減量阿柏西普玻璃體腔注射治療早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的療效評估

龍洋 萬偉偉 劉宏卓 萬文萃

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 河南省眼科醫(yī)院 450052

早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(retinopathy of prematurity，ROP)是發(fā)育未成熟的視網(wǎng)膜血管性疾病。隨著圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)及新生兒護(hù)理的發(fā)展，早產(chǎn)兒的出生率和存活率有所提高，同時ROP的發(fā)病率也明顯升高，已成為新生兒致盲的主要原因[1]。雖然ROP的發(fā)病機制尚未完全闡明，目前已有大量研究表明血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)在ROP發(fā)生的正常視網(wǎng)膜血管發(fā)育延遲階段和病理性視網(wǎng)膜新生血管生成階段均發(fā)揮重要作用[2-6]。因作用時間快、無需全身麻醉、ROP附加病變消退快，抗VEGF藥物玻璃體腔注射治療已成為ROP的主要治療方法[7]。雷珠單抗是治療新生血管性疾病的靶向單克隆抗體類藥物之一，最近一項多中心隨機臨床試驗(RAINBOW試驗)研究結(jié)果證實，雷珠單抗治療ROP較標(biāo)準(zhǔn)化激光光凝療法眼部不良反應(yīng)少且安全、有效[8]。阿柏西普是全人源化氨基酸序列的重組融合蛋白，有多靶點、親和力更強、作用時間長等優(yōu)勢。一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，阿柏西普治療ROP后1年患兒仍有良好的視網(wǎng)膜解剖結(jié)構(gòu)和功能[9]?？紤]到VEGF對新生兒全身器官發(fā)育的重要性，以往ROP治療中雷珠單抗玻璃體腔注射多采用成人劑量的1/2，成為ROP抗VEGF治療的常用方法。由于阿柏西普的半衰期較雷珠單抗長，其對早產(chǎn)兒全身發(fā)育的影響更大。目前鮮見關(guān)于阿柏西普玻璃體腔注射治療ROP的藥物量效關(guān)系研究。本研究擬對成人劑量1/4阿柏西普與成人劑量1/2雷珠單抗治療ROP療效及安全性進(jìn)行比較，為ROP的臨床治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用非隨機對照臨床試驗研究設(shè)計，納入2018年12月至2020年5月于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院經(jīng)眼底篩查確診為ROP且需要進(jìn)行干預(yù)的患兒38例76眼。ROP的診斷和分類依據(jù)國際ROP分類修訂標(biāo)準(zhǔn)[10-11]。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)出生體質(zhì)量<2 000 g；(2)出生孕周<32周，對高?；純海玳L時間吸氧者適當(dāng)擴大孕周范圍；(3)經(jīng)廣角數(shù)碼視網(wǎng)膜成像系統(tǒng)RetCamⅢ(美國Clarity公司)檢查存在視網(wǎng)膜閾值期病變和高危型閾值前期病變者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在危及生命的全身并發(fā)癥或全身情況差無法耐受治療者；(2)患有家族性滲出性視網(wǎng)膜病變、原始永存玻璃體增生癥、Coats病、先天性白內(nèi)障、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤等其他威脅視力的眼部疾病者。

根據(jù)患兒監(jiān)護(hù)人意愿將患者分為雷珠單抗組和阿柏西普組，其中雷珠單抗組21例42眼，接受1/2成人劑量的雷珠單抗玻璃體腔注射，阿柏西普組17例34眼，接受1/4成人劑量的阿柏西普玻璃體腔注射。術(shù)前2個組間患兒出生體質(zhì)量、矯正胎齡、性別和眼底病變程度比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)(表1)。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(批文號：2020-KY-228)，所有患兒監(jiān)護(hù)人均了解本研究的治療方法及目的，治療前均簽署知情同意書。

表1 各組患兒基線特征比較Table 1 Comparison of neonatal demography between the two groups組別例數(shù)/眼數(shù)性別a(男/女,n)不同ROP分區(qū)眼數(shù)b(n)Ⅰ區(qū)Ⅱ區(qū)出生體質(zhì)量c[M(Q1,Q3),g]胎齡c[M(Q1,Q3),周]治療時PMAc[M(Q1,Q3),周]雷珠單抗組21/428/1314281071(850,1240)28.73(27.43,29.50)37.20(35.43,39.36)減量阿柏西普組17/347/1010241088(925,1235)29.05(26.93,30.93)37.51(35.00,39.71)χ2/Z值0.040.13184.00192.00178.00P值0.850.720.860.710.90 注:(a:Fisher精確概率法;b:χ2檢驗;c:Mann-Whitney檢驗) ROP:早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變;PMA:矯正胎齡 Note:(a:Fisher's exact probability method;b:χ2 test;c:Mann-Whitney test) ROP:retinopathy of prematurity;PMA :post-menstrual age

1.2 方法

1.2.1藥物玻璃體腔注射 采用鹽酸奧布卡因滴眼液(80 mg/20 ml，中國參天制藥有限公司)點眼行表面麻醉，常規(guī)消毒鋪巾，置開瞼器后聚維酮碘消毒結(jié)膜囊，參照分組情況分別用30 G注射器抽取阿柏西普0.012 5 ml(0.5 mg，德國拜爾公司)或雷珠單抗0.025 ml(0.25 mg，瑞士諾華公司)，于顳側(cè)角膜緣后1.0～1.5 mm穿刺進(jìn)入玻璃體腔進(jìn)行注射。術(shù)后用妥布霉素地塞米松眼膏涂結(jié)膜囊以預(yù)防感染。

1.2.2術(shù)后隨訪及評估指標(biāo) 分別于治療后1、2、4周及2、3、6個月進(jìn)行隨訪。觀察指標(biāo)：(1)治療應(yīng)答情況 使用廣角數(shù)碼視網(wǎng)膜成像系統(tǒng)RetCamⅢ(美國Clarity公司)檢查視網(wǎng)膜附加病變、嵴和嵴上新生血管消退情況、視網(wǎng)膜血管向周邊發(fā)育或瘢痕化情況；在隨訪時出現(xiàn)視網(wǎng)膜附加病變、嵴不消退者則及時重復(fù)注射相同劑量藥物，或行視網(wǎng)膜激光光凝治療。(2)眼部及全身并發(fā)癥 觀察角膜水腫、晶狀體混濁、眼內(nèi)出血、眼內(nèi)炎、醫(yī)源性視網(wǎng)膜裂孔，視網(wǎng)膜靜脈栓塞等眼部并發(fā)癥以及腦出血和死亡等全身并發(fā)癥。(3)眼壓變化評估 采用Icare PRO磁性回彈式眼壓計(芬蘭Icare公司)于注射前1 min，注射后1、10和30 min測定術(shù)眼眼壓變化。

1.2.3療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 首次注射后附加病變消失或血管迂曲減輕、嵴減輕或消退、周邊無血管區(qū)開始血管化者為有效；后極部血管附加病變無改善，原病變處再次發(fā)生嵴樣改變或纖維血管增生，隨訪期內(nèi)需再次治療者為無效。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，患兒出生孕周、出生體質(zhì)量、治療時矯正胎齡等計量資料經(jīng)Shapiro-Wilk檢驗證實呈偏態(tài)分布，以M(Q1，Q3)進(jìn)行表達(dá)，眼壓經(jīng)正態(tài)分布檢驗接近正態(tài)分布，以mean±SD表達(dá)；計數(shù)資料以頻數(shù)和百分率進(jìn)行表達(dá)。雷珠單抗組與減量阿柏西普組間出生孕周、出生體質(zhì)量、治療時矯正胎齡差異比較采用Mann-Whitney檢驗，2個組間玻璃體腔注射前后不同時間點眼壓比較采用重復(fù)測量兩因素方差分析；2個組間計數(shù)資料(療效)差異比較采用χ2檢驗，亞分組間計數(shù)資料樣本量<40時，評估指標(biāo)差異比較采用Fisher精確概率法。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組術(shù)眼玻璃體腔注射不同藥物前后療效比較

至隨訪末期，雷珠單抗組單次玻璃體腔注射后有效者19例38眼，有效率為90.5%(38/42)，治療無效并再次行玻璃體腔雷珠單抗注射者2例4眼，其中2眼行再次注射后有效，1眼行視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)后有效，急進(jìn)型后極部ROP 1眼治療后1周進(jìn)展為5期ROP，發(fā)生牽拉性視網(wǎng)膜脫離，接受玻璃體切割術(shù)，術(shù)后后極部視網(wǎng)膜復(fù)位良好。減量阿柏西普組患眼單次璃體腔注射后有效者15例30眼，有效率為88.2%(30/34)，其中急進(jìn)性后極部ROP患者雙眼治療后附加病變、嵴消退，治療后3個月血管發(fā)育至Ⅱ區(qū)(圖1)，治療無效或再次玻璃體注射2例4眼，其中3眼再次注射阿柏西普后有效，1眼行視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)后有效。2個組術(shù)眼單次治療有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.10，P=0.75)(表2)。

圖1 1例ROP女性患兒減量阿柏西普治療前后眼底照相 患兒出生胎齡(29+5)周，出生體質(zhì)量900 g A：治療前雙眼急進(jìn)型后極部ROP，可見滲漏病變(箭頭) B：治療后4周雙眼視網(wǎng)膜附加病變、嵴消退 C：治療后3個月雙眼視網(wǎng)膜血管迂曲、擴張消退，視網(wǎng)膜血管發(fā)育至Ⅱ區(qū)(箭頭)Figure 1 Fundus images of a female pediatric patient with ROP before and after attenuated-dose aflibercept treatment The gestational age of the female pediatric patient was (29+5) weeks and the birth weight was 900 g A：Aggressive posterior retinopathy in both eyes before treatment，the lesion was observed (arrow) B：Additional retinal disease and ridge disappeared after four weeks of treatment C：The tortuous and dilated retinal blood vessels in both eyes disappeared 3 months after treatment，and the retinal blood vessels developed to zone Ⅱ (arrow)

表2 各組術(shù)眼單次玻璃體注射不同藥物后6個月療效比較(n)Table 2 Outcome comparison at 6 months after single intravitrealinjection of different drugs between the two groups (n)組別總眼數(shù)有效無效雷珠單抗組42384減量阿柏西普組34304χ2值0.10P值0.75 (χ2檢驗) (χ2 test)

2.2 各組術(shù)眼玻璃體腔注射不同藥物前后眼壓比較

雷珠單抗組與減量阿柏西普組術(shù)眼眼壓總體比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F分組=16.50，P<0.01)，其中注射后1 min和注射后10 min時雷珠單抗組術(shù)眼眼壓高于減量阿柏西普組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.01)。玻璃體腔注射前后不同時間點術(shù)眼眼壓總體比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F時間=163.26，P<0.05)，其中雷珠單抗組和減量阿柏西普組術(shù)眼注射后1 min眼壓均明顯高于注射前、注射后10 min和注射后30 min，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.01)，2個組注射后30 min眼壓與注射前相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表3)。

表3 各組術(shù)眼玻璃體腔注射不同藥物前后不同時間點眼壓比較(mean±SD,mmHg)Table 3 Comparison of intraocular pressure at different time points between the twogroups (mean±SD,mmHg)組別眼數(shù)不同時間點眼壓注射前注射后1min注射后10min注射后30min雷珠單抗組4216.19±2.40a25.78±2.3318.84±1.14a16.59±1.47a減量阿柏西普組3415.12±2.44a20.83±2.48b16.72±1.73ab15.68±1.80a 注:F分組=16.50,P<0.01;F時間=163.26,P<0.01;F交互作用=12.82,P<0.01.與各自組內(nèi)注射后1min比較,aP<0.01;與各自時間點雷珠單抗組比較,bP<0.01(重復(fù)測量兩因素方差分析,LSD-t檢驗)1mmHg=0.133kPa Note:Fgroup=16.50,P<0.01;Ftime=163.26,P<0.01;Finteraction=12.82,P<0.01.Compared with post-injection 1 minute respectively,aP<0.01;Compared with ranibizumab group at different time points bP<0.01 (Two-way repeated measures ANOVA,LSD-t test) 1mmHg=0.133kPa

2.3 各組全身及眼部并發(fā)癥比較

所有患眼均完成玻璃體腔注射治療及隨訪，至末次隨訪所有患兒均未發(fā)現(xiàn)與藥物或治療方式相關(guān)的角膜水腫、晶狀體混濁、眼內(nèi)炎、醫(yī)源性視網(wǎng)膜裂孔等眼部并發(fā)癥，未見患兒發(fā)生嚴(yán)重全身不良反應(yīng)。

3 討論

以往的研究表明，激光光凝術(shù)是治療閾值期和高危型閾值前期ROP的標(biāo)準(zhǔn)方法[10-11]，但視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)后會出現(xiàn)患眼周邊視野缺損、遠(yuǎn)期屈光不正等并發(fā)癥[12]，自BEAT-ROP試驗以來，抗VEGF藥物已在治療ROP方面得到廣泛應(yīng)用[5]。目前抗VEGF藥物用于治療ROP的常用劑量為成人劑量的1/2[13]。然而，34周時嬰兒的玻璃體體積、視網(wǎng)膜表面積均不及成人的1/2，眼球質(zhì)量約為成人的1/5，對早產(chǎn)兒來說，玻璃體腔注射1/2成人劑量患兒眼球仍難以耐受；此外抗VEGF藥物經(jīng)玻璃體腔注射后會進(jìn)入全身循環(huán)，降低患兒血清VEGF水平，而VEGF在大多數(shù)神經(jīng)組織和器官的發(fā)育中發(fā)揮重要作用，尤其是在新生兒中，除了發(fā)揮促進(jìn)血管形成作用外，VEGF也是正常神經(jīng)視網(wǎng)膜發(fā)育所必需的，故對ROP患兒應(yīng)盡可能尋求更低的抗VEGF藥物有效劑量。Khodabande等[14]研究發(fā)現(xiàn)，49眼1型ROP采用0.25 mg/0.01 ml貝伐單抗治療后第1周附加病變和視網(wǎng)膜新生血管即消退，隨訪至矯正胎齡90周時ROP均未見復(fù)發(fā)，低劑量抗VEGF藥物治療ROP是有效的。雷珠單抗是一種人源化單克隆抗體Fab片段，雷珠單抗和貝伐單抗在玻璃體腔注射后都能迅速進(jìn)入全身循環(huán)，雷珠單抗半衰期更短，用藥后可能比貝伐單抗更安全[15]，但ROP復(fù)發(fā)率較貝伐單抗高[16]。新型抗VEGF藥物阿柏西普是一種重組融合蛋白，能阻斷VEGF-A、VEGF-B和胎盤生長因子的所有亞型，眼內(nèi)作用時間更長[17]。ROP與其他以玻璃體VEGF升高為特征的新生血管性視網(wǎng)膜疾病不同，主要在于患者的VEGF水平突然升高，故首次應(yīng)用與VEGF親和力更高的藥物可有效降低眼內(nèi)VEGF水平，盡早獲得良好的視網(wǎng)膜解剖和功能結(jié)局[18]。Salman等[19]于2015年首次證實單次注射阿柏西普治療ROP高危閾值前期病變有效，術(shù)眼可取得良好的視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)、視覺質(zhì)量和屈光效果。Sukgen等[20]研究發(fā)現(xiàn)，阿柏西普治療的單次有效率為86.1%(62/72)。Chen等[9]的前瞻性研究結(jié)果顯示，使用1/2成人劑量阿柏西普單次有效率為88.2%(15/17)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，1/4成人劑量阿柏西普玻璃體腔注射后6個月視網(wǎng)膜附加病變完全消退，迂曲、擴張的血管走行正常，嵴及視網(wǎng)膜前出血吸收，視網(wǎng)膜血管發(fā)育至周邊鋸齒緣或已瘢痕化，單次注射治療有效率與1/2成人劑量注射結(jié)果相似。雷珠單抗組1眼治療后進(jìn)展為5期ROP，可能與急進(jìn)性后部型ROP(aggressive posterior ROP，AP-ROP)進(jìn)展迅速、病變涉及4個象限、血管短路發(fā)生于視網(wǎng)膜內(nèi)的特點有關(guān)，也可能與患兒治療前存在腦積水、視網(wǎng)膜氧分壓波動有關(guān)。減量阿柏西普治療組1例AP-ROP治療后4周有效，2例AP-ROP治療結(jié)局的差異可能與是否并發(fā)全身疾病有關(guān)(減量阿柏西普組患兒未并發(fā)全身疾病)。Sukgen等[20]研究表明，雷珠單抗和阿柏西普治療ROP后復(fù)發(fā)時間具有差異，可能與阿柏西普具有更長的眼內(nèi)作用時間有關(guān)，但本研究結(jié)果未發(fā)現(xiàn)二者的差異，可能與樣本量較小或與阿柏西普用藥劑量較小有關(guān)。研究表明，即使不存在先天性青光眼，早產(chǎn)兒眼壓仍高于足月兒[21]，Du等[22]研究發(fā)現(xiàn)降低小鼠視網(wǎng)膜缺血模型眼壓可增加視網(wǎng)膜血管密度，恢復(fù)大部分細(xì)胞結(jié)構(gòu)。本研究結(jié)果表明，1/4成人劑量的阿柏西普玻璃體腔注射后10 min和30 min眼壓較1/2成人劑量雷珠單抗低，血壓相同時，正常范圍內(nèi)稍低的眼壓有利于增加眼內(nèi)灌注[23]，故1/4成人劑量的阿柏西普治療后可能更有利于眼內(nèi)灌注。

本研究結(jié)果表明，減量阿柏西普玻璃體腔注射治療ROP短期是安全有效的，采用1/4成人劑量阿柏西普治療ROP與1/2成人劑量雷珠單抗玻璃體腔注射療效無明顯差異且對眼壓的波動影響更小，低劑量的阿柏西普玻璃體腔注射可能降低抗VEGF藥物對早產(chǎn)兒全身發(fā)育的影響。本研究的局限性在于納入的樣本量較小，術(shù)后隨訪時間較短，藥物對眼部及全身的長期影響仍待觀察，我們?nèi)孕枥^續(xù)觀察阿柏西普玻璃體腔注射后對早產(chǎn)兒生長發(fā)育的影響，也有待進(jìn)一步開展大樣本、前瞻性、長期的隨訪研究以分析各類抗VEGF藥物在ROP治療中的長期療效及安全性。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突