骨質(zhì)疏松癥骨髓脂肪的影像學(xué)研究進(jìn)展

唐睿 湯光宇 諸靜其

同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院放射科，上海 200072

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis,OP)是一種與骨強(qiáng)度降低有關(guān)的全身代謝性疾病，其特點(diǎn)是骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)破壞以及骨脆性增加。OP的患病率隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，且女性患病率顯著高于男性，已成為老年人骨折最常見(jiàn)的原因之一，可見(jiàn)，早期診斷是臨床防治的關(guān)鍵。目前臨床診斷OP的金標(biāo)準(zhǔn)-雙能X線吸收測(cè)量?jī)x(dual X-ray absorptiometry,DXA)不能敏感地診斷OP以及預(yù)測(cè)脆性骨折已有大量報(bào)道，因此，尋找新的影像學(xué)診斷靶點(diǎn)、準(zhǔn)確評(píng)估OP是目前研究的熱點(diǎn)。

雖然國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)OP的病理發(fā)生機(jī)制目前尚未達(dá)成共識(shí)，但普遍認(rèn)同骨髓微環(huán)境的變化與OP的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，骨髓微環(huán)境主要由骨髓基質(zhì)、微血管、成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、造血細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞因子等組成，是骨吸收和骨重建的重要場(chǎng)所[1]。近年來(lái)，隨著骨髓干細(xì)胞研究的進(jìn)一步深入，發(fā)現(xiàn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells,MSC)向成骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞分化紊亂可能是導(dǎo)致OP的重要原因，形成了“骨髓脂肪細(xì)胞過(guò)剩”導(dǎo)致OP的學(xué)說(shuō)。圍繞著這一學(xué)說(shuō),一些評(píng)估OP骨髓脂肪的影像學(xué)技術(shù)得到了更進(jìn)一步的研究，本文就這一方面的影像學(xué)研究近況進(jìn)行綜述。

1 OP與骨髓脂肪

人體骨髓包括紅骨髓及黃骨髓，紅骨髓以造血細(xì)胞為主，黃骨髓以脂肪細(xì)胞為主。隨著年齡的增長(zhǎng)，紅骨髓逐漸被黃骨髓所替代。骨髓脂肪細(xì)胞作為一個(gè)特殊的脂肪庫(kù)，儲(chǔ)存大量脂肪提供能源，同時(shí)產(chǎn)生瘦素、脂聯(lián)素等脂肪因子引起成骨細(xì)胞的凋亡，并增強(qiáng)破骨細(xì)胞活動(dòng)[2]。

值得注意的是，近年來(lái)脂肪酸在OP骨髓微環(huán)境中的調(diào)節(jié)作用逐漸成為國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。脂肪酸是由羧酸基、碳原子和氫原子鏈組成的疏水分子，包括飽和脂肪酸、單不飽和脂肪酸和多不飽和脂肪酸，碳原子之間的鍵類(lèi)型決定了脂肪酸分子是飽和還是不飽和，如果任何碳原子間沒(méi)有雙鍵，稱(chēng)為飽和脂肪酸，在骨髓脂肪中，飽和脂肪酸占28 %，主要為棕櫚酸；含有一個(gè)雙鍵稱(chēng)為單不飽和脂肪酸，占51 %，主要為油酸；而含有一個(gè)以上雙鍵的則稱(chēng)為多不飽和脂肪酸，其中雙不飽和脂肪酸占14 %，主要為以亞油酸為代表的ω-6脂肪酸，三不飽和脂肪酸占1 %，主要為以亞麻酸為代表的ω-3脂肪酸[3]。目前較多文獻(xiàn)認(rèn)為炎癥在OP中扮演著重要的角色，炎癥能夠刺激破骨細(xì)胞活性并抑制成骨細(xì)胞的骨形成，隨后導(dǎo)致骨組織結(jié)構(gòu)退化和骨丟失[4]。盡管目前脂肪酸在OP骨髓炎癥中的作用并沒(méi)有完全闡明，但目前的研究發(fā)現(xiàn)，飽和脂肪酸和ω-6脂肪酸可能發(fā)揮著促炎和細(xì)胞毒性的作用，而單不飽和脂肪酸和ω-3脂肪酸有利于消除對(duì)細(xì)胞的毒性作用和促炎反應(yīng)[5-6]。不同的多不飽和脂肪酸對(duì)MSC分化的調(diào)節(jié)作用亦不同，ω-6脂肪酸能促進(jìn)MSC分化為脂肪細(xì)胞，并抑制其向成骨細(xì)胞分化，而ω-3脂肪酸則不誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞形成[7]。但近年來(lái)也有研究[8]發(fā)現(xiàn)同是ω-6脂肪酸的共軛亞油酸能夠促進(jìn)成骨，抑制脂肪細(xì)胞分化。

2 OP骨髓脂肪的影像學(xué)研究

2.1 CT

2.1.1定量CT(quantitative computed tomography,QCT)：QCT是基于X射線的成像方法，通過(guò)建立各種校準(zhǔn)模型和計(jì)算理論從CT的衰減值中得出骨礦物質(zhì)密度(bone mineral density,BMD)，已被越來(lái)越多地用于骨量和骨強(qiáng)度的評(píng)估，但單能QCT由于技術(shù)限制無(wú)法準(zhǔn)確定量骨髓脂肪含量，應(yīng)用雙能QCT能有效解決這一問(wèn)題。雙能QCT使用兩種不同的球管電壓對(duì)物體進(jìn)行掃描，利用不同物質(zhì)能量曲線吸收的差異，計(jì)算組織在不同能量下的衰減，能推算物體的成分構(gòu)成，可用于組織定性[9]。研究[10-11]發(fā)現(xiàn)雙能QCT能同時(shí)評(píng)估骨髓脂肪含量及BMD，與利用質(zhì)子磁共振波譜(proton magnetic resonance spectroscopy,1H-MRS)評(píng)估骨髓脂肪含量得出的結(jié)果有較高的一致性。Hui等[12]利用雙能QCT及水脂分離MRI技術(shù)測(cè)量了卵巢切除術(shù)后患者腰椎椎體的骨髓脂肪，結(jié)果均顯示兩種技術(shù)測(cè)得的骨髓脂肪含量與BMD呈負(fù)相關(guān)且結(jié)果具有高度相關(guān)性。

2.1.2顯微CT(Micro-CT)：Micro-CT具備高分辨率顯示骨微觀結(jié)構(gòu)的優(yōu)勢(shì)，能夠通過(guò)對(duì)BMD和骨小梁結(jié)構(gòu)的三維分析評(píng)估骨強(qiáng)度，被認(rèn)為是評(píng)估離體骨OP嚴(yán)重程度最敏感、準(zhǔn)確的方法[13]。Scheller等[14]應(yīng)用Micro-CT掃描鋨染色的骨標(biāo)本，提出了一種新的定量骨髓脂肪組織的方法，四氧化鋨曾被用來(lái)鑒定細(xì)胞器的結(jié)構(gòu)與功能，由于其可溶于脂肪的特性，能對(duì)成熟脂肪細(xì)胞中的脂質(zhì)進(jìn)行特異性的染色，該技術(shù)結(jié)合三維骨形態(tài)計(jì)量學(xué)能測(cè)量鋨染脂肪的體積分?jǐn)?shù)，可用于測(cè)定離體骨骨髓脂肪含量。Scheller等[15]在另一項(xiàng)研究中應(yīng)用了該方法，在飲食誘導(dǎo)肥胖的小鼠模型中，通過(guò)給予雄性小鼠高脂飲食12、16及20周后，發(fā)現(xiàn)脛骨內(nèi)骨髓脂肪含量逐漸增加，同時(shí)骨體積分?jǐn)?shù)、骨礦物質(zhì)含量均出現(xiàn)降低，骨髓脂肪含量顯著增加(16周)、骨強(qiáng)度顯著降低(12周)，提示該方法對(duì)離體骨脂肪定量檢測(cè)較敏感。

2.2 MRI

2.2.1水脂分離技術(shù)：水脂分離技術(shù)又稱(chēng)DIXON技術(shù)，近年來(lái)逐漸被用于定量骨髓脂肪含量，該技術(shù)利用水質(zhì)子和脂肪質(zhì)子之間的拉莫爾頻率差,通過(guò)化學(xué)位移編碼(chemical shift encoded,CSE)調(diào)節(jié)回波時(shí)間做多次采集，在一次屏氣中采集6個(gè)回波，結(jié)合7脂峰模型和T2*校正對(duì)椎體脂肪含量進(jìn)行量化，可同時(shí)獲得同相位、反相位、水相、脂相等圖像，該序列具有良好的空間覆蓋性，獲取時(shí)間短，技術(shù)要求相對(duì)簡(jiǎn)單。在非骨髓組織和器官中相對(duì)成熟的應(yīng)用研究已證實(shí)，水脂分離技術(shù)與1H-MRS所測(cè)得的脂肪分?jǐn)?shù)(fat fraction，F(xiàn)F)值有較強(qiáng)的相關(guān)性，但同時(shí)也提出當(dāng)所測(cè)面積較小時(shí)，水脂分離技術(shù)所測(cè)量結(jié)果會(huì)略大于1H-MRS[16-17]。目前應(yīng)用較廣泛的水脂分離技術(shù)主要包括GE公司的IDEAL-IQ技術(shù)和Philips公司的mDixon-Quant技術(shù)。Ergen等[18]首次應(yīng)用了IDEAL-IQ技術(shù)比較女性腰椎BMD與FF，結(jié)果顯示BMD與FF之間存在中度負(fù)相關(guān)(r=-0.42)。隨后國(guó)內(nèi)相關(guān)研究也論證了這一結(jié)果，隨著B(niǎo)MD的增高，F(xiàn)F呈逐漸降低趨勢(shì)，兩者之間呈負(fù)相關(guān)(r=-0.66)，在經(jīng)受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve,ROC)分析后得到的閾值(FF=48.05 %)對(duì)OP的診斷具有較高的敏感性(0.871)[19]。鄭召龍等[20]的研究進(jìn)一步指出采用IDEAL-IQ技術(shù)進(jìn)行FF的測(cè)定對(duì)鑒別OP與轉(zhuǎn)移瘤所致的壓縮性骨折具有重要診斷價(jià)值，同時(shí)指出原理相同的IDEAL-IQ技術(shù)與mDixon-Quant技術(shù)測(cè)量結(jié)果一致性較好。Zhao等[21]用mDixon quant技術(shù)研究骨髓脂肪與BMD的關(guān)系，指出其對(duì)骨量減少和OP的診斷具有較高的預(yù)測(cè)能力，在以QCT測(cè)量的BMD為參照標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，OP組和骨量減少組患者骨髓脂肪含量高于正常組，骨髓脂肪含量與BMD呈中度負(fù)相關(guān)，在控制了年齡、性別和BMI后，這一相關(guān)性仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Cheng等[22]研究發(fā)現(xiàn)mDixon quant技術(shù)測(cè)定的骨髓質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)(proton density fat fraction,PDFF)與體積BMD相關(guān)性較好。Guo等[23]使用mDixon quant技術(shù)和定量磁化率成像(quantitative susceptibility mapping,QSM)分別掃描了108名絕經(jīng)后女性，結(jié)果顯示PDFF與BMD呈顯著負(fù)相關(guān)，椎體QSM值隨BMD的增加而降低，隨PDFF的增高而升高，三者呈現(xiàn)較好的相關(guān)性。Kühn等[24]表示聯(lián)合應(yīng)用PDFF和脂肪校正的R2*可提高正常骨量和OP的診斷準(zhǔn)確率。

2.2.21H-MRS：1H-MRS是一種無(wú)創(chuàng)性研究活體器官組織代謝、生化變化及化合物定量分析的功能MRI技術(shù)，是目前監(jiān)測(cè)OP骨髓脂肪的理想方法，骨髓1H-MRS譜線中水峰峰值信號(hào)強(qiáng)度主要來(lái)源于紅骨髓，而脂峰峰值信號(hào)強(qiáng)度主要來(lái)源于黃骨髓，這是骨髓1H-MRS成像的基礎(chǔ)，可以通過(guò)測(cè)定活體骨髓中水、脂兩峰的高度(水峰位于4.7 ppm，脂峰位于1.3 ppm)、峰底寬度以及半峰值的寬度等參數(shù)對(duì)脂肪進(jìn)行半定量分析，常用的指標(biāo)包括FF、脂水峰比以及脂水峰線寬，以FF最常用。通過(guò)對(duì)OP動(dòng)物模型以及絕經(jīng)后OP婦女的1H-MRS研究發(fā)現(xiàn)，骨髓FF與BMD呈負(fù)相關(guān)，并且FF與BMD同步變化，OP動(dòng)物骨髓病理顯示脂肪增加早期為脂肪細(xì)胞數(shù)量的增多，晚期為脂肪細(xì)胞體積的增大，通過(guò)1H-MRS亦證實(shí)催產(chǎn)素可通過(guò)減少骨髓脂肪堆積改善BMD[25-26]。同時(shí)，上述動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果在臨床研究中得到驗(yàn)證，雙側(cè)卵巢切除患者在術(shù)后的最初3個(gè)月，骨髓FF急劇增加，同時(shí)BMD急劇降低，骨髓灌注出現(xiàn)迅速下降，在隨后21個(gè)月的隨訪期間，骨密度和骨髓灌注持續(xù)下降，骨髓FF持續(xù)增加[27]。因此，1H-MRS測(cè)定的FF可作為評(píng)估OP骨髓脂肪含量的重要標(biāo)志物。1H-MRS技術(shù)除了用于測(cè)量骨髓FF外，還可用于分析骨髓脂肪酸的組成變化。Yeung等[28]報(bào)道骨量減少組和OP組患者的椎體FF明顯高于正常BMD人群，但不飽和脂肪酸指數(shù)明顯降低，提示FF升高的原因主要是飽和脂肪酸增加，BMD與不飽和脂肪酸呈正相關(guān)。Patsch等[29]指出，發(fā)生脆性骨折的絕經(jīng)后婦女具有更低的不飽和脂肪酸水平和更高的飽和脂肪酸水平，骨髓的不飽和脂肪酸水平與脆性骨折的患病率成反比。Martel等[30]進(jìn)一步的研究顯示原發(fā)性O(shè)P患者及糖皮質(zhì)激素性O(shè)P患者都表現(xiàn)出較低的單不飽和、多不飽和脂肪酸以及更高的飽和脂肪酸。但Griffith等[31]的研究發(fā)現(xiàn)不同BMD患者的骨髓脂肪酸的組成及含量無(wú)明顯差異，包括ω-3/ω-6骨髓脂肪酸的比值、多不飽和脂肪酸以及多種參與骨重塑的脂肪酸，同時(shí)隨著年齡的增長(zhǎng)其相對(duì)含量也保持不變，因此認(rèn)為骨髓脂肪酸的組成與BMD之間沒(méi)有顯著相關(guān)性。

雖然目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)骨髓脂肪酸與OP的關(guān)系尚未達(dá)成共識(shí)，但是隨著對(duì)OP骨髓脂肪認(rèn)識(shí)的不斷深入，OP骨髓脂肪影像學(xué)的研究熱點(diǎn)正逐漸轉(zhuǎn)向脂肪酸成分的組學(xué)分析。高分辨率魔角自旋質(zhì)子磁共振波譜(high-resolution magic angle spinning 1-hydrogen mr spectroscopy,HRMAS-1HMRS)技術(shù)能顯著降低化學(xué)位移各向異性和偶極相互作用，通過(guò)非常快的頻率(約2 kHz)和特定的角度旋轉(zhuǎn)離體樣品，有效改善了分辨率，可以獲得譜線寬度較窄的類(lèi)溶液波譜，全面、準(zhǔn)確地獲取高分辨率的脂肪酸波譜。Yeung等[28]發(fā)現(xiàn)通過(guò)在體1.5 T1H-MRS 測(cè)得的OP組和骨量減少組的骨髓脂肪含量(FF值分別為65.5 %、63.5 %)顯著低于正常組(56.3 %)及年輕對(duì)照組(29 %)，不飽和脂肪酸指數(shù)(分別為0.091、0.097)顯著低于正常組(0.114)、年輕對(duì)照組(0.127)。Li等[32]利用11.7 T HRMAS-1HMRS研究絕經(jīng)后婦女離體骨髓液中脂肪酸的組成，結(jié)果顯示單不飽和脂肪酸水平、多不飽和脂肪酸水平和飽和脂肪酸水平存在顯著差異，骨量減少組和OP組相較于正常骨量組，不飽和(26.9 % VS.30.8 % VS.37.8 %)及多不飽和脂肪酸(15.4 % VS.15.8 % VS.26.7 %)水平顯著降低，而飽和脂肪酸(73.1 % VS.69.2 % VS.62.2 %)水平顯著升高，其結(jié)論與在體1H-MRS臨床研究結(jié)果一致，表明OP的發(fā)生、發(fā)展與骨髓脂肪的增加有關(guān)，且與骨髓脂肪酸成分的變化密切相關(guān)?？傊?，應(yīng)用HRMAS-1HMRS測(cè)量各種脂肪酸水平，掌握OP病理過(guò)程中骨髓不同脂肪酸成分代謝的動(dòng)態(tài)變化，有利于深入了解脂肪酸在調(diào)節(jié)OP骨髓微環(huán)境過(guò)程中的重要作用，可能為早期預(yù)測(cè)OP及干預(yù)評(píng)估提供潛在的重要信息。

影像組學(xué)是近年來(lái)迅速發(fā)展的一門(mén)學(xué)科，利用紋理分析、大數(shù)據(jù)獲取圖像信息，從醫(yī)學(xué)影像中提取定量數(shù)據(jù)，通過(guò)熵、偏度、異質(zhì)性等紋理分析，尋找其與診斷金標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)性，可作為疾病診療的輔助支持工具，已在OP的診斷和評(píng)估方面顯示出潛在的價(jià)值[33]。但在研究OP脂肪1H-MRS特征方面尚處于探索階段，相關(guān)報(bào)道罕見(jiàn)。Burian等[34]對(duì)基于水脂分離技術(shù)獲取的PDFF圖進(jìn)行紋理分析，通過(guò)提取每個(gè)椎體的平均PDFF值和紋理特征(方差、偏度、峰度)發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后婦女的PDFF顯著高于絕經(jīng)前婦女，而在絕經(jīng)后婦女中，基于紋理分析的骨髓異質(zhì)性顯著增加，對(duì)比度和差異性在區(qū)分絕經(jīng)前后婦女方面表現(xiàn)最好(AUC分別為0.97和0.96)，與PDFF相比差異不大(AUC=0.97)，該研究表明紋理分析能為骨強(qiáng)度的變化提供額外的信息，并可能成為未來(lái)的影像學(xué)標(biāo)志物。

3 小結(jié)

OP的發(fā)生伴隨骨髓脂肪細(xì)胞的增多及多種骨髓脂肪酸含量的動(dòng)態(tài)變化，影像學(xué)新技術(shù)的應(yīng)用可早期、全面、無(wú)創(chuàng)的評(píng)估骨髓脂肪含量以及脂肪酸成分的變化。雙能QCT能同時(shí)評(píng)估BMD和骨髓脂肪，但X線輻射限制了其推廣應(yīng)用；Micro-CT可進(jìn)行骨髓脂肪鋨染色定量分析，但目前僅用于動(dòng)物離體骨評(píng)價(jià)，且操作過(guò)程復(fù)雜、標(biāo)本制備耗時(shí)；mDixon quant技術(shù)能夠快速、準(zhǔn)確地測(cè)量骨髓脂肪含量，有望成為臨床評(píng)估OP骨髓脂肪的有效手段，但無(wú)法區(qū)分骨髓脂肪酸成分仍是其不足之處；1H-MRS作為目前唯一能夠全面評(píng)估骨髓脂肪酸的理想方法，可用于監(jiān)測(cè)OP脂肪酸的病理變化過(guò)程，正逐步推廣應(yīng)用于臨床及基礎(chǔ)研究。影像組學(xué)的應(yīng)用為OP的診斷、評(píng)估提供了新的思路，可能成為未來(lái)診斷OP、評(píng)估預(yù)后的重要補(bǔ)充手段。

總之，OP與骨髓脂肪、脂肪酸關(guān)系密切，骨髓脂肪的定量分析有助于綜合評(píng)估OP骨髓微環(huán)境的變化，為臨床診治提供新的無(wú)創(chuàng)手段。相信隨著影像技術(shù)和設(shè)備的不斷發(fā)展，OP骨髓脂肪精準(zhǔn)定量評(píng)估將會(huì)發(fā)揮更重要的作用。