三維可視化聯(lián)合吲哚菁綠清除試驗在肝腫瘤合并肝硬化患者手術(shù)應(yīng)用療效分析

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 肝膽外科，廣東廣州 510405）

肝臟腫瘤目前臨床上治療以手術(shù)為主[1-3]，肝硬化是一種或多種病因反復(fù)作用形成的以肝實(shí)質(zhì)彌漫性纖維化、假小葉和再生結(jié)節(jié)形成為特征的慢性進(jìn)行性肝病。肝硬化患者的肝儲備功能和再生能力均下降，因此在肝臟腫瘤合并肝硬化患者在行肝切除時，由于切除范圍不精確，術(shù)后可導(dǎo)致肝功能不全、術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，嚴(yán)重時可危及生命[4]。因此術(shù)前精準(zhǔn)評估患者病情以及術(shù)中精確切除范圍，對行肝切除術(shù)的肝硬化患者的預(yù)后至關(guān)重要。精準(zhǔn)肝膽外科的目標(biāo)是根治性切除病灶，最大限度地保留功能性肝臟，并盡可能減少手術(shù)損傷[5]?；颊呖梢垣@得最佳康復(fù)療效[6]。有研究指出對于結(jié)構(gòu)功能非常復(fù)雜的肝臟病變的個體定量評估、肝臟腫瘤范圍的界定、合并肝肝硬化的時安全肝臟切除量的準(zhǔn)確把握，需要肝臟三維重建技術(shù)的有力支持[7-8]，三維重建不僅可以精確的提供術(shù)前肝臟的解剖結(jié)構(gòu)，包括腫瘤的大小、位置、與肝內(nèi)重要管道的關(guān)系，還能預(yù)先精確了解手術(shù)后剩余肝臟的功能性體積[9]。而吲哚菁綠（ICG）清除試驗?zāi)芊磻?yīng)肝臟攝取、處理和排泄ICG的全過程，可有效評價肝儲備功能[10]，目前臨床上用于量化評估肝儲備功能的主要指標(biāo)有Child-Pugh評分和ICG排泄試驗，Child-Pugh評分較為粗略，血液指標(biāo)不夠靈敏，腹腔積液和肝性腦病兩個指標(biāo)相對主觀[11]。有研究[12]指出對同為Child-Pugh A級的肝硬化患者肝儲備功能及能耐受肝切除體積的個體差異卻很大，需要更精確的定量評估，這個群體患者肝切除后總體病死率為3%～8%。2019年版《肝硬化患者肝切除術(shù)后肝功能不全的預(yù)防與治療專家共識》[11]指出對于肝硬化患者，其耐受的肝實(shí)質(zhì)切除可進(jìn)一步依據(jù)ICG 15 min滯留率（ICG-R15）結(jié)果做出精確判斷。

目前臨床上尚無三維可視化技術(shù)（3DVT）聯(lián)合ICG在肝腫瘤合并肝硬化患者手術(shù)中應(yīng)用的相關(guān)報道。筆者團(tuán)隊根據(jù)2019年版《肝硬化患者肝切除術(shù)后肝功能不全的預(yù)防與治療專家共識》[11]制定的安全肝切除標(biāo)準(zhǔn)，從2019年5月開始運(yùn)用3DVT聯(lián)合ICG應(yīng)用于肝腫瘤合并肝硬化的手術(shù)中，取得了良好的臨床療效。通過回顧性分析行3DVT聯(lián)合ICG處理與行3DVT聯(lián)合傳統(tǒng)Child-Pugh分級處理的肝腫瘤合并肝硬化手術(shù)患者的臨床資料，探討3DVT聯(lián)合ICG在肝腫瘤合并肝硬化患者手術(shù)中的應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019年5月—2020年3月行3DVT聯(lián)合ICG處理的肝腫瘤合并肝硬化手術(shù)患者57例患者資料（觀察組），將2018年1月—2019年4月行3DVT聯(lián)合傳統(tǒng)Child-Pugh分級處理的肝腫瘤合并肝硬化手術(shù)患者62例的臨床資料作為歷史對照（對照組）。119例患者均有我科高年資且具有豐富開腹和腹腔鏡肝切除術(shù)經(jīng)驗的外科醫(yī)師完成，手術(shù)學(xué)習(xí)曲線對本研究兩組比較產(chǎn)生的影響較小。研究過程符合我院醫(yī)學(xué)倫理規(guī)定（倫理號：ZYYECKYJ[2020]046）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

病例納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 術(shù)前影像資料提示肝臟腫瘤并伴有肝硬化，且術(shù)后病理也證實(shí)肝硬化及腫瘤；⑵ 術(shù)前肝功能Child-Pugh分級標(biāo)準(zhǔn)為A級，或B級經(jīng)過治療后變?yōu)锳級；⑶年齡≥18歲；⑷ 臨床病例資料完整；⑸ 均行手術(shù)治療。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 具有嚴(yán)重的心肺等基礎(chǔ)疾病不能耐受手術(shù)者；⑵ 腫瘤晚期，肝外多發(fā)轉(zhuǎn)移，無法手術(shù)切除者；⑶ 病例資料不完整。

1.3 3DVT 術(shù)前評估規(guī)劃

收集上腹部增強(qiáng)CT或MRI的三期圖像數(shù)據(jù)，將數(shù)據(jù)導(dǎo)入三維可視化軟件系統(tǒng)（IPS_V2.0.7.1，著作權(quán)號：2013SR088244），將圖像進(jìn)行圖像分割和三維重建，進(jìn)行肝分段、組織分類、計算功能肝體積、腫瘤占位體積、剩余肝體積等，并根據(jù)3DVT制定個體化手術(shù)方案及術(shù)前規(guī)劃[13]，數(shù)據(jù)收集過程、三維重建質(zhì)控體系的建立及研究方法參照指南（2019版）[14]。

1.4 干預(yù)措施

1.4.1 觀察組采用3DVT 聯(lián)合ICG 對患者進(jìn)行術(shù)前精確評估后，根據(jù)指南[11]（2019 版）安全肝切除決策進(jìn)行進(jìn)一步確定手術(shù)方案。第一步，根據(jù)ICG-R15 及體系初步確定切除范圍：即對于肝功能Child-Pugh A級患者行肝切除術(shù)時，如術(shù)前檢測，ICG-R15＜10%，切除病灶后預(yù)留肝臟體積應(yīng)該不少于40% 的標(biāo)準(zhǔn)肝體積（standard liver volume，SLV）；ICG-R15 為10%～20%，則預(yù)留肝體積不少 于60% 的SLV；ICG-R15 為21%～30%，預(yù)留肝體積不少于80% SLV。ICG-R15 為30%～40%，則行肝實(shí)質(zhì)切除率（切除肝實(shí)質(zhì)體積展全部功能性肝體積的比例）少于5% 的微量肝切除。若ICG-R15＞40%，則只能行局部腫瘤剜除術(shù)（圖1）。第二步，將影像資料導(dǎo)入三維系統(tǒng)后精確計算切除病灶面積和切面（圖2）。第三步，術(shù)中根據(jù)術(shù)前的精準(zhǔn)規(guī)劃，精準(zhǔn)切除病灶（圖3）。

1.4.2 對照組采用3DVT 聯(lián)合Child-Pugh分級對患者進(jìn)行術(shù)前評估：將術(shù)前肝功能評分為Child-Pugh A級，或經(jīng)治療后評分為Child-Pugh A級的肝硬化合并腫瘤的患者納入手術(shù)；將這些患者的影像資料導(dǎo)入三維系統(tǒng)后明確腫瘤位置和周圍組織關(guān)系；規(guī)劃解剖性肝切除手術(shù)方案；對腫瘤均進(jìn)行解剖性肝切除。

圖1 ICG試驗過程 A：ICG靜脈注入；B：ICG-R15結(jié)果Figure1 ICG testing process A:Venous injection of ICG;B:Results of ICG-R15

圖2 3DVT輔助肝切除模型 A：高亮下可以清楚的看到重建后的三維圖像中腫瘤與周圍動脈、靜脈、腎臟、腎上腺、膽道系統(tǒng)的空間結(jié)構(gòu)關(guān)系；B：系統(tǒng)規(guī)劃切面、輸入身高與體質(zhì)量后明確腫瘤占位體積和切除后的肝臟剩余體積，可以精準(zhǔn)切除肝臟腫瘤Figure2 3DVT-assisted liver resection model A:Clear presence of the space relations of the liver tumor with the adjacent arteries,veins,kidney,adrenal gland and biliary system after three dimensional reconstruction under highlight;B:Precise resection of the liver tumor after determination of the occupying volume of the tumor and residual liver volume by systematic planning of the cut surface and input of body height and weight

圖3 手術(shù)標(biāo)本（精準(zhǔn)切除病灶切除，包膜完整，手術(shù)損傷降到最低）Figure3 Surgical specimen (precise resection of the lesion as evidenced by intact capsule and minimized surgical trauma)

1.5 出院標(biāo)準(zhǔn)

⑴ 一般情況良好：患者能正常進(jìn)食，排氣排便正常；⑵ 無發(fā)熱、口服NSAIDs類止痛藥可以緩解疼痛，切口愈合良好，無感染；⑶ 白細(xì)胞、轉(zhuǎn)氨酶[門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（aspartate transaminase，AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine transaminase，ALT）]、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）等臨床指標(biāo)基本正常。

1.6 觀察指標(biāo)

兩組基線資料的對比分析，兩組術(shù)中資料包括手術(shù)時間、出血量、失血量統(tǒng)計分析，兩組術(shù)后資料包括術(shù)后炎癥指標(biāo)、肝功能、術(shù)后住院時間、術(shù)后并發(fā)癥。炎癥指標(biāo)包括T N F-α、IL-2、IL-6；肝功能結(jié)果包括ALT、AST、TBIL。根據(jù)Clavien-Dindo并發(fā)癥分級[15]，并發(fā)癥的分級內(nèi)容：I級包括切口感染、肺部感染（無抗生素治療）；II級包括胸腔積液（未穿刺引流）、肺部感染（抗生素治療），III級包括胸腔積液（穿刺引流）、腹腔膿腫、膽瘺；IV級包括腹腔出血、肝衰竭、多器官功能不全；V級為死亡。國際肝臟外科學(xué)組（ISGLS）根據(jù)肝切除5 d后國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）、高膽紅素等檢驗指標(biāo)，并結(jié)合肝臟功能、腎臟功能、呼吸功能以及是否需要特殊評估和特殊臨床治療，將肝硬化患者肝切除術(shù)后肝功能不全嚴(yán)重程度分為A、B、C 3個等級。A級：凝血正常（INR＜1.5），無神經(jīng)癥狀，尿量正常[＞0.5 mE/（kg·h）]，尿素氮（BUN）＜150 mg/dL，無尿毒癥，動脈血氧飽和度＞90%，臨床上不需要特殊處理；B級：已出現(xiàn)凝血功能不佳（INR 1.5～＜2.0），開始出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（如嗜睡和困惑），尿量不足[≤0.5 mE/（kg·h）]，BUN＜150 mg/dL，無尿毒癥；C級：凝血功能不佳（INR≥2.0），出現(xiàn)嚴(yán)重神經(jīng)癥狀和（或）肝性腦病，利尿劑無法處置的腎功能衰竭．BUN≥150 mg/dL[16]。

1.7 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 25.0版本統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行分析，對于符合正態(tài)分布的計量資料兩組之間采用獨(dú)立樣本t檢驗，同組前后比較采用配對t檢驗，用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示（±s），對于不符合正態(tài)分布的計量資料采用Wilcoxon秩和檢驗；對于計數(shù)資料采用χ2檢驗和Fisher精確檢驗。

2 結(jié) 果

2.1 兩組基線資料比較分析

兩組的一般資料包括年齡、性別、飲酒史、肝炎病史、酗酒史、腫瘤位置、腫瘤直徑等，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）（表1）。

表1 術(shù)前一般資料比較Table1 Comparison of the general data

2.2 兩組手術(shù)相關(guān)指標(biāo)比較

兩組的手術(shù)時間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組的術(shù)中出血量、住院時間少于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）（表2）。

2.3 兩組實(shí)驗室指標(biāo)比較

兩組患者術(shù)前各項炎癥因子與肝功能指標(biāo)水平間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。術(shù)后7 d，兩組的TNF-α、IL-6水平及AST、ALT、TBIL均較各自術(shù)前水平明顯降低，而IL-2水平均較各自術(shù)前明顯升高（均P＜0.05）；兩組間比較，觀察組各項炎癥因子與肝功能指標(biāo)的變化均優(yōu)于對照組（均P＜0.05）（表3）。

表2 手術(shù)相關(guān)指標(biāo)比較（±s）Table2 Comparison of the surgery-related variables (±s)

表2 手術(shù)相關(guān)指標(biāo)比較（±s）Table2 Comparison of the surgery-related variables (±s)

組別 手術(shù)時間（h）術(shù)中出血量（mL）住院時間（d）觀察組（n=57） 5.81±0.16 260.17±8.43 9.73±0.26對照組（n=62） 5.53±0.12 285.81±8.15 12.29±0.85 t 1.418 2.184 6.576 P 0.159 0.031 0.000

表3 炎癥因子與肝功能指標(biāo)比較（±s）Table3 Comparison of the inflammatory factors and liver function indexes (±s)

表3 炎癥因子與肝功能指標(biāo)比較（±s）Table3 Comparison of the inflammatory factors and liver function indexes (±s)

注：1）與術(shù)前比較，P＜0.05Note:1) P＜0.05 vs.preoperative value

指標(biāo) 觀察組（n=57） 對照組（n=62） P TNF-α（pg/mL）術(shù)前 47.4±0.4 48.1±0.5 ＞0.05術(shù)后7 d 9.9±0.21) 15.4±0.71) ＜0.05 IL-2（pg/mL）術(shù)前 49.8±0.3 50.4±0.8 ＞0.05術(shù)后7 d 121.5±0.81) 106.8±1.81) ＜0.05 IL-6（pg/mL）術(shù)前 121.5±1.2 122.6±1.8 ＞0.05術(shù)后7 d 47.2±1.11) 60.7±0.91) ＜0.05 ALT（U/L）術(shù)前 56.2±1.1 57.1±0.9 ＞0.05術(shù)后7 d 39.6±1.21) 46.7±1.01) ＜0.05 AST（U/L）術(shù)前 40.5±0.9 41.2±1.1 ＞0.05術(shù)后7 d 33.9±1.01) 37.4±1.31) ＜0.05 TBIL（μmol/L）術(shù)前 18.4±0.8 18.9±0.9 ＞0.05術(shù)后7 d 13.6±0.41) 16.1±0.71) ＜0.05

2.4 兩組肝功能不全及并發(fā)癥發(fā)生率比較

兩組術(shù)后各級肝功能不全的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），觀察組術(shù)后肝功能不全總發(fā)生率明顯低于對照組（P=0.028）（表4）；兩組I、II、III級并發(fā)癥的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），但觀察組術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于對照組（P=0.045）（表5）。兩組術(shù)后均無患者發(fā)生死亡及肝功能衰竭等嚴(yán)重的并發(fā)癥發(fā)生。

表4 術(shù)后肝功能不全分級比較[n（%）]Table4 Comparison of the different grades of postoperative liver dysfunction [n (%)]

表5 術(shù)后并發(fā)癥比較[n（%）]Table5 Comparison of the postoperative complications [n (%)]

3 討 論

3DVT在導(dǎo)入二維的影像資料后，通過系統(tǒng)對圖像進(jìn)行處理和三維重建，可以精確的計算殘肝體積，其平均誤差范圍＜30 mL[17]，這樣可以在保證切緣安全的基礎(chǔ)上避免過多的肝組織切除，精準(zhǔn)的構(gòu)建了腫瘤與周圍組織，管道系統(tǒng)的空間關(guān)系，有利于術(shù)中進(jìn)行精準(zhǔn)肝腫瘤切除，減少術(shù)中的損傷[18]。有研究指出，對于肝腫瘤患者，術(shù)前進(jìn)行3DVT，有利于制定最優(yōu)的手術(shù)方案，進(jìn)行術(shù)中的精準(zhǔn)肝切除是避免術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥的關(guān)鍵[19-22]。

肝硬化患者在發(fā)展到肝硬化失代償期之前即肝功能處于代償階段，常規(guī)肝功能檢查常常無明顯異?；蛘咻p微異常，但是事實(shí)上肝臟內(nèi)部有功能性的肝細(xì)胞已經(jīng)出現(xiàn)損傷性減少。而ICG-R15則是最常用來評估剩余功能性肝細(xì)胞數(shù)量的多少，即肝臟有效儲備功能的指標(biāo)。Child-Pugh評分是對肝功能進(jìn)行分級的工具，主要針對肝臟的合成、肝細(xì)胞損傷以及代謝功能的評估，同樣分級為Child-Pugh的肝硬化患者，但是肝功能的儲備狀態(tài)可能有比較大的差異，有研究[23]統(tǒng)計了Child-Pugh A級的肝病患者，結(jié)果顯示ICG-R15的變化范圍為12.4%～54.1%，說明有一部分的患者肝功能儲備已經(jīng)重度受損。賴瑞敏等[24]認(rèn)為ICG-R15在反應(yīng)肝硬化患者肝儲備功能方面較終末期肝病模型（MELD）評分和Child-Pugh評分更敏感。因此可以表明Child-Pugh A級代償期患者實(shí)際的肝內(nèi)有功能性的肝細(xì)胞存在差異，及肝儲備功能有差異，使得肝臟疾病的轉(zhuǎn)歸也存在差異。由此可見，ICG清除試驗是更為敏感的檢測方法，可以作為預(yù)測肝硬化患者預(yù)后的可靠指標(biāo)[25-26]。ICG清除試驗已納入肝切除圍手術(shù)期管理專家共識（2017版）[27]和原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017版）[28]中，有助于優(yōu)化術(shù)前的手術(shù)方案和確定安全的肝手術(shù)切除量，有利于降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。

本研究通過兩組對比發(fā)現(xiàn)3DVT 聯(lián)合ICG取得了良好的效果，與對照組對比，由于術(shù)前的精準(zhǔn)評估，對肝儲備功能更敏感的檢測，避免了不必要的手術(shù)損傷，從而減少了術(shù)中出血量。且術(shù)中手術(shù)時間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但由于技術(shù)熟練的肝膽外科醫(yī)師按照操作指南對患者進(jìn)行更精細(xì)的操作，術(shù)后住院時間明顯縮短（9.73±0.26）d；與對照組對比，治療后觀察組的TNF-α、IL-6含量低于對照組，IL-2含量高于對照組，證實(shí)了觀察組的操作對患者肝功能更有效的保護(hù)，與朱云峰等[29]、張雄杰等[30]研究結(jié)果一致。與對照組的常規(guī)Child評分比較，觀察組篩選出Child評分適合肝切除而經(jīng)吲哚箐綠實(shí)驗后不能行肝切除的患者，或者本應(yīng)該行解剖性肝切除但經(jīng)吲哚箐綠實(shí)驗改為行局部腫瘤切除的患者，由此導(dǎo)致兩組手術(shù)方式的不同，并經(jīng)過此改變降低了術(shù)后患者并發(fā)癥的發(fā)生率，改善了肝功能，減少了不必要的損傷，本研究發(fā)現(xiàn)觀察組術(shù)后7 d的ALT、AST、TBIL指標(biāo)均低于對照組，與羅樹賓等[31]研究結(jié)果一致。本研究觀察組與對照組比較，肝功能不全發(fā)生率、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率均低于對照組。由于ICG清除試驗與Child-Pugh評分相比，在反應(yīng)肝硬化患者肝儲備功能方面更為敏感，有利于早期判斷肝功能不全，指導(dǎo)手術(shù)方案的選擇，可以提高療效，對患者的預(yù)后有巨大的應(yīng)用價值。

綜上，3DVT 聯(lián)合ICG 能為術(shù)者提供精準(zhǔn)的三維立體手術(shù)視野和腫瘤的精確的空間定位，提供了患者精準(zhǔn)的肝功能儲備狀態(tài)，在治療肝腫瘤并肝硬化的優(yōu)勢非常明顯，療效滿意。這一切都得益于精準(zhǔn)肝臟手術(shù)理念的貫徹，相信隨著社會的發(fā)展，精準(zhǔn)肝臟手術(shù)理念會得到越來越多術(shù)者的認(rèn)可和推廣。但是本研究為單中心病例對照研究，患者預(yù)后療效并未進(jìn)行長期觀察，所得的結(jié)論有一定的局限性，希望后續(xù)的研究能進(jìn)行多中心的RCT研究進(jìn)行深入探討。