小金丸中成藥制劑臨床不良反應(yīng)分析

葉正華，葉暉

1 湖北省武漢市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科 湖北武漢 430022

2 北京大學(xué)第一醫(yī)院中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合科 北京 100034

中醫(yī)藥簡(jiǎn)便驗(yàn)廉的特點(diǎn)使其在慢性病防治中具有一定優(yōu)勢(shì)，尤其是中成藥制劑，便于攜帶，且避免了傳統(tǒng)煎劑需自行制備且質(zhì)量難以統(tǒng)一控制的缺陷?！吨腥A人民共和國(guó)中醫(yī)藥法》支持傳統(tǒng)劑型中成藥的生產(chǎn)，鼓勵(lì)運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)研究開發(fā)傳統(tǒng)中成藥，為經(jīng)典名方中成藥制劑的進(jìn)一步開發(fā)和臨床運(yùn)用提供了支撐。小金丸作為具有散結(jié)消腫、化瘀止痛功效的經(jīng)典方劑，處方組成源自《外科證治全生集》卷4小金丹，由麝香、木鱉子、制草烏、楓香脂、醋乳香、醋沒藥、五靈脂、酒當(dāng)歸、地龍、香墨十味藥物組成，“治一應(yīng)流注、痰核、瘰、乳巖、橫、貼骨疽、善癀頭等癥”，“此丹祛痰化濕，去瘀通絡(luò)極效”，因而常用于治療瘰疬、癭瘤、乳癖及肌膚腫塊等證。近年來隨著甲狀腺占位病變（甲狀腺結(jié)節(jié)、腺瘤等）患病率的升高[1]，小金丸制劑在內(nèi)分泌、普通外科中的應(yīng)用亦越來越多，不時(shí)可見到藥物相關(guān)不良反應(yīng)的報(bào)道，安全用藥問題不容忽視。本文通過文獻(xiàn)檢索，對(duì)小金丸制劑不良反應(yīng)進(jìn)行分類和原因分析，以期能夠?yàn)樵撍幍暮侠硎褂锰峁┙ㄗh參考。

資料與方法

1 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①臨床研究、個(gè)案報(bào)道，涉及的病種不限；②干預(yù)措施（治療組或?qū)φ战M）中含有小金丸/小金丹/小金膠囊/小金片單藥治療方案，用法用量及療程不限；③記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①基礎(chǔ)研究、藥理藥效研究等不涉及臨床用藥的文獻(xiàn)；②干預(yù)措施為小金丸聯(lián)合其他藥物，難以判定不良反應(yīng)為小金丸引起；③未對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行記錄及說明；④文獻(xiàn)綜述；⑤重復(fù)發(fā)表。

2 文獻(xiàn)檢索

以“小金丸”or“小金丹””or“小金膠囊”or“小金片”為精確主題詞，檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索日期為數(shù)據(jù)庫(kù)記錄日期至2019年12月31日。同時(shí)以上述關(guān)鍵字在國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心（http：//www.cdr-adr.org.cn/）檢索。

3 信息提取與分析

3.1 臨床研究 提取所納入文獻(xiàn)中小金丸單藥組的樣本量、不良反應(yīng)例數(shù)及具體的不良反應(yīng)表現(xiàn)，統(tǒng)計(jì)總體不良反應(yīng)發(fā)生率（不良反應(yīng)發(fā)生率=總不良反應(yīng)例數(shù)/總樣本量×100%），以文獻(xiàn)報(bào)道中出現(xiàn)的例數(shù)為依據(jù)排列分析最常見的不良反應(yīng)。

3.2 不良反應(yīng)病例報(bào)告 采用中國(guó)知網(wǎng)計(jì)量可視化分析模塊，對(duì)所納入的不良反應(yīng)報(bào)告進(jìn)行關(guān)鍵詞網(wǎng)絡(luò)共現(xiàn)，發(fā)掘小金丸不良反應(yīng)中最主要的影響因素。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究為描述性研究，對(duì)小金丸單藥應(yīng)用的不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)、發(fā)生率、不良反應(yīng)類型占比進(jìn)行描述。其中不良反應(yīng)發(fā)生率=臨床研究報(bào)道的不良反應(yīng)例數(shù)/受試者總數(shù)×100%，不良反應(yīng)類型占比=某不良反應(yīng)個(gè)案數(shù)/不良反應(yīng)總數(shù)×100%。

結(jié) 果

1 文獻(xiàn)檢索及篩選結(jié)果

初步檢索到文獻(xiàn)236篇，通過閱讀題目，排除基礎(chǔ)研究、藥理藥效、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究、用藥經(jīng)驗(yàn)等文章71篇；進(jìn)一步閱讀摘要和全文，排除非小金丸單藥治療及未對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行報(bào)道的文獻(xiàn)124篇、文獻(xiàn)綜述3篇、重復(fù)發(fā)表3篇；最終得到單獨(dú)應(yīng)用小金丸并報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生情況的臨床研究文獻(xiàn)14篇，小金丸不良反應(yīng)病例報(bào)道21篇。國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心中未查詢到不良反應(yīng)的具體例數(shù)。

2 臨床研究中小金丸不良反應(yīng)情況

所納入的14篇臨床研究共計(jì)納入接受小金丸單藥治療的患者2197例，以乳腺疾病、甲狀腺疾病及慢性疼痛為主，其中報(bào)道不良反應(yīng)16例，不良反應(yīng)發(fā)生率為0.73%（16/2197）。按照不良反應(yīng)報(bào)道的例數(shù)統(tǒng)計(jì)，最常見的不良反應(yīng)為皮疹及消化道不適癥狀，見表1。

3 病例報(bào)道中小金丸不良反應(yīng)情況

3.1 不良反應(yīng)類型 在所納入的21篇有關(guān)小金丸不良反應(yīng)的病例報(bào)道中，單獨(dú)運(yùn)用小金丸的病例總計(jì)193例，其中皮膚及附件損害167例（皮損主要為皮疹、丘疹、蕁麻疹，亦有急性泛發(fā)性發(fā)疹樣膿皰病）占86.5%，嘔吐18例占9.3%，臟器損害5例占2.6%，腹瀉、腹痛、鼻出血各1例占1.6%。此外國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心公布的關(guān)于修訂小金制劑說明書的公告顯示，該類藥物上市后不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示主要為皮膚（皮疹、多形紅斑樣皮疹、蕁麻疹樣皮疹、皮膚潮紅、腫脹、瘙癢等）、消化系統(tǒng)（惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、口干、腹脹、便秘等）及其他（頭暈、頭痛、心悸、胸悶、乏力等）。需要注意的是，在應(yīng)用于帶狀皰疹后移神經(jīng)痛的研究中，引起的不良反應(yīng)均為舌體麻木，可能與制草烏中雙酯型二萜類生物堿有關(guān)。盡管小金丸中烏頭堿含量有嚴(yán)格的控制標(biāo)準(zhǔn)，但仍然需要注意安全用量及患者個(gè)體（體重、代謝等因素）對(duì)藥物耐受的影響。

表1 小金丸臨床研究報(bào)道的不良反應(yīng)

3.2 不良反應(yīng)嚴(yán)重程度 在87例病情記錄了不良反應(yīng)處理及結(jié)局的病例中，45例接受了抗過敏治療，42例停藥后不良反應(yīng)自行緩解并消退，未見致殘、致死等重大安全事件。

3.3 不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間 本次所統(tǒng)計(jì)到的小金丸不良反應(yīng)多發(fā)生于服藥≤3d時(shí)段，共計(jì)97例占70.3%，其中最短發(fā)生的時(shí)間為服藥后30min；另有21例不良反應(yīng)發(fā)生于服藥3～7d，占15.2%；20例不良反應(yīng)發(fā)生于服藥7d以上，占14.5%。

3.4 不良反應(yīng)發(fā)生的病種 193例小金丸不良反應(yīng)報(bào)道中，共計(jì)160例對(duì)原發(fā)疾病進(jìn)行了描述，其中乳腺增生132例，甲狀腺結(jié)節(jié)及腫物10例，淋巴結(jié)腫大6例，宮頸炎5例，乳腺癌術(shù)后2例，陰莖硬節(jié)2例，子宮肌瘤1例，陰道炎1例，卵巢囊腫1例。

3.5 小金丸不良反應(yīng)的關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò) 將上述21篇不良反應(yīng)病例報(bào)道納入中國(guó)知網(wǎng)計(jì)量可視化分析模塊，選擇關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)，篩選出現(xiàn)頻次≥3次的高頻關(guān)鍵字段，得到如下所示共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)圖，其中木鱉子、制草烏、楓香脂同小金丸藥物過敏或藥物不良反應(yīng)關(guān)系密切，見圖1。

圖1 小金丸不良反應(yīng)病例報(bào)告關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)

討 論

1 文獻(xiàn)報(bào)道的不良反應(yīng)與小金丸應(yīng)用的關(guān)聯(lián)性分析

臨床研究過程中對(duì)所發(fā)生的不良事件同藥品之間關(guān)聯(lián)性分析多采用關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)表格進(jìn)行分級(jí)，根據(jù)用藥及反應(yīng)發(fā)生時(shí)間順序、停藥后反應(yīng)轉(zhuǎn)歸、再次應(yīng)用后反應(yīng)發(fā)生情況及文獻(xiàn)佐證和排除混雜因素后，確定為肯定相關(guān)、很可能相關(guān)、可能相關(guān)、可能無關(guān)、肯定無關(guān)及無法評(píng)價(jià)等分級(jí)。本文納入的受試者均接受小金丸中成藥制劑一種方案，所報(bào)道的不良反應(yīng)停藥后緩解消失，但對(duì)再次應(yīng)用藥物是否引發(fā)不良反應(yīng)尚不明確，因而主要為肯定相關(guān)及很可能相關(guān)。

2 小金丸制劑不良反應(yīng)特點(diǎn)

分析小金丸制劑不良反應(yīng)的表現(xiàn)和發(fā)生時(shí)間可以發(fā)現(xiàn)，其最常見不良反應(yīng)為皮膚損害，在其說明書中關(guān)于不良反應(yīng)的描述中有相關(guān)說明，表現(xiàn)為斑丘疹、丘疹、蕁麻疹及皮膚瘙癢等；其次為消化道不適癥狀，多為惡心、嘔吐，亦可見腹痛、腹瀉，尚未出現(xiàn)在各類小金丸制劑的說明書中。大多數(shù)不良反應(yīng)發(fā)生于服藥3d以內(nèi)，7d以上不良反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)較低。各類不良反應(yīng)停藥后能夠自行緩解，或口服抗過敏藥物可緩解，尚未見嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)道。因此，在應(yīng)用該藥的過程中，如在用藥后1周內(nèi)出現(xiàn)上述癥狀，需要警惕不良反應(yīng)發(fā)生的可能，及時(shí)停藥或進(jìn)行干預(yù)。

3 小金丸制劑不良反應(yīng)發(fā)生因素分析

3.1 藥物因素 本研究中基于文獻(xiàn)的初步網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果表明，小金丸制劑中木鱉子、制草烏、楓香脂在所收集到的文獻(xiàn)中同不良反應(yīng)的發(fā)生更為密切。木鱉子為葫蘆科植物木鱉的干燥成熟果實(shí)，性味苦、微甘、涼，有毒，多外用；動(dòng)物研究顯示，小金膠囊中制木鱉子可使嗜堿性粒細(xì)胞組胺釋放量顯著增加，經(jīng)改良炮制后致敏性有所降低，其是小金丸制劑的主要致敏藥物組分[16]。制草烏為毛茛科植物北烏頭干燥塊根炮制品，性味辛、苦，熱，有毒，其主要成分雙酯型二萜類生物堿既是藥理成分，同時(shí)也是毒性和不良反應(yīng)的主要物質(zhì)基礎(chǔ)，主要毒性靶系統(tǒng)為心臟和神經(jīng)[17]，但經(jīng)過炮制并作為中成藥制劑后，其劑量在安全范圍內(nèi)，藥典中對(duì)于雙酯型生物堿的含量亦有明確的限制，因此小金丸不得隨意超量服用或長(zhǎng)期服用。

楓香脂為金縷梅科植物楓香樹的干燥樹脂，性味辛、微苦，平，具有抗腫瘤、止血等多種功效[18]，但目前尚未有該藥直接相關(guān)的不良反應(yīng)的報(bào)道。

此外，小金丸中含有麝香、地龍、五靈脂，均為動(dòng)物來源藥材，其活性成分包括酮類、醇類、醛類、烯類、酸類、酚類、多肽及蛋白等[19-21]，可以作為半抗原同體內(nèi)組織蛋白結(jié)合，形成全抗原而誘發(fā)過敏反應(yīng)。因此，對(duì)于既往有動(dòng)物制品過敏者，應(yīng)當(dāng)充分考慮小金丸不良反應(yīng)發(fā)生的可能性。

3.2 應(yīng)用因素 2015版中國(guó)藥典中對(duì)小金丸的功效與主治的說明為“用于痰氣凝滯所致的瘰疬、癭瘤、乳巖、乳癖，癥見肌膚或肌膚下腫塊一處或數(shù)處，推之能動(dòng)，或骨及骨關(guān)節(jié)重大，皮色不變，腫硬作痛”，小金膠囊、小金片為“陰疽初起，皮色不變，腫硬作痛，多發(fā)性膿腫，癭瘤，瘰疬，乳巖，乳癖”?？梢姡壳靶〗鹜柚谐伤幹苿┑默F(xiàn)代醫(yī)學(xué)臨床適應(yīng)癥為淋巴結(jié)結(jié)核、甲狀腺腫/結(jié)節(jié)，乳腺腫瘤，乳腺增生及皮膚軟組織感染。本研究文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)，該藥同時(shí)被應(yīng)用于慢性疼痛、生殖系統(tǒng)慢性炎癥等疾病，且并未闡述患者證候表現(xiàn)及用藥理由，既屬于超適應(yīng)癥用藥，同時(shí)可能與中藥辨證施治的原則不符，從而易引起不良反應(yīng)。調(diào)查研究顯示，多數(shù)中成藥處方由西醫(yī)科室開具，且往往缺少中醫(yī)辨證論治原則的指導(dǎo)[22]，中成藥使用不規(guī)范；另外小金丸中制草烏同半夏、瓜蔞、貝母、白芨、白蘞為相反，五靈脂同人參為相畏，如同時(shí)服用含有上述藥品的湯劑或中成藥制劑則會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。小金丸作為主治外科病癥的中成藥，在外科系統(tǒng)有大量運(yùn)用，因而以理法方藥為指導(dǎo)，提高合理使用率，使其藥證相符，能夠減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.3 藥品說明提示不足 本研究同時(shí)采集了11個(gè)不同廠家小金丸中成藥制劑說明書中“不良反應(yīng)”和“注意事項(xiàng)”相關(guān)信息。僅有4個(gè)說明書在不良反應(yīng)一欄對(duì)可能出現(xiàn)的皮膚過敏進(jìn)行了提示；注意事項(xiàng)一欄，除卻“孕婦禁用”及“運(yùn)動(dòng)員慎用”外，2個(gè)說明書指出該藥“不宜長(zhǎng)期服用”，1個(gè)說明書指出“過敏體質(zhì)慎用”，1個(gè)說明書指出“不可與人參制劑同服”?？梢?，小金丸最主要的不良反應(yīng)——皮膚損害已引起了部分生產(chǎn)企業(yè)的重視，但僅占約1/3。藥品說明書的提示不僅僅能夠?yàn)榕R床醫(yī)生處方應(yīng)用提供參考、避免不合理用藥，更重要的是能夠幫助患者及時(shí)發(fā)現(xiàn)可能的不良反應(yīng)，減少嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。因此，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心于2018年12月25日發(fā)布《關(guān)于修訂腫節(jié)風(fēng)注射液和小金制劑說明書的公告（2018年第100號(hào)）》公告，要求需包括更為詳細(xì)的不良反應(yīng)，孕婦禁用以及增加過敏體質(zhì)、脾胃虛弱者。值得注意到的是，其中尚未提及肢體皮膚麻木，而本研究發(fā)現(xiàn)有部分患者出現(xiàn)舌體麻木[13]，可能與大量應(yīng)用導(dǎo)致制草烏中雙酯型二萜類生物堿蓄積有關(guān)，而麻木是草烏中毒常見的不良反應(yīng)表現(xiàn)，因此在小金丸的運(yùn)用中仍然需要重視。

綜上所述，小金丸作為治療痰氣凝滯所致甲狀腺、乳腺、淋巴結(jié)及皮下腫物的經(jīng)典方，常用于臨床多個(gè)科室。通過檢索小金丸制劑臨床實(shí)驗(yàn)研究和不良反應(yīng)報(bào)道文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，該藥總體不良反應(yīng)發(fā)生率為0.73%，以皮膚損害及消化系統(tǒng)癥狀為主，且多發(fā)生于用藥1周以內(nèi)。組方中毒性藥材的使用、動(dòng)物來源藥材的應(yīng)用、臨床超適應(yīng)癥及藥證不符不合理運(yùn)用等問題是小金丸中成藥制劑發(fā)生不良反應(yīng)的主要原因，同時(shí)某些說明書關(guān)于不良反應(yīng)說明的缺失造成患者難以早期發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)癥狀。因此，在臨床中詳細(xì)詢問患者藥敏使、辨證選用中成藥、注意中成藥間的配伍禁忌，在適應(yīng)癥范圍內(nèi)選用相應(yīng)藥物，同時(shí)警示患者可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，是減少小金丸制劑不良反應(yīng)的途徑；作為藥品生產(chǎn)企業(yè)，關(guān)注藥品不良反應(yīng)報(bào)道，及時(shí)更新藥品說明書，也能夠警示非中醫(yī)藥專業(yè)醫(yī)師及患者注意不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而為經(jīng)典名方中成藥制劑的安全使用保駕護(hù)航。