歐洲EMAS/IGCS婦科癌癥后絕經(jīng)管理(關(guān)注絕經(jīng)后癥狀及骨質(zhì)疏松)立場(chǎng)聲明解讀

孫甜甜 任路平*

1.華北理工大學(xué)，河北 唐山 063000 2.河北省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北 石家莊 050000

據(jù)估計(jì)，全球每年新診斷的婦科癌癥約130萬(wàn)例，2018年全球患婦科癌癥婦女年度總數(shù)估測(cè)為：宮頸癌569 847例、子宮體癌382 069例、卵巢癌295 414例、外陰癌44 235例、陰道癌17 600例[1]。根據(jù)腫瘤的類型和分期，涉及的治療包括子宮切除術(shù)伴或不伴雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)、放療和化療。這些治療會(huì)導(dǎo)致45歲以下的婦女卵巢功能喪失及提前絕經(jīng)，不僅會(huì)增加骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)，還會(huì)增加心血管疾病和認(rèn)知功能下降的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于手術(shù)引起的絕經(jīng)通常會(huì)立即導(dǎo)致血管舒縮癥狀的出現(xiàn)，這種癥狀可能比自然絕經(jīng)后引起的癥狀更嚴(yán)重。在自然或手術(shù)絕經(jīng)后血管舒縮癥狀可能持續(xù)很多年[2]，但是對(duì)于其他癥狀則是終生的，如與外陰陰道萎縮有關(guān)的癥狀[3]。絕經(jīng)激素治療(menopausal hormone therapy,MHT)可改善這些癥狀，然而針對(duì)某些類型的婦科腫瘤，MHT有刺激并激活靜止的殘余腫瘤細(xì)胞的風(fēng)險(xiǎn)，因此對(duì)曾患婦科腫瘤的患者，使用MHT應(yīng)更加慎重。婦科腫瘤患者經(jīng)過(guò)徹底治療后是否可以用激素替代治療？對(duì)于患有婦科癌癥的生存者來(lái)說(shuō)，絕經(jīng)癥狀的管理取決于患者的年齡、腫瘤類型和分期、抗雌激素療法的使用(對(duì)于激素依賴的癌癥)和伴隨合并癥等。

目前，針對(duì)婦科腫瘤治療后絕經(jīng)癥狀治療和緩解骨質(zhì)疏松癥方面，尚無(wú)相關(guān)的指南。2020年1月，歐洲絕經(jīng)與男性更年期學(xué)會(huì)(EMAS)和國(guó)際婦科癌癥協(xié)會(huì)(IGCS)首次發(fā)布了關(guān)于婦科癌癥后絕經(jīng)管理的立場(chǎng)聲明，該立場(chǎng)聲明由英國(guó)、美國(guó)及意大利等國(guó)家的EMAS和IGCS國(guó)際學(xué)術(shù)團(tuán)體編寫，目的是提供一個(gè)個(gè)體化的方案來(lái)管理絕經(jīng)癥狀及防治骨質(zhì)疏松癥[4]。現(xiàn)將該立場(chǎng)聲明的主要內(nèi)容介紹如下。

1 激素與非激素管理策略

1.1 激素管理策略

1.1.1未患癌癥的絕經(jīng)婦女是否需要MHT治療：在未患癌癥的婦女中，對(duì)于60歲以下或絕經(jīng)后長(zhǎng)達(dá)10年的婦女，采用以雌激素為基礎(chǔ)的MHT對(duì)絕經(jīng)癥狀和骨質(zhì)疏松癥是有益的。全身性的MHT可口服或經(jīng)皮給藥。接受子宮切除術(shù)的女性僅使用雌激素。對(duì)于具有完整子宮的婦女，治療方案中需添加孕激素和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑巴多昔芬，以減少子宮內(nèi)膜增生和癌變的風(fēng)險(xiǎn)[5]。替勃龍是一種合成的類固醇化合物，其本身是惰性的，但其代謝物具有雌激素、孕激素和雄激素的作用，因此它被認(rèn)為是一種MHT藥物。

1.1.2對(duì)于絕經(jīng)后年輕/年長(zhǎng)婦女該如何使用MHT治療：在過(guò)早或提前絕經(jīng)的婦女中，建議至少在自然絕經(jīng)的平均年齡之前進(jìn)行全身雌激素治療。年輕女性最初可能比年長(zhǎng)的女性需要更高劑量的雌激素來(lái)緩解絕經(jīng)癥狀。在一些年輕女性中，雌激素聯(lián)合口服避孕藥更容易被接受。對(duì)于老年婦女應(yīng)考慮極低劑量的MHT或不以雌激素為基礎(chǔ)的治療。外陰陰道萎縮引起的癥狀可以用小劑量的局部雌激素治療。目前尚沒(méi)有關(guān)于使用歐司哌米芬(ospemifene)或普拉睪酮的數(shù)據(jù)[6,7]。

1.1.3癌癥后局部如何使用MHT治療：目前眾多關(guān)于婦科癌癥后應(yīng)用全身MHT的研究中，尚沒(méi)有針對(duì)不同方案的有效性和安全性進(jìn)行檢驗(yàn)。關(guān)于婦科癌癥后局部使用陰道雌激素的數(shù)據(jù)很少，目前的低劑量選擇如雌二醇，10 μg/次，每周兩次，吸收率非常低，雌激素水平保持在絕經(jīng)后的范圍內(nèi)，每年的陰道總劑量相當(dāng)于每天一次的口服治療劑量，即1 mg。

1.2 非激素管理策略—絕經(jīng)后癥狀及骨質(zhì)疏松癥該如何治療？

正在使用抗雌激素療法(例如芳香化酶抑制劑)的患癌女性中，以雌激素為基礎(chǔ)的治療是禁忌的。立場(chǎng)聲明建議采用非激素療法作為初始療法。針對(duì)血管舒縮癥狀，可應(yīng)用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑和5-羥色胺與去甲腎上腺素再攝取抑制劑，如可樂(lè)定和加巴噴丁。臨床醫(yī)生應(yīng)注意抗癌藥物和輔助治療藥物的潛在相互作用[8]。認(rèn)知行為療法也可能改善絕經(jīng)癥狀。對(duì)于與外陰陰道萎縮相關(guān)的問(wèn)題，有多種潤(rùn)滑劑和生物粘附性保濕劑可供選擇。激光治療外陰陰道萎縮是一種新方法，但還需要更大規(guī)模的長(zhǎng)期研究來(lái)探索其有效性和安全性。

預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥的主要藥物選擇是雙膦酸鹽、地諾單抗和甲狀旁腺素。由于鈣和維生素D在骨骼代謝中起關(guān)鍵作用，因此該立場(chǎng)聲明建議糾正營(yíng)養(yǎng)缺乏是骨質(zhì)疏松癥治療的一部分[9]。同時(shí)要教育患者維持健康體重、合理飲食、鍛煉和生活方式。由于尚缺乏安全性和有效性的數(shù)據(jù)，該聲明不建議采用草藥補(bǔ)充劑和植物性治療藥物，并且某些產(chǎn)品可能包含具有雌激素活性或與抗癌藥物相互作用的化合物。

2 按腫瘤類型分類的治療方案—患不同類型婦科癌癥的女性如何使用MHT

2.1 子宮內(nèi)膜癌

盡管大多數(shù)子宮內(nèi)膜癌是在絕經(jīng)后診斷出來(lái)的，但也可能發(fā)生于年輕女性，例如患有Lynch綜合征、多囊卵巢綜合征或肥胖的絕經(jīng)前女性可能患子宮內(nèi)膜癌。大多數(shù)子宮內(nèi)膜癌是在早期[國(guó)際婦產(chǎn)科協(xié)會(huì)(FIGO)I-II期]被確診，因此總體預(yù)后良好，5年生存率超過(guò)85 %，治療通常包括子宮切除術(shù)和雙側(cè)卵巢切除術(shù)。關(guān)于子宮內(nèi)膜癌后MHT的研究?jī)H有一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)[10]，以及小型觀察性回顧性隊(duì)列研究或病例對(duì)照研究[10-16]。所有研究都是在患有早期疾病的婦女患者中進(jìn)行的。其中一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)沒(méi)有具體說(shuō)明MHT的具體激素類型(未指明單獨(dú)使用雌激素或雌激素加孕激素)。一項(xiàng)觀察性研究記錄了各種準(zhǔn)備工作：?jiǎn)斡么萍に鼗蚵?lián)合孕激素口服或經(jīng)皮給藥的全身性MHT，以及外用陰道雌激素治療。但沒(méi)有針對(duì)Lynch綜合征女性開展的研究。

2018年，Cochrane的一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)[17]結(jié)果表明，尚沒(méi)有足夠的高質(zhì)量證據(jù)證明婦女在子宮內(nèi)膜癌治療后可考慮MHT。根據(jù)FIGO分期，有些證據(jù)提示手術(shù)治療早期疾病后對(duì)患者沒(méi)有明顯的危害。目前也沒(méi)有關(guān)于MHT針對(duì)高級(jí)別子宮內(nèi)膜癌的研究。國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)小組表示，對(duì)于腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低的患者來(lái)說(shuō)，雌激素替代是一個(gè)合理的選擇。但是，開始這樣的治療應(yīng)該個(gè)體化。此外，如果進(jìn)行輔助治療，在開始MHT之前應(yīng)該有6～12個(gè)月的等待期。

立場(chǎng)聲明推薦：患有低級(jí)別、早期子宮內(nèi)膜癌的婦女可以考慮全身或局部雌激素。但是，由于MHT可能會(huì)刺激患有晚期疾病或高危早期腫瘤患者的腫瘤生長(zhǎng)，建議使用非激素方法來(lái)管理絕經(jīng)癥狀。此外，患有Lynch綜合征婦女患其它癌癥的風(fēng)險(xiǎn)增加，這些癌癥的治療可能導(dǎo)致過(guò)早或提前絕經(jīng)，但是沒(méi)有關(guān)于這些婦女使用MHT安全性的長(zhǎng)期數(shù)據(jù)。對(duì)于非典型子宮內(nèi)膜增生的激素治療，盡管數(shù)據(jù)缺乏，對(duì)于接受子宮切除術(shù)的婦女可考慮進(jìn)行MHT。

2.2 子宮肉瘤

間質(zhì)肉瘤是一種罕見的腫瘤，在所有子宮癌中所占比例不到5 %。雖然大多數(shù)病例是在絕經(jīng)后被診斷出來(lái)的，也可能發(fā)生于年輕女性。最常見的類型是低級(jí)別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤、高級(jí)別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤、未分化子宮肉瘤和子宮平滑肌肉瘤。由于這些腫瘤可能是激素依賴性的，應(yīng)進(jìn)行雌激素和孕激素受體檢測(cè)，以指導(dǎo)有關(guān)MHT或非激素療法應(yīng)用于絕經(jīng)癥狀治療以及骨質(zhì)疏松癥防治。低級(jí)別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤可能對(duì)芳香化酶抑制劑或孕激素(如醋酸甲地孕酮或醋酸甲羥孕酮)敏感，此外也可選擇促性腺激素釋放激素類似物。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[18]表明，孕激素對(duì)治療潮熱有效。

目前還沒(méi)有關(guān)于MHT在非激素依賴性腫瘤中使用的數(shù)據(jù)，也沒(méi)有關(guān)于MHT對(duì)惡性度不明的平滑肌腫瘤的研究[19]。

立場(chǎng)聲明推薦：子宮肉瘤可能具有激素依賴性，因此應(yīng)該進(jìn)行雌激素和孕激素受體檢測(cè)，以指導(dǎo)是否使用MHT或非激素治療。但是，目前尚缺少臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，為患有類固醇受體陰性或患有惡性度不明的平滑肌腫瘤女性提供指導(dǎo)。

2.3 卵巢癌、輸卵管癌和腹膜癌

卵巢癌主要有三種類型，其中上皮性癌占90 %，生殖細(xì)胞癌占3 %，性索間質(zhì)癌占2 %。由于輸卵管癌、原發(fā)性腹膜癌和上皮性卵巢癌難以區(qū)分，且具有相同的基因組特征，因此將這三種腫瘤放在一起考慮，這三種類型的腫瘤雖然通常發(fā)生于絕經(jīng)后，但也可能發(fā)病于相當(dāng)數(shù)量的絕經(jīng)前女性。上皮性癌被細(xì)分為五種組織類型：高級(jí)別漿液性腫瘤、低級(jí)別漿液性腫瘤、子宮內(nèi)膜樣腫瘤、透明細(xì)胞腫瘤和粘液性腫瘤。目前的觀點(diǎn)認(rèn)為不同的組織類型是不同的疾病。漿液性腫瘤多為高級(jí)別，可為雙側(cè)卵巢受累，具有侵襲性、診斷較晚、生存率低等特點(diǎn)；而其他亞型往往只累及單側(cè)卵巢。學(xué)者認(rèn)為漿液性腫瘤起源于輸卵管的上皮細(xì)胞，隨后轉(zhuǎn)移到卵巢和(或)腹膜，子宮內(nèi)膜樣腫瘤和透明細(xì)胞腫瘤起源于子宮內(nèi)膜，粘液性腫瘤起源于卵巢或輸卵管腹膜交界處。卵巢癌的危險(xiǎn)因素之一是曾使用過(guò)MHT，然而目前看來(lái)，這種關(guān)系僅限于漿液性和子宮內(nèi)膜樣組織學(xué)類型[20]。

兩項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)、前瞻性和回顧性隊(duì)列研究以及病例對(duì)照研究均顯示，MHT對(duì)曾經(jīng)接受卵巢癌治療婦女的生存無(wú)不良影響。上述研究中涉及了多種療法，包括單獨(dú)使用雌激素，或與孕激素、睪酮聯(lián)合使用。Guidozzi等[21]的隨機(jī)試驗(yàn)對(duì)130例浸潤(rùn)性上皮性卵巢癌患者進(jìn)行了為期48個(gè)月的隨訪，連續(xù)使用口服結(jié)合雌激素治療，結(jié)果顯示MHT組和對(duì)照組的中位總生存期分別為44個(gè)月(95 %CI，10～112個(gè)月)和34個(gè)月(95 %CI，8～111個(gè)月)。兩組之間的無(wú)病間隔和總生存期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Eeles等[18]研究了150名絕經(jīng)前和絕經(jīng)后的婦女，這些婦女在9個(gè)月或更短的時(shí)間內(nèi)就被診斷出患有上皮性卵巢癌?；颊弑浑S機(jī)分為兩組，一組接受為期5年MHT，一組不接受激素治療。按照指南推薦，絕經(jīng)前婦女比圍絕經(jīng)期/絕經(jīng)后婦女接受更高劑量，最后對(duì)于存活患者的中位隨訪時(shí)間為19.1年，結(jié)果顯示MHT組的總體生存率和無(wú)復(fù)發(fā)生存率高于對(duì)照組。

馬尼托巴湖癌癥登記處和藥物項(xiàng)目信息網(wǎng)絡(luò)對(duì)357名婦女進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究[22]，結(jié)果顯示使用MHT(n=94)對(duì)非漿液性上皮性卵巢癌患者的治療無(wú)明顯不良事件，也不會(huì)降低總體或無(wú)病生存率。研究發(fā)現(xiàn)，55歲以下使用MHT患者的無(wú)病生存時(shí)間更長(zhǎng)，但該年齡段的總體生存率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在55歲或以上的女性中，MHT的使用與總體生存率或無(wú)病生存時(shí)間之間沒(méi)有關(guān)聯(lián)。

對(duì)于雌激素敏感的子宮內(nèi)膜樣卵巢癌的患者，MHT似乎沒(méi)有副作用。MHT在早期疾病中似乎是安全的，但對(duì)于患有晚期癌癥的婦女則不建議使用，這些患者通常術(shù)后有殘留腫瘤，并可能有潛在的激素反應(yīng)性疾病。由于沒(méi)有明確的證據(jù)表明芳香化酶抑制劑在治療透明細(xì)胞癌和粘液癌方面有益，對(duì)于腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低的患者，雌激素替代是一個(gè)合理的選擇，起始這種治療需要個(gè)體化。在卵巢或腹膜的II-IV期低級(jí)別漿液性癌行初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)和以鉑類藥物為基礎(chǔ)的輔助化療后的女性患者中，來(lái)曲唑、阿那曲唑、他莫昔芬和醋酸亮丙瑞林等維持激素治療是有益的，目前不推薦在這些類型的晚期疾病中使用以雌激素為基礎(chǔ)的激素治療。對(duì)于高級(jí)別漿液性癌治療，沒(méi)有足夠的證據(jù)可供臨床參考。

交界性惡性腫瘤或低惡性腫瘤最常罹患于年輕女性。組織學(xué)類型包括漿液性腫瘤、粘液性腫瘤、子宮內(nèi)膜樣腫瘤、透明細(xì)胞腫瘤和移行細(xì)胞(或Brenner)腫瘤，五年生存率大于98 %。盡管使用MHT的數(shù)據(jù)很少，對(duì)于完全切除腫瘤且沒(méi)有浸潤(rùn)性病變的女性來(lái)說(shuō)，可以考慮使用MHT。同樣，對(duì)于癌癥治療后早絕經(jīng)的婦女，需充分評(píng)估MHT的益處和風(fēng)險(xiǎn)。

BRCA1和BRCA2基因突變可增加浸潤(rùn)性上皮性卵巢癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此建議采用輸卵管卵巢切除術(shù)以降低風(fēng)險(xiǎn)，而這將導(dǎo)致女性過(guò)早絕經(jīng)。目前針對(duì)預(yù)防性卵巢切除術(shù)后MHT的數(shù)據(jù)稀少，但短期使用激素治療應(yīng)該是安全的[23]。

卵巢生殖細(xì)胞腫瘤通常影響10至30歲的年輕女性。在大多數(shù)情況下，保留生育能力的分期手術(shù)之后多繼以鉑類化療藥為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療，這些治療可能導(dǎo)致卵巢衰竭。該病預(yù)后良好，5年生存率超過(guò)85 %。目前無(wú)證據(jù)表明這些年輕女性不可以接受MHT。

顆粒細(xì)胞瘤是最常見的卵巢性索間質(zhì)腫瘤。瘤細(xì)胞分泌類固醇激素，通常會(huì)分泌雌激素以及其他激素，因此會(huì)引起體內(nèi)雌激素過(guò)多。此類疾病病程可能很緩慢，可以在最初診斷后20年后復(fù)發(fā)。由于這些腫瘤具有雌激素依賴性，一般不使用雌激素治療。腫瘤復(fù)發(fā)的激素療法包括芳香化酶抑制劑、亮丙瑞林和他莫昔芬。但是目前尚沒(méi)有研究表明MHT是有害的。

立場(chǎng)聲明推薦：在患有非漿液性上皮性卵巢癌和生殖細(xì)胞腫瘤的女性中，全身或局部MHT似乎與損害無(wú)關(guān)，也不會(huì)降低總體生存率或無(wú)病生存期。激素替代治療方案(雌激素或雌激素聯(lián)合孕激素)取決于是否進(jìn)行過(guò)子宮切除術(shù)。治療的持續(xù)時(shí)間取決于女性患病年齡。由于漿液性和顆粒細(xì)胞腫瘤對(duì)激素的依賴性，因此進(jìn)行全身和局部MHT都需要謹(jǐn)慎。

2.4 宮頸癌、陰道癌和外陰癌

宮頸癌、陰道癌和外陰癌不具有激素依賴性，尚無(wú)證據(jù)表明這類患者全身或局部MHT是禁忌的。然而，大約有39 %雌激素受體在宮頸腺癌中表達(dá)，它們的表達(dá)與臨床病理參數(shù)無(wú)關(guān)，也不影響總體和無(wú)病生存率。在有限的研究中[24]，宮頸鱗癌治療后使用MHT與復(fù)發(fā)率或生存率相關(guān)性無(wú)顯著差異。對(duì)于接受過(guò)放療而不是子宮切除術(shù)的宮頸癌婦女，使用抗雌激素治療以防止對(duì)殘留子宮內(nèi)膜的刺激。

一項(xiàng)病例對(duì)照研究[25]發(fā)現(xiàn)，外源性雌激素的應(yīng)用增加了宮頸腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，但沒(méi)有增加鱗癌的風(fēng)險(xiǎn)。該研究納入了124例宮頸腺癌女性、139例宮頸鱗癌女性和307例年齡、種族和居住狀況匹配的健康對(duì)照。只有13名患有宮頸腺癌的婦女、7名患有宮頸鱗癌的婦女和20名健康對(duì)照使用了非避孕激素，大多都是短期使用。曾經(jīng)使用過(guò)的藥物與宮頸腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)(OR=2.1，95%CI0.95～4.6)，而與鱗癌無(wú)關(guān)(OR=0.85，95%CI0.34～2.1)。然而，一項(xiàng)婦女健康倡議研究的結(jié)果顯示[26]，其關(guān)于宮頸癌的隨機(jī)試驗(yàn)數(shù)據(jù)過(guò)于有限，無(wú)法表明與8 102名服用安慰劑的女性相比，8 506名女性與使用雌激素+孕激素治療與宮頸癌有關(guān)聯(lián)。

立場(chǎng)聲明推薦：沒(méi)有證據(jù)表明宮頸癌、陰道癌或外陰癌的女性禁止使用全身或局部MHT。激素替代治療方案取決于是否進(jìn)行了子宮切除術(shù)。

3 總結(jié)

本立場(chǎng)聲明為婦科癌癥治療后的絕經(jīng)癥狀和防治骨質(zhì)疏松癥提供了一定的參考與指導(dǎo)。該立場(chǎng)聲明表明,婦科癌癥后的絕經(jīng)癥狀和骨質(zhì)疏松癥的防治需要個(gè)體化的方法，需根據(jù)患者年齡、腫瘤類型和分期以及伴隨治療和合并癥來(lái)決定是否應(yīng)用MHT。根據(jù)目前研究，多數(shù)婦科腫瘤治療后尚無(wú)MHT的禁用證據(jù)。由于研究數(shù)據(jù)較少，所以有必要進(jìn)行隨機(jī)試驗(yàn)和數(shù)據(jù)分析，以便為今后的實(shí)踐提供更有力的證據(jù)基礎(chǔ)。