制藥用隔離充氮保護(hù)系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與實(shí)現(xiàn)

（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，江蘇 泰州 225321）

0 引言

在醫(yī)用藥物的生產(chǎn)過程中，某些藥物會(huì)發(fā)生一定的氧化反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致藥物發(fā)生分解，降低了藥效。在這個(gè)過程中藥物的顏色也會(huì)伴隨著變深，形成沉淀。對于某些注射劑藥物，雖然只導(dǎo)致一小部分發(fā)生了氧化反應(yīng)，但其藥物的成效也將達(dá)不到理想的效果，嚴(yán)重者還導(dǎo)致藥品的不合格。因此，在對藥物進(jìn)行生產(chǎn)的過程中，就需要采用隔離裝置為藥品的生產(chǎn)提供一個(gè)無菌的環(huán)境，對藥品、生產(chǎn)人員以及環(huán)境起到一定的保護(hù)作用。但是常規(guī)的隔離裝置并不能達(dá)到在藥品生產(chǎn)中保證藥品處于低氧環(huán)境的要求。相關(guān)技術(shù)人員就需要在滿足常規(guī)藥品生產(chǎn)條件的同時(shí)，還要做好藥品在生產(chǎn)中不被氧化的措施，因此在隔離裝置中集成氮?dú)廨斔团c控溫系統(tǒng)以及循環(huán)系統(tǒng)將變得很有必要。

1 制藥用隔離充氮保護(hù)系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)

制藥用隔離充氮保護(hù)系統(tǒng)在實(shí)際的生產(chǎn)應(yīng)用中能夠?qū)Νh(huán)境中的氣體進(jìn)行自動(dòng)的滅菌處理，節(jié)省人力，且保證氣體在該系統(tǒng)中能夠均勻分布。同時(shí)能夠?qū)崿F(xiàn)與外界環(huán)境的完全隔離，只需要通過HEPA與空氣進(jìn)行交換，并恒定隔離裝置內(nèi)的壓力，采用雙門快速傳遞系統(tǒng)，保證其在無菌環(huán)境中的有效傳遞，進(jìn)而對降低操作和維護(hù)成本有顯著的效果。同時(shí)隔離器充氮保護(hù)系統(tǒng)采用VHP滅菌，能夠有效滅活病毒、細(xì)菌營養(yǎng)體、芽胞及真菌，為其藥物的生產(chǎn)提供一個(gè)可靠的無菌環(huán)境。VHP滅菌對于各種裝置、電子元件以及建筑材料都具有較好的兼容性。VHP在進(jìn)行分解時(shí)所得的產(chǎn)物是水和氧氣，不會(huì)對環(huán)境和人造成影響。

2 制藥用隔離充氮系統(tǒng)設(shè)計(jì)要點(diǎn)

2.1 形成一個(gè)可控環(huán)境

隔離器主要是指制藥過程中在無菌或者毒性工藝生產(chǎn)中形成的一個(gè)封閉的可控環(huán)境，通過將操作人員和工藝生產(chǎn)相隔離，進(jìn)而降低在生產(chǎn)過程中的污染風(fēng)險(xiǎn)，減少產(chǎn)品毒性對操作人員和環(huán)境的影響。對于隔離器系統(tǒng)內(nèi)部的環(huán)境則需要滿足工藝和cGMP的要求，這些要求包括潔凈度等級，微生物的控制以及單向氣流的設(shè)計(jì)等；為了保障生產(chǎn)過程中的環(huán)境和微生物可控，可以在生產(chǎn)之前傳遞的物品，可以提前放入隔離器內(nèi)，生產(chǎn)過程中使用手套進(jìn)行操作；如平皿等必須在生產(chǎn)過程中進(jìn)行傳遞進(jìn)出的，設(shè)計(jì)有雙向傳遞口，有兩種設(shè)計(jì)方法，一種是采用AB閥的結(jié)構(gòu)，另外一種是采用傳遞窗的結(jié)構(gòu)，通過這種傳遞裝置來保障隔離器內(nèi)部的環(huán)境不受干預(yù)動(dòng)作的影響。

2.2 隔離器與灌裝機(jī)出料網(wǎng)連接

在客戶原有的灌裝機(jī)出料網(wǎng)處與隔離器進(jìn)行連接，進(jìn)而將其安裝在客戶原有裝置的緩沖區(qū)域與凍干機(jī)進(jìn)料區(qū)域的位置，則鼠洞能夠?qū)Ω綦x器的不同工藝區(qū)域進(jìn)行連接，對于制藥過程中的無菌工藝來說，在關(guān)鍵區(qū)域設(shè)計(jì)單向氣流，將其流速控制在0.36m/s-0.54m/s。在這個(gè)過程中客戶的原有裝置所含的功能則是對連續(xù)的非活性粒子進(jìn)行監(jiān)測，并能夠?qū)ξ⑸镞M(jìn)行采樣。

2.3 隔離器具有氮?dú)獗Ｗo(hù)系統(tǒng)

所謂的氮?dú)獗Ｗo(hù)區(qū)域則包括裝置的緩沖區(qū)域、凍干機(jī)前ALUS進(jìn)料系統(tǒng)上方的層流區(qū)域。對于氮?dú)獗Ｗo(hù)控制方式一般則采用的是先置換后保持的方式，能夠有效通過PID閥對氮?dú)獾臐舛冗M(jìn)行控制和調(diào)節(jié)。一般按照300m3/h為參照標(biāo)準(zhǔn)，在15分鐘內(nèi)將實(shí)現(xiàn)氧氣的濃度降至2%以內(nèi)，在實(shí)際的生產(chǎn)過程中則需要保證氧氣的濃度降低于4%，同時(shí)還需將溫度控制在18-25℃的范圍內(nèi)。腔體的結(jié)構(gòu)如圖1所示，在進(jìn)行生產(chǎn)時(shí)還需要使腔體的壓差對房間的微正壓。

圖1 氮?dú)獗Ｗo(hù)系統(tǒng)腔體結(jié)構(gòu)圖

3 制藥用隔離充氮系統(tǒng)的功能實(shí)現(xiàn)

3.1 隔離充氮系統(tǒng)構(gòu)成

一般來說，在對藥品進(jìn)行制造時(shí)，為了有效減少其氧化反應(yīng)對藥品的污染就需要對環(huán)境中所含氧氣濃度進(jìn)行控制，在隔離器裝置中有氮?dú)廨斔团c溫度控制、循環(huán)降溫系統(tǒng)等功能。

（1）首先就需要隔離器為藥品的生產(chǎn)提供一個(gè)無菌且密閉的環(huán)境，在生產(chǎn)中能夠防止氮?dú)庑孤秾θ梭w造成的傷害。

（2）氮?dú)廨斔团c控溫系統(tǒng)的主要特征是其能夠?yàn)楦綦x裝置的運(yùn)行提供所需的氮?dú)?，進(jìn)而使環(huán)境中的氧氣濃度保持在一個(gè)很低的水平。氮?dú)獾妮斔凸艿烙挚煞譃楦咚僦脫Q和低速補(bǔ)給兩種，在藥品生產(chǎn)前高速置換能夠在較短時(shí)間內(nèi)為其藥品生產(chǎn)注入氮?dú)?，同時(shí)還應(yīng)在隔離器裝置內(nèi)配備氧濃度傳感器，維持裝置的低氧環(huán)境。在制藥過程中氮?dú)獾膩碓炊际峭ㄟ^液氮進(jìn)行汽化作用而得到的，在輸送的過程中很容易受到外界環(huán)境的影響，同時(shí)考慮到藥品生產(chǎn)也將對溫度有一定的要求，因此就需要增加一個(gè)對氮?dú)膺M(jìn)行溫度控制的系統(tǒng)。

（3）在對藥品進(jìn)行生產(chǎn)時(shí)，除了要有效減少這個(gè)過程中的氮?dú)庀?，還需要將隔離裝置內(nèi)的氣流設(shè)置成內(nèi)循環(huán)，并配備好風(fēng)機(jī)和燈等內(nèi)部部件，由于其在運(yùn)行的過程中將產(chǎn)生大量的熱，加速裝置內(nèi)部溫度的上升。為了給藥品的生產(chǎn)提供一個(gè)適宜的溫度就需要在該裝置內(nèi)添加一個(gè)循環(huán)降溫系統(tǒng)。

3.2 隔離充氮系統(tǒng)藥物生產(chǎn)的有效實(shí)施

（1）常規(guī)藥品的生產(chǎn)

將氮?dú)廨斔团c控溫系統(tǒng)B的閥門進(jìn)行關(guān)閉，這時(shí)循環(huán)系統(tǒng)C無降溫作用，只起輸送氣體的作用。空調(diào)持續(xù)將新風(fēng)供應(yīng)到隔離裝置A中，經(jīng)過管道4再循環(huán)到降溫系統(tǒng)，一部分氣體又經(jīng)過管道5回到隔離裝置中，另一部分氣體回到空調(diào)回風(fēng)，其余氣體將被排出室外，進(jìn)而為藥品的生產(chǎn)提供一個(gè)無菌環(huán)境（如圖2所示）。

圖2 生產(chǎn)常規(guī)藥品隔離裝置、氮?dú)廨斔团c控溫系統(tǒng)、循環(huán)降溫系統(tǒng)流程圖

（2）易被氧化藥品的生產(chǎn)

在對藥品進(jìn)行生產(chǎn)時(shí)，氮?dú)廨斔团c控溫系統(tǒng)B將氮?dú)夤?yīng)管道的比例調(diào)節(jié)閥13關(guān)閉并開啟比例調(diào)節(jié)閥12，將氮?dú)庾⑷氲?中，同時(shí)在整個(gè)藥品生產(chǎn)過程中要為其提供一個(gè)適宜的環(huán)境。當(dāng)氧氣的濃度提高時(shí)，對于比例調(diào)節(jié)閥12的開度適度增大，使更多氮?dú)庾⑷氲礁綦x裝置A中。同時(shí)保證循環(huán)風(fēng)機(jī)1處于連續(xù)運(yùn)行狀態(tài)，有效時(shí)長可達(dá)到十幾個(gè)小時(shí)，并且在這個(gè)過程中會(huì)產(chǎn)生大量的熱能，加速隔離裝置A內(nèi)的溫度上升，就需要在其中安裝溫度傳感器7，通過溫度的變化調(diào)節(jié)循環(huán)降溫系統(tǒng)提供冷凍水含量，促使A中的溫度能夠適宜藥品的生產(chǎn)。

（3）兩種生產(chǎn)模式的切換

對于常規(guī)產(chǎn)品的生產(chǎn)，可以稱為“空氣模式”，對于易氧化產(chǎn)品的生產(chǎn)，稱為“氮?dú)饽Ｊ健薄ＴO(shè)備在生產(chǎn)使用過程中，必然需要有“空氣模式”和“氮?dú)饽Ｊ健钡那袚Q。將“空氣模式”向“氮?dú)饽Ｊ健钡那袚Q，描述為“置換模式”；將“氮?dú)饽Ｊ健毕颉翱諝饽Ｊ健钡那袚Q，稱為“排空模式”。

“置換模式”下，需要先關(guān)閉空調(diào)，同時(shí)打開排風(fēng)箱，此時(shí)隔離器內(nèi)部會(huì)逐漸形成一個(gè)微負(fù)壓，此時(shí)打開2高速注入口的閥門，氮?dú)鈺?huì)大量的注入腔體，而空氣會(huì)排出腔體，在這種狀態(tài)的維持下，最終實(shí)現(xiàn)氧氣濃度的降低。在到達(dá)目標(biāo)氧氣濃度后，關(guān)閉2高速注入口，切換至3號(hào)氮?dú)獾退僮⑷肟冢S持“氮?dú)饽Ｊ健薄?/p>

“排空模式”下，直接關(guān)閉氮?dú)庾⑷肟?，打開空調(diào)和排風(fēng)箱，待腔體內(nèi)的氧氣濃度達(dá)標(biāo)后，可以開展其他的生產(chǎn)安排。

4 總結(jié)

總之，制藥用隔離充氮系統(tǒng)具有良好的發(fā)展前景，其既能用于常規(guī)藥品的生產(chǎn)，也能滿足易被氧化藥品的生產(chǎn)。因此，就需要相關(guān)人員對其技術(shù)的要點(diǎn)進(jìn)行掌握，并在熟悉其結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，能夠?qū)崿F(xiàn)對藥品生產(chǎn)過程的實(shí)施控制。