骨關節(jié)炎與骨質疏松癥的相關性研究分析

劉姣 潘黎 譚波濤 虞樂華

1.重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院康復醫(yī)學科，重慶 400000 2.重慶市銅梁區(qū)中醫(yī)院，重慶 402560

骨關節(jié)炎(osteoarthritis，OA)是一種以關節(jié)疼痛、畸形及功能障礙為主要臨床表現(xiàn)、嚴重影響患者生活質量的關節(jié)退行性疾病，病理特點為關節(jié)軟骨變性破壞、軟骨下骨硬化或囊性變、骨質增生、滑膜增生、關節(jié)囊攣縮、韌帶松弛或攣縮、肌肉萎縮無力等。OA 以中老年患者多見,女性多于男性，致殘率高。病因尚不明確，其發(fā)生主要與年齡、肥胖、炎癥、創(chuàng)傷、代謝障礙、關節(jié)過度使用及遺傳因素等有關。預計到2020年將成為第4大致殘性疾病[1]。骨質疏松癥(osteoporosis,OP)是以骨量減少、骨組織微結構破壞及骨強度降低，導致骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特征的全身性骨骼疾病，好發(fā)于絕經后女性及老年男性。隨著我國人口老齡化程度的不斷加劇，老年相關性疾病呈增多趨勢。在眾多骨與關節(jié)疾患中，骨關節(jié)炎和骨質疏松對于老年人身體健康及生活質量的影響已位居前列。本文以骨關節(jié)炎和骨質疏松相關性的國內外最新研究為基礎，進一步闡述兩者的相互關系；同時分析了目前研究中存在的問題，展望物理治療在骨關節(jié)炎與骨質疏松癥中的臨床應用和研究的前景與方向。

1 骨關節(jié)炎與骨質疏松危險因素相關性

骨關節(jié)炎 (osteoarthritis,OA)與骨質疏松 (osteoporosis,OP)為兩種不同的疾病，多種因素可影響兩者的發(fā)病。根據(jù)現(xiàn)有研究，年齡、性別、遺傳、慢性炎癥、內分泌及代謝被視為兩者的共同危險因素，而體質量指數(shù)(body mass index,BMI)、骨密度水平(bone mineral density,BMD)、關節(jié)機械負荷對兩種疾病的發(fā)生可能起不同的作用[2]。在部分學者的一些研究中，這兩種疾患可能通過BMD、BMI等危險因素存在相關性，但這種相關性是正相關還是負相關，目前仍存在爭議。

1.1 OA與OP正相關

骨量可以從側面反映骨強度的高低。30歲以后骨量開始減少，但是骨量變化的程度在不同的病理狀態(tài)下有所差異，而骨密度檢測能夠較為準確地顯示骨量的改變。

很早以前研究者們就對OP和OA兩種病理狀態(tài)下的BMD進行了研究。Nevitt等[3]進行了放射影像下髖部骨關節(jié)炎與骨密度的研究，采用線性回歸分析BMD與髖關節(jié)OA的關系后發(fā)現(xiàn)，相對于沒有或僅有輕微OA特征的患者，髖部OA特征表現(xiàn)為中度到重度患者的股骨近端、脊柱和四肢骨骨密度較高，作者將這一現(xiàn)象歸咎于股骨近端產生了繼發(fā)于髖部OA的骨質重塑。Jan Dequeker[4]推測 OA和OP可能通過骨量存在著聯(lián)系,OA患者因為表現(xiàn)有較高的骨量可延緩或阻礙OP的發(fā)生。OP可導致全身骨量變化，關節(jié)軟骨下骨組織微結構異常，導致關節(jié)軟骨受力不均，繼發(fā)軟骨損害和骨贅增生,從而發(fā)生OA。Zhang Y等[5-6]發(fā)現(xiàn)，高BMD水平能延緩膝骨關節(jié)炎(knee osteoarthritis，KOA)的進展，但不能阻止其發(fā)生，高BMD對膝關節(jié)的保護主要可能和保護關節(jié)間隙有關。更有學者發(fā)現(xiàn)，KOA患者的疼痛可能也與骨量流失有關[7]。Hart DJ[8-9]在一項針對女性的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，雖然早期的放射學OA伴隨著BMD的增高，后來證實，以骨贅為特征的新發(fā)KOA，全身骨密度水平較高，但是進展性KOA患者中骨密度水平是下降的。Li HW等[10]發(fā)現(xiàn)，KOA關節(jié)狹窄程度與骨密度(腰部、股骨頸)水平呈負相關，這說明BMD越低，KOA越嚴重。Yoon C等[11]對122名接受全膝關節(jié)置換術的患者進行了橫斷面研究，結果發(fā)現(xiàn)膝骨密度與中心骨密度呈顯著正相關，由此推測較高的骨密度水平可能延緩和阻礙OP的發(fā)生，對保護關節(jié)間隙、延緩KOA的發(fā)展或許也有積極的影響。

還有學者認為，骨質疏松癥可能是骨關節(jié)炎的病因之一。且研究發(fā)現(xiàn)KOA患者具有較高的OP伴發(fā)趨勢，在以OP為主要診斷的人群中，KOA的伴發(fā)也有相當比例。Okg?z MA等[5]比較了62例骨關節(jié)炎患者后，發(fā)現(xiàn)骨關節(jié)炎分級與骨小梁厚度呈正相關。OP的存在可能使OA加重，Im GI等[12]調查了1955例膝關節(jié)疼痛和放射性膝骨性關節(jié)炎女性患者膝骨性關節(jié)炎嚴重程度與骨密度的關系，結果發(fā)現(xiàn)OP與OA有相關的發(fā)病因素，骨密度值降低可加重OA的程度，OA隨OP的加重而加重。

兩者在發(fā)病機制上也存在共同點，血清I型前膠原氨基端肽(procollagentype1N-peptide，P1NP)和血清Ⅰ型膠原C-末端肽交聯(lián)(serumC-terminaltelopeptideoftype1collagen，S-CTX)能較為敏感地反映骨形成和骨吸收，骨關節(jié)炎發(fā)病過程中伴隨著軟骨細胞的活化及I、X型等膠原明顯增加以及這些膠原成分的降解增強。在進一步的研究中，Nikahval B等[13]在狗的KOA模型中發(fā)現(xiàn)，狗血清及關節(jié)液中P1NP和S-CTX值有不同程度的上升。Naitou K[14]研究了176例絕經婦女，發(fā)現(xiàn)OA患者的尿吡啶啉(urinarypyridinoline，Pyr)升高。說明OA骨轉換指標出現(xiàn)類似OP的改變。兩者存在共同的調節(jié)通路，在骨質疏松中Wnt/β-actin信號通路通過調節(jié)關鍵調節(jié)蛋白[低密度脂蛋白受體相關蛋白-5(LRP-5)]、c-myc基因和Runx2/Cbfal轉錄因子。一方面抑制破骨細胞的激活，另一方面增加成骨細胞的活性，對于骨的再生與修復有著積極作用[15-17]。有研究表明，抑制小鼠軟骨細胞中的Wnt/β-actin信號通路，可使小鼠產生類似OA的病理變化。

1.2 OA與OP負相關

在對OA患者進行BMD測量時，骨贅生物的形成、骨骼大小的差異、骨關節(jié)炎中的高骨量亞型可影響B(tài)MD的DXA測量差異，從而導致測得的BMD假性升高。在OP患者中，高BMD可以降低骨折風險，而BMD越高，患OA的風險越大，這在很多研究中得到證實。早在1996年，荷蘭的Burger[18]就通過對2 745例60歲以上老年人進行調查研究，提出伴隨著股骨頸骨密度的增加，KOA越嚴重(K～L分級越高)，患者骨質流失水平亦有加快趨勢。也有研究證實，OA患者中BMD水平并未增加，Reid等[19]在校正了骨骼尺寸和絕經狀態(tài)后，證實OA組患者的全身鈣和骨皮質面積較健康對照組沒有顯著差異。在Alhava等[20]的研究中，女性 OA病人的前臂骨和第二掌骨顯示出較正常組更低的BMD值。Chan MY等[21]探索了BMD在OA-骨折關系中的作用，發(fā)現(xiàn)對于骨量減少和BMD正常的女性，骨關節(jié)炎是骨折的重要危險因素，而在男性或骨質疏松婦女中無此發(fā)現(xiàn)。以上研究說明部分OA患者中BMD可能降低，對于延緩和阻礙OP的發(fā)生并無意義。

1.3 OA與OP無關

OA與OP相關性的研究雖然眾多，但大多研究方法仍然缺乏針對性，價值不高，得出的多為展望性結論，不能直接證明兩者的關系。因而也有學者認為OA與OP是獨立的疾病，其發(fā)生、發(fā)展互不相關。Hakan Atalar[22]等在對 95名絕經后女性骨關節(jié)炎患者的研究中指出，股骨頸或腰椎的骨密度與膝關節(jié)骨性關節(jié)炎之間沒有明顯的統(tǒng)計關系。由于參與研究的人數(shù)不多，其結論可能存在片面性。Yahata Y等[23]在一項對567名日本社區(qū)婦女四肢骨密度與膝和手OA的關系研究中也發(fā)現(xiàn)兩者之間沒有明確的關聯(lián)。

2 骨關節(jié)炎和骨質疏松藥物治療相關性

目前用于治療骨質疏松藥物的主要作用機制包括抑制骨吸收、促進骨形成、其他機制及傳統(tǒng)中藥等。臨床中應用最多的有抑制骨吸收的阿侖膦酸鈉、降鈣素，促進骨形成的活性維生素D及其類似物。隨著祖國醫(yī)學的發(fā)展，中藥類制劑如人工虎骨粉也越來越常用于抗骨質疏松的治療。鑒于骨關節(jié)炎與骨質疏松存在諸多聯(lián)系，目前，已有許多研究(包括基礎和臨床)嘗試將治療骨質疏松的藥物用于治療骨關節(jié)炎。比如：雙膦酸鹽、維生素D3、雌激素和甲狀旁腺素(PTH)等。Zhang Liu等[24]建立家兔膝骨性關節(jié)炎模型,實驗組采用阿侖膦酸鈉10 μg/(kg·d)連續(xù)治療60 d后，發(fā)現(xiàn)實驗組關節(jié)損傷及退變較空白對照組明顯減輕。Spector Tim D等[25]研究了231例中到重度膝骨關節(jié)炎患者，在對這些患者進行口服利塞膦酸鹽15 mg/d長達1年的治療后，他們的綜合評分顯著改善，同時在一定程度上減緩了膝骨關節(jié)炎的退變進程。Siebelt M等[26]認為，在骨關節(jié)炎急性期，阿侖膦酸鈉可抑制破骨細胞骨吸收，導致骨重塑減少，成功抑制軟骨下骨重塑，微觀上可見軟骨下板孔隙減少，骨贅減少。其機制可能與阿侖膦酸鈉保護軟骨細胞外基質(extracellular matrix,ECM)免受降解和降低滑膜巨噬細胞活化、減緩急性骨關節(jié)炎的進展有關。

在維生素D對骨關節(jié)炎的作用機制探討中，Mcalindon TE等[27]研究了556例膝OA患者，發(fā)現(xiàn)低攝入或血清低水平維生素D3，增加了膝骨關節(jié)炎的進展。Lane NE等[28]再次在研究中證實血清低25-羥基維生素D水平與以關節(jié)間隙狹窄為特征的髖關節(jié)OA的發(fā)生有關，即血清中25-羥基維生素D水平越低，患者更易出現(xiàn)關節(jié)炎退變，關節(jié)間隙狹窄情況更嚴重。然而Thomas S等[29]的研究證實，補充維生素D對治療OA并未起到作用，與對照組相比，實驗組在25-羥基維生素D血漿水平升高到36 ng/mL以上的劑量下補充維生素D兩年，并沒有減少有癥狀的膝OA患者的疼痛和減輕軟骨的破壞。Jin X等[30]在一項多中心的隨機雙盲實驗中發(fā)現(xiàn)，在有癥狀的膝關節(jié)骨關節(jié)炎(疼痛、膝關節(jié)軟骨破壞)及低維生素D水平患者中補充維生素D，與對照組相比，MRI測量下的膝軟骨體積或WOMAC膝關節(jié)疼痛評分在2年內沒有顯著改善。這些發(fā)現(xiàn)不支持在膝骨性關節(jié)炎患者中使用維生素D補充劑預防膝軟骨丟失或改善WOMAC評分。

女性絕經后體內可利用的雌激素減少，導致骨吸收明顯增強，骨量丟失，所以增加骨折的風險。雷洛昔芬作為一種選擇性雌激素受體調節(jié)劑，可以減少骨吸收，保持骨量和增加骨密度，從而降低骨折風險。阿法骨化醇(alfacalcidol)可通過抑制甲狀旁腺增生、減少甲狀旁腺素合成與釋放，抑制骨吸收，促進膠原和骨基質蛋白合成。兩者都可用于骨質疏松的治療。日本學者Fujita T等[31]為了評估雷洛昔芬對骨和關節(jié)疼痛的影響，選取了24例因OP和KOA所致背痛、膝痛或兩者兼有的絕經婦女，隨機分為RA組(每日60 mg雷洛昔芬+1 μg阿法骨化醇)和A組(每日1 μg阿法骨化醇)治療六個月，發(fā)現(xiàn)雷洛昔芬聯(lián)合阿法骨化醇組較單用阿法骨化醇組的骨和關節(jié)疼痛緩解程度更明顯。這種效果在治療后期(3～6個月)更為明顯。

雌激素對關節(jié)軟骨具有保護作用，Oestergaard S等[32]的一項動物實驗發(fā)現(xiàn)，在大鼠卵巢切除早期采用雌激素治療可有效預防后期軟骨的損傷，其機制與雌激素阻止血清II型膠原C-肽降解、從而控制軟骨結構加速改變有關；雌激素還可直接抑制軟骨細胞的分解，從而起到對關節(jié)軟骨的保護作用。有文獻綜述指出[33]，很多研究認為缺乏雌激素可能導致軟骨破壞,臨床研究中也發(fā)現(xiàn)雌激素或其調節(jié)劑能緩解OA患者的疼痛癥狀,并稍降低其患病率和關節(jié)置換率，但大量應用雌激素替代治療及其類似物使OA患者在受益的同時，心血管事件或乳腺癌風險也隨之增加。因此，開展更多科學研究，進一步認識雌激素作用機理,開發(fā)針對特異靶點作用的藥物，有可能推動雌激素在OA治療中的應用。

3 骨關節(jié)炎和骨質疏松物理治療的相關性

目前關于骨關節(jié)炎和骨質疏松物理治療的研究因數(shù)量和倫理限制，阻礙了物理治療在這兩種疾病中應用的進一步發(fā)展。其中，運動療法、超聲、振動療法等均表現(xiàn)出對于骨關節(jié)炎和骨質疏松的雙重治療作用。運動療法簡單實用并且起到綜合防治作用，不僅能提高肌力與肌耐力，改善平衡、協(xié)調性與步行能力，還可增加骨密度、維持骨結構，降低跌倒與脆性骨折風險等。國內有報道，退行性關節(jié)炎患者常伴隨有全身性的骨質疏松、患側股四頭肌肌力下降。KOA的嚴重程度與骨質疏松呈正相關，與患肢股四頭肌肌力呈負相關。在KOA的康復治療中，運動療法應作為最基礎治療方式之一，正確、規(guī)律的運動對改善患者肌肉力量、維持關節(jié)活動功能具有重要的作用，同時，有氧運動和抗阻訓練也能改善OP患者的骨代謝情況，增加骨量[34]。壓電效應、骨皮質血流及應力負荷與骨密度的變化密切相關。在對骨質疏松的研究中證實，脈沖電磁場可能通過調節(jié)RANK/RANKL/OPG信號通路和Wnt/β-catine信號通路，有效改善去勢大鼠或糖皮質激素誘導的骨質疏松模型大鼠的骨量。有研究[35-36]也表明，每周3次、每次60 min的脈沖電磁場治療可以緩解KOA患者的關節(jié)疼痛，促進功能恢復。振動療法對治療OP和OA也有一定的效果。人體骨骼骨細胞受到振動形式的機械刺激作用后，生長加速，從而增加了骨量。研究[37]表明，全身使用振動療法可提高絕經后患者的骨密度。在家兔OA模型中，也發(fā)現(xiàn)了全身應用振動療法可改善軟骨下骨微結構和力學性能,起到保護進展性骨關節(jié)炎軟骨下骨微損傷和力學性能降低的作用[38]。超聲能產生機械刺激，也能產生熱效應刺激。超聲產生的低水平機械力將力學信號轉化為生化信號，以此影響骨組織和軟骨組織的修復過程，這是一種類似功能負荷的效應。本科研小組[39]將低強度脈沖超聲作用于KOA患者，發(fā)現(xiàn)其對KOA患者的疼痛及關節(jié)活動都有不同程度的改善。

4 總結與展望

骨關節(jié)炎與骨質疏松有著復雜而緊密的內在聯(lián)系。骨密度水平對于二者的影響雖尚無統(tǒng)一定論，但目前被普遍認可的是二者在發(fā)病機理、分子機制、病理變化及治療等方面存在共通點。在臨床診療中，物理治療能夠同時對這兩種疾病起到良好的治療效果并已得到一定數(shù)量的研究證實，但對OA患者同時采用抗骨質疏松治療是否能更有效地緩解臨床癥狀、減緩疾病進程，以及如何將物理治療進一步應用于OA及OP的治療，還需更多高質量的科學研究支持。