4+和CD4+/CD8+高于對(duì)照組，CD8+低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組T 細(xì)胞亞群比較Tab.4 Comparison of T cell subsets between the 2 groups

2.52組凝血功能比較 2組治療前PT、TT、APTT和FIB比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組PT、TT、APTT和FIB均改善，觀察組PT、TT和APTT高于對(duì)照組，F(xiàn)IB低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 2組凝血功能比較Tab.5 Comparison of coagulation function between the 2 groups

2.6臨床癥狀消失時(shí)間比較 與對(duì)照組比較，觀察組體溫恢復(fù)時(shí)間、啰音消失時(shí)間和咳嗽好轉(zhuǎn)時(shí)間較短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表6。

表6 臨床癥狀消失時(shí)間比較Tab.6 Comparison of disappearance time of clinical

2.72組不良反應(yīng)比較 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表7。

表7 2組不良反應(yīng)比較Tab.7 Comparison of adverse reactions between the 2 groups

3 討論

MPP臨床主要癥狀為發(fā)熱、咳嗽、咳痰、肺部濕啰音等，在學(xué)齡期兒童群體中呈高發(fā)狀態(tài)。近年來(lái)，臨床治療主要包括平喘止咳、霧化吸入、吸氧等，并在此基礎(chǔ)上聯(lián)合抗生素，阿奇霉素屬于大環(huán)內(nèi)酯類藥物，是臨床首選藥物，其機(jī)制是結(jié)合支原體核糖體中的 50S 亞單位，抑制支原體mRNA合成、轉(zhuǎn)肽，達(dá)到抗支原體作用[8-9]。但阿奇霉素使用范圍較廣，導(dǎo)致患兒出現(xiàn)耐藥情況，加大了治療難度。故尋找合適的治療方案對(duì)支原體肺炎患兒治療具有重要的臨床價(jià)值。維生素D屬于脂溶性維生素，可穩(wěn)定鈣骨，控制磷代謝，還可促進(jìn)機(jī)體防御，調(diào)節(jié)免疫及炎性反應(yīng)[10]。為增強(qiáng)MPP患兒的療效，本研究主要將維生素 D與阿奇霉素聯(lián)合治療，對(duì)其臨床療效展開(kāi)研究。

研究表明，阿奇霉素可明顯改善MPP患兒發(fā)熱、咳嗽等臨床癥狀，緩解免疫功能低下[11]。本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率高于對(duì)照組。提示維生素 D聯(lián)合阿奇霉素治療MPP患兒療效顯著。同時(shí)觀察組FVC%、FEV1%和FEV1/FVC大于對(duì)照組，說(shuō)明維生素 D與阿奇霉素聯(lián)合應(yīng)用對(duì)MPP患兒肺功能具有積極作用，原因在于阿奇霉素具有良好的組織滲透性，能夠通過(guò)血液流動(dòng)滲透到身體各組織，進(jìn)而對(duì)氣道平滑肌起到松弛作用，改善患兒的呼吸癥狀，而維生素 D主要阻斷氣道平滑肌細(xì)胞分化、增生，降低氣道重構(gòu)。肺炎支原體是造成MPP的主要因素，可激發(fā)巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和肥大細(xì)胞等發(fā)生炎癥反應(yīng)，損傷組織免疫，發(fā)生氣道慢性炎癥、氣道重建和氣道高反應(yīng)性等現(xiàn)象，Hs-CRP、SP-A、TNF-α和IL-3是炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì)，通過(guò)對(duì)中性細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等發(fā)揮作用誘導(dǎo)機(jī)體發(fā)生炎癥[12-14]。抑制性卡巴蛋白(IκB)包括IκB-α、抑制性卡巴蛋白-β(IκB-β)等，當(dāng)機(jī)體呈無(wú)刺激狀態(tài)，其主要功能是與核因子κB結(jié)合，使其以無(wú)活性狀態(tài)形式呈現(xiàn)，而在機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，細(xì)胞表面受體將信息傳至胞質(zhì)中IκB，進(jìn)而阻礙蛋白激酶，受阻的蛋白激酶加速I(mǎi)κB磷酸化，并從核因子κB復(fù)合物分離，使核因子κB呈活化狀態(tài)，細(xì)胞內(nèi)蛋白酶體降解磷酸化后的核因子κB，其復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞核，與其他轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子結(jié)合共同發(fā)揮生物學(xué)作用[15-17]。本研究結(jié)果顯示，觀察組Hs-CRP、TNF-α和IκB-α低于對(duì)照組，SP-A和IL-3高于對(duì)照組，說(shuō)明維生素 D 聯(lián)合阿奇霉素可緩解MPP患兒的氣道炎癥反應(yīng)，降低炎癥因子損傷氣道黏膜組織，進(jìn)而改善患兒病情。原因在于維生素D可阻斷氣道平滑肌細(xì)胞分化、增生，降低氣道重構(gòu)及氣道高反應(yīng)性。最新研究表明，免疫因素參與MPP生理病理過(guò)程，同時(shí)CD4+、CD8+等T 淋巴細(xì)胞亞群在機(jī)體免疫調(diào)控中占據(jù)重要地位[18]。研究顯示，缺乏維生素D會(huì)造成外周血中T 淋巴細(xì)胞表達(dá)下降，降低細(xì)胞免疫力[19]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組CD4+和CD4+/CD8+高于對(duì)照組，CD8+低于對(duì)照組。提示兩者聯(lián)合對(duì)MPP患兒免疫功能具有增強(qiáng)效果，主要原因在于維生素 D可有效調(diào)節(jié)免疫功能，與上述研究一致。PT、TT、APTT及FIB均是臨床公認(rèn)反映凝血功能的有效指標(biāo)，MPP患兒發(fā)病時(shí)肺泡及肺泡間隔部位易引起凝血異常，加重炎癥反應(yīng)，當(dāng)炎癥發(fā)展到一定程度會(huì)提高血栓發(fā)生率[20]。本研究結(jié)果顯示，觀察組PT、TT和APTT高于對(duì)照組，F(xiàn)IB低于對(duì)照組。提示2種藥物聯(lián)合應(yīng)用對(duì)MPP患兒凝血因子水平有調(diào)節(jié)作用。同時(shí)觀察組體溫恢復(fù)時(shí)間、啰音消失時(shí)間、咳嗽好轉(zhuǎn)時(shí)間均短于對(duì)照組，2組均未新增不良反應(yīng)。說(shuō)明維生素 D 聯(lián)合阿奇霉素治療MPP患兒療效較好，且安全可靠。

綜上所述，維生素D聯(lián)合阿奇霉素序貫療法治療MPP患兒療效較好，在改善肺功能、炎性反應(yīng)、IκB-α及凝血因子水平方面具有積極作用，還能調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群，加快臨床癥狀消失，且不良反應(yīng)較小。